Autakoidy (hormony parakrynne)

Histamina

Mgr farm. Ewa Pomorska

Autakoidy

Mediatory (autakoidy) to substancje („hormony tkankowe”)

wydzielane przez określone komórki lub grupy komórek i

mające zdolnośd oddziaływania na komórki sąsiednie, to

znaczy wywołujące efekty parakrynne.

Zalicza się do nich:
• Histaminę,
• Serotoninę
• Substancje powstające podczas przemian kwasu

arachidonowego (prostaglandyny, tromboksan A₂,

prostacyklinę, leukotrieny)- prostanoidy, eikozanoidy

• Czynnik aktywujący płytki
• Kininy

Autakoidy

Histamina i serotonina pełnią funkcję zarówno

mediatorów, jak i neuroprzekaźników.
Cytokiny, chemokiny i interferon nie są
zaliczane do mediatorów, mimo że także mają
działanie parakrynne.

Zastosowanie w lecznictwie autakoidów jest

niewielkie, znacznie większe znaczenie mają
leki, które hamują powstawanie autakoidów
lub modyfikują ich działanie.

Alergia

• ALERGIA jest nabytą, nadmierną i niewłaściwą reakcją układu

immunologicznego wywołaną ekspozycją na różne, swoiste

czynniki środowiskowe, które same w sobie nie są szkodliwe,

jednak wywołują objawy chorobowe u osób do tego

predysponowanych.

• Swoiste czynniki określane są jako antygeny lub alergeny.
• Reakcja alergiczna może byd uogólniona (systemowa) lub

miejscowa (lokalna) tj. ograniczona do narządu lub układu, przez

który alergen wniknął do organizmu (skóra, błony śluzowe układu

oddechowego lub przewodu pokarmowego).

• Objawy alergiczne mogą byd bardzo zróżnicowane pod względem

szybkości i nasilenia ich wystąpienia.

• Czasami pierwotne objawy miejscowe lub uogólnione mogą

prowadzid do zagrożenia życia - wstrząsu anafilaktycznego.

Alergia

• Alergen -każda substancja występująca powszechnie lub

sporadycznie w środowisku człowieka – niezależnie od jej

budowy chemicznej, drogi wprowadzenia do ustroju,

identyfikowana przez organizm jako obca i potencjalnie

szkodliwa, przeciwko której organizm produkuje swoiste

przeciwciała.

• Alergeny mogą stanowid pełne antygeny (białka, połączenia

wielocukrów i lipidów z białkami, niektóre wielocukry),

które są zdolne do indukcji syntezy przeciwciał i reagowania

z tymi przeciwciałami, jak również mogą wykazywad

właściwości haptenów (prostsze związki chemiczne), które

dopiero po związaniu z białkiem ustroju stają się pełnymi

antygenami

Alergia

• Reakcja alergiczna jest złożoną reakcją układu

immunologicznego na kontakt z alergenem i polega na

wytwarzaniu przeciwciał, czyli specyficznych substancji

białkowych (immunoglobulin – głównie klasy IgE) oraz

pobudzaniu swoistych komórek (limfocytów T).

Przeciwciała wiążą się z komórkami tucznymi

(występującymi m. in. w skórze i błonach śluzowych).

• Przy powtórnym kontakcie z alergenem następuje reakcja,

w wyniku której wyzwalają się substancje (histamina,

leukotrieny, cytokiny i inne) odpowiedzialne za wystąpienie

takich objawów jak np. nieżyt nosa, świąd skóry, skurcz

oskrzeli (dusznośd), obrzęk, kichanie, kaszel.

Alergia

• Reakcja alergiczna może byd natychmiastowa lub

opóźniona.

• Natychmiastowa: 30 min do 3-4 godzin
• Opóźniona: 6-8 godz. do 24 -36 godzin

• Dla życia ludzkiego niebezpieczna jest silna reakcja

alergiczna prowadząca do wstrząsu anafilaktycznego

– silny skurcz oskrzeli, zwężenie dróg oddechowych, nagłe

obniżenie ciśnienia tętniczego, utrata przytomności,
zatrzymanie oddechu

Atopia

I. Definicja atopii z 1923 roku Coca i Cooke:
„...występująca w niektórych rodzinach skłonnośd do

uczulania się na pospolite czynniki otaczającego

środowiska...”

