plik

Do leków przeciwcukrzycowych zaliczamy:



insulinę



doustne leki przeciwcukrzycowe
o  inhibitory α-glukozydazy: akarboza, miglitol
o  biguanidy: metformina
o  insulinotropowe doustne leki przeciwcukrzycowe

 pochodne sulfonylomocznika: karbutamid,

tolbutamid,

glibenklamid,

glimepiryd,

glikwidon

 glinidy: nateglinid, repaglinid

o leki

uwrażliwiające

działanie

insuliny

(glitazony): pioglitazon, rosiglitazon

Insulina:



dawniej stosowano insulinę zwierzęcą



obecnie niemal wyłącznie stosuje się insulinę ludzką
otrzymaną

metodami

inżynierii

genetycznej

z wykorzystaniem pałeczek okrężnicy lub insuliny
modyfikowane metodami inżynierii genetycznej
(analogii insuliny)



analogii insuliny zostały opracowane, aby otrzymać
konkretne właściwości farmakokinetyczne np. szybki
początek działania i długi czas działania

Insulina



insulina zwierzęca



insulina humanizowana

Insulina zwierzęca



insulina wieprzowa różni się od insuliny ludzkiej
jednym aminokwasem w łańcuchu B



insulina wołowa różni się od insuliny ludzkiej
aminokwasem w łańcuchu B i dwoma aminokwasami
w łańcuchu A

Insulina zwierzęca



insuliny

konwencjonalne-

oczyszczane

metodą

krystalizacji



insuliny oczyszczone chromatograficznie



insuliny

wysoko

oczyszczone-

insuliny

monokomponentne

–

oczyszczone

metodą

wielokrotnej chromatografii

Insulina ludzka (humanizowana)



wysoko oczyszczone preparaty zawierające insulinę
o sekwencji aminokwasów identycznej z insuliną
ludzka



działają analogicznie do insuliny wieprzowej tylko
szybciej i z większym nasileniem efektu

Wyróżniamy:



insulinę ludzką półsyntetyczną (SHI) - powstała
w wyniku

modyfikacji

enzymatycznej

insuliny

wieprzowej (zamiana w łańcuchu B alaniny na
treoninę)



insulinę ludzką biosyntetyczną (BHI) – rekombinowana
(wykorzystuje się pałeczki okrężnicy lub drożdże
piekarskie)

Ze względu na początkową siłę działania, czas
upływający do osiągnięcia maksymalnej siły działania
i czas działania wyróżniamy:



insuliny krótko działające (insuliny stare, insuliny
normalne, insuliny do podawania w bolusie)



insuliny o szczególnie szybkim początku działania
(i krótkim działaniu)



insuliny

opóźnionym

działaniu

(insuliny

podstawowe, preparaty insuliny typu depot)

o insuliny o pośrednim czasie działania(˂24h)
o insuliny długo działające (˃24h)

Insulina normalna ( stara)



preparaty zawierające insulinę bez dodatków
opóźniających wchłanianie



charakteryzują się szybkim początkiem działania po
10-30 min



maksymalna siła działania występuje po upływie 1-3 h
od wstrzyknięcia



działa 5-8 h

Insuliny krótko działające



insulina krystaliczna inaczej insulina rozpuszczalna lub
regularna



podskórnie i domięśniowo stosowana



można podawać dożylnie śpiączce cukrzycowej,
kwasicy ketonowej



występują tu preparaty zwierzęce i humanizowane

Insulina o szczególnie szybkim początku działania



należą  tu  otrzymane  drogą  inżynierii  genetycznej
analogii insuliny ludzkiej:
o  insulina lispro
o  insulina aspart
o  insulina glulizynowa



po wprowadzeniu zamian w sekwencji aminokwasów
insuliny

ludzkiej

zmniejszyło

się

tworzenie

heksamerów co spowodowało:
o zwiększenie szybkości wchłaniania z tk. podskórnej
o czas upływający do osiągnięcia max. stężenia

w osoczu jest o połowę krótszy niż insuliny ludzkiej

o szybki początek działania
o można podawać bezpośrednio przed posiłkami bez

konieczności przestrzegania odstępu czasu miedzy
wstrzyknięciem a jedzeniem

Insulina lispro



w łańcuchu B insuliny ludzkiej zamieniono miejscami
aminokwasy w pozycji 28 i 29 (Pro- Lys na Lys-Pro)



rozpad dimerów do monomerów a więc szybkie
wchłanianie z tkanki po podaniu podskórnym



działanie hipoglikemizujące po 0-15 min.