ATOPIA

– (gr. atopos – niewłaściwy)
– II. Współczesna definicja atopii:
– Osobnicza lub rodzinna predyspozycja do produkowania

przeciwciał klasy w odpowiedzi na niskie dawki alergenów,

zwykle białek oraz rozwoju typowych objawów, takich jak

astma, nieżyt nosa i spojówek lub wyprysk/zapalenie

skóryIgE

Alergia

Najczęstsze alergeny
• pyłki traw, chwastów i drzew, pyłki zbóż
• roztocza kurzu domowego
• sierśd i naskórek zwierząt domowych i hodowlanych

(kot, pies, świnka morska, królik, koo)

• zarodniki grzybów pleśniowych
• jad owadów błonkoskrzydłych
• pożywienie (białko mleka krowiego, białko kurze, ryby)
• substancje chemiczne (barwniki, kleje, rozpuszczalniki
• latex

Alergia

Alergeny pokarmowe
• Dużą rolę przypisuje się alergenom pokarmowym.

Uważa się, że ich udział w patogenezie alergicznych
zapaleo błony śluzowej nosa oraz astmy jest dośd
znaczący i przekracza 10%.

• Udowodnione jest, że w atopowym zapaleniu skóry u

prawie 20% pacjentów czynnikiem wywołującym
schorzenie jest alergen pokarmowy (alergeny mleka,
jaj, czekolady, orzechów oraz ostatnio często
rozpoznawane alergeny mąki pszennej, żytniej czy też
nawet kukurydzy).

Alergia

Kliniczne postacie alergii atopowej
• Astma oskrzelowa
• Alergiczny nieżyt nosa
• Alergiczne zapalenie spojówek

Histamina

Histamina w organizmie ludzkim występuje we

wszystkich tkankach jako produkt
dekarboksylacji aminokwasu histydyny.
Najwyższe jej stężenia znajdują się w płucach,
w skórze i przewodzie pokarmowym.
Histamina jest magazynowana w komórkach
tucznych i granulocytach zasadochłonnych.

Histamina

Uwalnianie histaminy z magazynów następuje pod

wpływem:

Uszkodzenia komórek (np. przy zranieniu),
Wydzielania IgE w czasie reakcji nadwrażliwości,
Substancji chemicznych (substancji uwalniających

histaminę niezależnych od IgE)- tzw. liberatory
histaminy. Niektóre substancje lecznicze mogą
powodowad uwalnianie histaminy, należy do nich
morfina, środki kontrastowe zawierające jod,
środki krwiozastępcze (hydroksyetyloskrobia).

Receptory histaminowe

W komórkach organizmu występują cztery typy

receptorów histaminowych:

• H₁ rozmieszczone na mięśniach gładkich oskrzeli i

jelit, w komórkach śródbłonka naczyo oraz w

gruczołach błony śluzowej nosa,

• H₂ występujące w komórkach okładzinowych

żołądka i limfocytach T,

• H₃ rozmieszczone w ośrodkowym i obwodowym

układzie nerwowym,

• H₄ występujące na komórkach tucznych i

eozynofilach.

Receptory histaminowe

Histamina działa na trzy różne receptory związane z białkiem G, które

nazwane zostały receptorami H₁, H₂, H₃, H₄.

Pobudzenie receptora H₁:
1.

Powoduje spadek ciśnienia krwi na skutek rozszerzenia małych

naczyo tętniczych,

2.

Zwiększa przepuszczalnośd ścian naczyo krwionośnych i przez to

powoduje przenikanie do tkanek białek, wody, osocza oraz

elementów morfotycznych krwi,

3.

Ułatwia migrację leukocytów , co sprzyja reakcjom zapalnym,

4.

Wywołuje reakcję bólową przez stymulację neuronalnych dróg

aferentnych

5.

Powoduje skurcz mięśni gładkich oskrzeli i przewodu

pokarmowego.

Receptory histaminowe

Pobudzenie receptora H₂ wywołuje:
1. Przyspieszenie akcji serca i zwiększenie

kurczliwości mięśnia sercowego,

2. Wzrost wydzielania gruczołów, a przede

wszystkim gruczołów błony śluzowej żołądka,

Receptory histaminowe

Receptory H₃ to receptory presynaptyczne,

których pobudzenie hamuje uwalnianie
histaminy z neuronów, a także wyrzut
histaminy z komórek tucznych żołądka. Leki
mające zdolnośd do selektywnego łączenia się
z receptorami H₃ nie są jednak jeszcze
wprowadzone do leczenia.

Patofizjologiczne znaczenie histaminy

Uwolniona w skórze histamina, np. na skutek

ukłucia owada lub kontaktu z włoskami
pokrzywy, wywołuje bolesne zaczerwienienie
na skutek rozszerzenia naczyo krwionośnych
oraz w wyniku wzrastającej przepuszczalności
włośniczek prowadzi do pojawienia się
swędzących pęcherzy.

Patofizjologiczne znaczenie histaminy

Histamina ma szczególne znaczenie w przebiegu

reakcji alergicznych typu wczesnego. Uwolnienie
histaminy może wywoład wstrząs anafilaktyczny,
pokrzywkę alergiczną. Osoby z genetyczną
predyspozycją do tworzenia nadmiaru przeciwciał
IgE(osoby nadwrażliwe, atopowe) przeciwko
częstym i zazwyczaj tolerowanym antygenom
mogą chorowad na egzemy atopowe, sezonowy
lub przewlekły alergiczny nieżyt błony śluzowej
nosa lub astmę oskrzelową.

Patofizjologiczne znaczenie histaminy

Wzmożone uwalnianie histaminy na skutek

nowotworu komórek tucznych (mastocytoma)
lub nadmiernej liczby mastocytów we krwi i
tkankach (mastocytoza) może wywoład
napadowe zaczerwienienie skóry, silną
pokrzywkę, a w ciężkich przypadkach obrzęk
oraz skurcz oskrzeli.

Leki przeciwhistaminowe H₁

Można podzielid na:
 Leki I generacji, które nieselektywnie blokują

działanie histaminy w obwodowych
receptorach H₁ ( ale także blokują receptory
tego typu w OUN)

 Leki II generacji, które dzięki swej niskiej

lipofilności działają niemal selektywnie na
obwodowe receptory H₁.

I generacja

Charakteryzuje się małą swoistością działania (tzn.

leki I generacji blokują nie tylko receptory
histaminergiczne H₁, ale również inne receptory,
wywołując wtórne efekty ich wyłączenia) oraz
niekiedy działają silnie psychodepresyjnie.
Wyłącza to chorych zażywających te leki z
możliwości wielu prac i czynności (zakaz
prowadzenia pojazdów mechanicznych, pracy
przy maszynach)-antazolina, difenhydramina,
hydroksyzyna,klemastyna, prometazyna.

I generacja

Działanie. Oprócz swoistego efektu

przeciwhistaminowego wywierają na organizm
wiele działao nieswoistych. Wykazują one
również aktywnośd wobec receptorów
serotoninergicznych, dopaminergicznych,
adrenergicznych i cholinergicznych. Większośd
z nich działa ośrodkowo depresyjnie,
uspokajająco i nasennie, hamują czynnośd
błędnika, ośrodka wymiotnego

I generacja

Działanie. Dobrze wchłaniają się po podaniu

doustnym, ich działanie rozpoczyna się po
około 20 minutach i trwa 3-4 do 12 godzin.
Ulegają biotransformacji w wątrobie.

Leki przeciwhistaminowe nie leczą chorób

alergicznych, a jedynie usuwają przejściowo
ich objawy.

Leki przeciwhistaminowe I generacji

objawy niepożądane

wpływ na OUN
• Wzrost apetytu, aktywacja ognisk

padaczkowych, drażliwośd, depresje, sennośd,
halucynacje

• Spadek koncentracji
blokowanie obwodowego ukł. cholinergicznego
suchośd w jamie ustnej, zaparcia, impotencja
zaburzenia przewodnictwa i rytmu serca

I generacja

Podział. Wszystkie leki I generacji w swojej cząsteczce

zawierają ugrupowanie etyloaminowe.