czas działania 3-5 h

Insulina aspart



w łańcuchu B prolina 28 została zastąpiona kwasem
asparaginowym



szybkie wchłanianie z tkanki podskórnej



hipoglikemizujące działanie po 10-20 min. od podania
podskórnego



czas działania 3-5 h

Insuliny z opóźnionym działaniem



dzięki modyfikacjom spowodowano zmniejszenie
szybkości ich wchłaniania i w skutek tego dłuższy czas
działania



galenowskie metody otrzymywania tej insuliny
polegają na wiązaniu insuliny z zasadowymi białkami



insuliny NHP (neutral protaminę hagedon - insulina
izofanowa) – tu jako białko zasadowe wykorzystuje się
protaminę



insulina NHP – można je mieszać z insuliną normalną
co umożliwia tworzenie indywidualnego składu
wstrzykiwanego roztworu

Insuliny długo działające



insulina glargina



insulina detemir

Insulina glargina



analog  insuliny  ludzkiej  –  zastąpienie  asparaginy
w pozycji  21  glicyną  i  wydłużenie  łańcucha  B  na  C-
końcu o 2 cząsteczki asparaginy



podawana jest w postaci przezroczystego roztworu
bez dodatków opóźniających uwalnianie



działa równomiernie przez 24 godziny

Insulina detemir:

 insulina długo działająca
 uzyskana

dzięki

następującym

modyfikacjom

łańcucha B insuliny ludzkiej:

o połaczeniu lizyny-29 z kwasem mirystynowym
o usunięciu treoniny z pozycji 30



Insuliny krótko działające

o roztwór

insuliny

ludzkiej

–

Actrapid,

Huminsulin Normal



Insuliny o bardzo szybkim i krótkim czasie działania

o  insulina aspart- NovoRapid
o  insulina glulizynowa-Apidra
o  insulina lispro- HUMALOG, Liprolog



Insuliny o pośrednim czasie działania

o insulina ludzka + siarczan protaminy -

Actraphane, Insuman Basal

o dwufazowa insulina aspart –Novo MIX
o dwufazowa insulina lispro- Humalog MIX



Insuliny długo działające

o insulina detemir- Levemir
o insulina glargina- Lantus



mieszanina insuliny izofanowej i insuliny krótko
działającej



dwie fazy działania preparatu
o wczesna– zależna od insuliny krótko działającej
o późna – zależna od insuliny izofanowej



dostępne są w Polsce preparaty:
o LISPRO MIX
o ASPART MIX

Próbą stworzenia insuliny ludzkiej podawanej wziewnie
był preparat Exubera, który został wycofany z rynku ze
względu na:



niską biodostępność w porównaniu z podawaną
podskórnie



duże wahania glikemii przy współistnieniu chorób
dróg oddechowych np. przy ostrym zapaleniu oskrzeli



konieczność modyfikowania dawkowania u chorych
z upośledzoną funkcją oddechową

Dawkowanie:



indywidualne i dostosowane do czasu spożywania
posiłków oraz ilości przyjmowanego pożywienia



cukrzyca typu I (pełnoobjawowa):
o przeciętne dawkowanie u chorych w okresie

wzrostu wynosi 0,8-1IU/kg m.c.(s.c.)

o u dorosłych około 30-70 IU/ dziennie



podaje się zazwyczaj s.c. (brzuch, udo)

Dawkowanie:



indywidualne i dostosowane do czasu spożywania
posiłków oraz ilości przyjmowanego pożywienia



średnie dobowe zapotrzebowanie u chorych na
cukrzycę typu 2 wynosi 30-45 IU



podaje się zazwyczaj s.c. (brzuch, udo)

Leczenie śpiączki cukrzycowej



przez 4 pierwsze godziny podaje się insulinę normalną
(krystaliczną) we wlewie dożylnym w dawce 4 (12)IU/h



kontrola glikemii



uzupełnianie niedoborów płynów- 0,9% roztwór NaCl
z prędkością 500ml/h



aby uniknąć hipoglikemii, należy dodatkowo podawać
KCl (insulina powoduje transport jonów potasu
z przestrzeni zewnątrzkomórkowej do wnętrza)



współistniejącą kwasicę należy wyrównać podając i.v.
roztwór wodorowęglanu sodu

Insulina działania niepożądane



ryzyko hipoglikemii wywołanej przedawkowaniem



reakcje alergiczne



insulinooporność



lipodystrofia w miejscu podania

Interakcje:

  chloropromazyna
  GS
  pochodne kw. nikotynowego         zmniejszają spadek
  leki natriuretyczne                            glikemii wywołany
  hormony gruczołu tarczowego       insuliną
  sympatykomimetyki

  nieselektywne β₁- blokery                         nasilają ten
  cytostatyki typu cyklofosfamidu              spadek