Pochodne etanoloaminy- blokują receptory H₁, wykazują

wyraźne działanie cholinolityczne i uspokajające.

Difenhydramina –Betadrin krople; Comarol (+lidokaina

,krem)-bardzo silnie hamuje OUN, obecnie jest

stosowana miejscowo

Dimenhydrynat-Aviomarin tabl., amp.- stosowany w

chorobie lokomocyjnej

Klemastyna-tabl. Syrop, amp.- ma dłuższy niż pozostałe

leki I generacji okres półtrwania i wywołuje słabsze

objawy senności.

I generacja

Pochodne etylenodiaminy. Wykazują działanie przeciwhistaminowe i

umiarkowanie uspokajające; nie działają cholinolitycznie i

przeciwwymiotnie. Wywołują działania niepożądane ze strony

przewodu pokarmowego i skóry. Antazolina wykazuje dużą

toksycznośd (może wywoływad objawy uczuleniowe z

granulocytopenią i małopłytkowością), w stanach alergicznych może

byd podawana w ostateczności.

Antazolina-Phenazolinum amp. 0,1g/2ml
Preparaty złożone:
Alergoftal krople do oczu (Antazolinum + Naphazolinum)
Dermophenazol- płyn do natryskania na skórę (Antazolinum +

Naphazolinum)

Rhinophenazol- krople do nosa
Spersallerg- krople do oczu (Antazolinum + Tetryzolinum)

I generacja

Pochodne alkilaminy- nie działają przeciwwymiotnie
Maleinian chlorfenyraminy + paracetamol + chlorowodorek

pseudoefedryny- Tabcin kaps.

Contac 400, Grippostad C
Deksbromfeniramina + pseudoefedryna- Disophrol tabl.
Dimetindenum-Fenistil emulsja na skórę, kapsułki, krople
Preparaty złożone: Otrivin ALLERGY-aerozol do nosa

(Dimetindenum + Phenylephrinum)

Pheniraminum-
Preparat złożony – Fervex granulat ( paracetamol + Acidum

Ascorbicum + Pheniraminum)

Fervex Junior, Gripex noc.

I generacja

Pochodne fenotiazyny-działają

przeciwhistaminowo, uspokajająco,
przeciwwymiotnie i cholinolitycznie. Wywołują
nadwrażliwośd na światło. Prometazyna działa
bardzo silnie uspokajająco i przeciwwymiotnie.
Stosowana jest w ostrych odczynach alergicznych
z silnym świądem, może wywoład spadek
ciśnienia krwi.

Prometazyna-Diphergan draż., syrop, amp.
Praparaty złożone- Coldrex Nite

I generacja

Pochodne piperazyny. Działają

przeciwhistaminowo, silnie uspokajająco i

przeciwwymiotnie.

Hydroksyzyna wykazuje działanie anksjolityczne,

przeciwhistaminowe, i cholinolityczne. Stosowana

jest głównie w skórnych odczynach alergicznych z

towarzyszącym silnym świądem, gdy inne leki

przeciwhistaminowe są nieskuteczne.

Cinnarizyna, Flunarizyna-poza działaniem

przeciwhistaminowym , nieselektywnie blokują

kanały wapniowe.

I generacja

Leki przeciwhistaminowe o innej budowie.
Fenspiridum- Eurespal syrop, tabl. powl.- wykazuje

działanie przeciwzapalne, rozkurczające oskrzela i
przeciwalergicznie. Zmniejsza wytwarzanie mediatorów
procesów zapalnych, jest antagonistą receptorów H₁.