Nieselektywne  β-blokery  dodatkowo  maskują  objawy
hipoglikemii

Doustne leki przeciwcukrzycowe:



pochodne sulfonylomocznika i biguanidy



łatwiejsze podawanie



stosowanie :

o gdy wykluczono cukrzyce typu I
o leczenie dietetyczne i redukcja masy ciała okazały

się niewystarczające

o nie ma wskazań do podawania insuliny zamiast

doustnych leków przeciwcukrzycowych, np.
kwasicy ketonowej

Doustne leki przeciwcukrzycowe



leki zwiększające wydzielanie insuliny

o pochodne sulfonylomocznika

 I generacji- chlorpropamid, tolbutamid
 II generacji- gibenklamid, glicyklamid,

tolazamid, gliklazyd, glimepiryd, glipizyd,
glipolamid,karbutamid

o glinidy- repaglinid
o pochodne fenyloalaniny- nateglinid



leki zapobiegające hiperglikemii przez wpływ na
metabolizm glukozy

o pochodne biguanidu- buformina, fenformina,

metformina

o tiazolidynodiony

(glitazony)

rosigitazon,

pioglitazon, troglitazon

o inhibitory reduktazy aldolazy - tolrestat



leki zapobiegające wchłanianiu glukozy

o inhibitory ɑ-glukozydazy - akarboza

Działanie



hamują

enzymatyczne

rozszczepianie

oligo-

i disacharydów

przez

glikozydazę

rąbku

szczoteczkowym jelita cienkiego



dochodzi do opóźnienia wchłaniania węglowodanów
co pozwala uniknąć hiperglikemii poposiłkowej
charakterystycznej dla chorych na cukrzycę typu 2



obniżeniu ulega też podstawowy poziom glikemii
i w sumie udaje się uzyskać niższe przeciętne wartości
stężenia glukozy we krwi



stężenie Hb glikozylowanej obniża się o 0,7-1%



równocześnie obniża się hipertriglicerydemia

Akarboza



pseudotetrasacharyd



powinowactwo do ɑ-glukozydazy jest 15000 razy
większe niż sacharozy



per os. słabo się wchłania



w jelicie jest hydrolizowana przez bakterie i enzymy
trawienne



około 20% produktów jej rozkładu ulega wchłonięciu



powstały  w  wyniku  odszczepienia  cząsteczki  glukozy
pseudotrisacharyd  wykazuje  ok.  jednej  trzeciej
aktywności substancji macierzystej



czas działania wynosi 4-6 h

Zastosowanie



może być stosowana w monoterapii lub terapii
kombinowanej

innymi

doustnymi

lekami

p/cukrzycowymi u pacjentów z cukrzycą typu 2a i 2b



w połączeniu z insuliną można ją podawać chorym
z cukrzycą typu 1

Ponieważ akarboza opóźnia wchłanianie węglowodanów
przy hipoglikemii wywołanej terapią kombinowaną
akarboza-insulina

lub

akarboza-pochodne

sulfonylomocznika, należy podawać glukozę, której
wchłanianie w przeciwieństwie do sacharozy nie zostanie
upośledzone (przez inhibicję ɑ-glukozydazy)

Dawkowanie



aby zmniejszyć działania niepożądane należy dawki
zwiększać powoli



początkowo 1 lub 2 x dziennie 50mg bezpośrednio
przed posiłkiem



następnie można dawkę zwiększać co tydzień
o 50mg



ostateczna dawka to 3x dziennie po 100mg (max.3x
200mg)

Działania niepożądane:



wzdęcia,  biegunka  –  spowodowane  tym  że  wskutek
hamowania  glukozydazy  poli  i  disacharydy  są
częściowo  rozkładane  dopiero  w  okrężnicy  przez
bakterie jelitowe z wydzieleniem gazu



wzrost aktywności enzymów wątrobowych –
spowodowany przez metabolity akarbozy

Przeciwwskazania



choroby jelit z zaburzeniami trawienia i wchłaniania



schorzenia  mogące  ulec  pogorszeniu  w  wyniku
gromadzenia  się  zwiększonej  ilości  gazów  w  jelitach
np. owrzodzenia i zwężenia jelit

Miglitol



inhibitor ɑ-glukozydazy



wielosacharydowa pochodna piperydyny



wchłania się w 60-90%



wydalony w postaci niezmienionej przez nerki



okres półtrwania osoczowego 2-3h

Dawkowanie



początkowo 3x 50mg dziennie



zależnie od efektu i tolerancji leku można w okresie
kilku tygodni zwiększyć dawkę do 3x 100mg dziennie

Działania niepożądane



wzdęcia,  biegunka  –  spowodowane  tym  że  wskutek
hamowania  glukozydazy  poli-  i  disacharydy  są
częściowo  rozkładane  dopiero  w  okrężnicy  przez
bakterie jelitowe z wydzieleniem gazu

Przeciwwskazania:



choroby jelit z zaburzeniami trawienia i wchłaniania



schorzenia  mogące  ulec  pogorszeniu  w  wyniku
gromadzenia  się  zwiększonej  ilości  gazów  w  jelitach
np. owrzodzenia i zwężenia jelit

Metformina



doustny lek przeciwcukrzycowy



jedyny stosowany jeszcze biguanid ponieważ jej
podawanie wiąże się z mniejszym ryzykiem powstania
kwasicy mleczanowej niż w przypadku innych
biguanidów



w odróżnieniu od pochodnych sulfonylomocznika nie
powoduje uwalniania insuliny

Działanie:



u ludzi chorych na cukrzycę po podaniu per os ( ale
nie u ludzi zdrowych) obniża stęż. glukozy we krwi



hamuje glukoneogenezę i glikogenolizę- zmniejszona
synteza glukozy



powoduje lepsze zużytkowanie glukozy w tkankach
obwodowych



stężenie HbA1c obniża się o 1-2%



nie powoduje uwalniania insuliny więc nie ma ryzyka
hipoglikemii (chyba, że żłopiesz wódę )



wykazuje skuteczność jedynie przy zachowanym
wytwarzaniu- przynajmniej resztkowym- insuliny



nie powoduje wzrostu masy ciała



spadek łaknienia



spadek stęż.TG, cholesterolu LDL, VLDL w osoczu
i wzrost HDL

Mechanizm działania:



na poziomie molekularnym nie został w pełni poznany



powoduje  silniejsze  wiązanie  insuliny  z receptorem
i wpływa  na  procesy  poreceptorowe  -  będące
następstwem  wzajemnego  oddziaływania  między
insuliną i receptorem

wywołuje przemieszczenie białek transportujących
glukozę i zwiększa aktywność białek transportowych
w błonie komórkowej (jak insulina)



działa podobnie jak inkretyna



stężeniach

toksycznych-

przedawkowanie,

zaburzona funkcja nerek- blokuje łańcuch oddechowy
w nabłonku jelit i wątrobie zmniejszając wytwarzanie
ATP nasilenie beztlenowego rozkładu glukozy



z powodu wzmożonej glikolizy powstaje więcej kwasu
pirogronowego redukowanego do kwasu mlekowego
(rozkład beztlen) niebezpieczeństwo rozwoju
kwasicy mleczanowej



zaburzenia żołądkowo-jelitowe



metaliczny smak w ustach



alergie skórne



zaburzenia

hematopoezy

(niedokrwistość

megaloblastyczna

spowodowana

hamowaniem

wchłaniania Wit B₁₂ i kwasu foliowego

Przeciwwskazania



niewydolność nerek



śpiączka cukrzycowa



cukrzycowy stan przedśpiączkowy



kwasica ketonowa



niewydolność oddechowa



ciężkie uszkodzenie układu sercowo- naczyniowego



ciężkie uszkodzenie wątroby



alkoholizm



obciążenia organizmu- operacje, zakażenia



gorszy stan ogólny w czasie ciąży i karmienia piersią

Farmakokinetyka



per os –wchłania się dobrze



biodostępność 50-60%



czas połowicznego rozpadu 3h



substancja czynna gromadzi się w przewodzie
pokarmowym, wątrobie i nerkach



wiąże się z białkami



wydalana przez nerki w postaci niezmienionej
(głównie)

Metformina



cukrzyca  typu    2  kiedy  dieta,  redukcja  masy,
aktywność  fizyczna  nie  wystarczają  do  normalizacji
stęż glukozy



polecana do cukrzycy typu 2b



monoterapia i terapia skojarzona z innymi lekami
doustnymi p/cukrzycowymi lub z insuliną



początkowa dawka 1xdzinnie 500 lub 800mg rano



następnie 2xdziennie 850mg przy posiłku



maksymalna dawka dobowa 2 g (Glucophage500,
Metformin)