Ketotifen-w dawkach wyższych niż terapeutyczne hamuje

degranulację komórek tucznych, w dawkach
leczniczych blokuje receptory H₁. Jest stosowany w
dychawicy oskrzelowej u małych dzieci, którym nie
można podawad kromonów drogą wziewną

II generacja

W latach 80. XX w. wprowadzono do leczenia chorób

alergicznych nową, II generację leków
przeciwhistaminowych. Leki te swoja budową
przypominają histaminę i charakteryzują się
właściwościami:

1. Znaczną wybiórczością działania na receptory H₁- nie

działają antagonistycznie na receptory cholinergiczne,
serotoninergiczne i adrenergiczne, dzięki czemu są
pozbawione wielu działao niepożądanych-nie
wywołują suchości w ustach, zaparcia ani zatrzymania
moczu.

II generacja

2. W swojej budowie zawierają pierścienie

heterocykliczne i aromatyczne, przez co mają
małą lipofilnośd i słabo przenikając przez
barierę krew-mózg-są pozbawione działania
przeciwdepresyjnego na OUN (lub działają
nieznacznie) i nie wchodzą w interakcje
barbituranami, benzodiazepinami, etanolem
(nie upośledzają reakcji psychofizycznych i w
czasie ich stosowania można prowadzid
pojazdy mechaniczne)

II generacja

3. Wykazują korzystne działania

farmakokinetyczne- dobrze wchłaniają się z
przewodu pokarmowego i silnie wiążą się z
białkami osocza, dzięki czemu mają długi okres
półtrwania

4. Ich skutecznośd jest niejednokrotnie większa

niż klasycznych leków przeciwhistaminowych,
przy dużo mniejszej toksyczności.

Leki przeciwhistaminowe II generacji

• dobre wchłanianie z przewodu pokarmowego
• szybki początek działania
• długi czas działania (1 dawka leku/dobę)
• dobra penetracja do tkanek
• wybiórcze działanie na receptory H1
• duża skutecznośd
• wysoki poziom bezpieczeostwa
• Leki te nie są podawane pozajelitowo

II generacja

Leki przeciwhistaminowe II generacji zastąpiły

leki I generacji w chorobach alergicznych
górnych dróg oddechowych i spojówek. W
chorobach alergicznych skóry często wykazują
mniejszą skutecznośd niż leki I generacji.

II generacja

Działania niepożądane:
U niektórych pacjentów mogą wywoład sennośd,
Może wystąpid działanie kardiodepresyjne (

najsilniejsze po terfenadynie, następnie
astemizolu, ebastyny i loratadyny)

środki hamujące aktywnośd cytohromu P-450

(ketokonazol, erytromycyna), a także sok z
grejpfrutów zmieniają metabolizm leków
przeciwhistaminowych II generacji, zwiększając
ich kardiotoksycznośd.

II generacja

Preparaty
Cetyryzyna-Amertil, Zyrtec, Cetalergin, Virlix
Loratadyna-Flonidan, Rotadin, Lorantadyna tabl.
Azelastyna-Allergodil aerozol, krople do oczu
Ebastinum- Kestine tabl. Powl.
Levocabastinum- Histimet- aerozol do nosa, krople

do oczu

Cetyryzyna +pseudoefedryna-Cirrus
Loratadyna + pseudoefedryna-Clarinase

II generacja

• Przedawkowanie leku Cirrus® może spowodowad:

– przyspieszenie i zaburzenia rytmu serca,
– wzrost ciśnienia tętniczego krwi,
– objawy hamowania ośrodkowego układu nerwowego (uspokojenie,

bezdech, utrata przytomności, sinica, zapaśd krążeniowa -

przemijająca niewydolnośd krążenia mogąca prowadzid do

omdlenia) lub

– objawy pobudzenia ośrodkowego układu nerwowego (bezsennośd,

omamy, drżenie, drgawki), które mogą zagrażad życiu.

• Leczenie objawowe i podtrzymujące powinno byd prowadzone w

warunkach szpitalnych.

II generacja

Nie należystosować leku Cirrus® w następujących

przypadkach:

• nadwrażliwośd na którykolwiek składnik leku, efedrynę lub

piperazynę i jej pochodne

• ciężkie nadciśnienie tętnicze lub ciężka postad choroby

niedokrwiennej serca

• leczenie inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO),

włącznie z dwutygodniowym okresem po zakooczeniu

leczenia

• zwiększone ciśnieniem śródgałkowe
• zatrzymanie moczu
• leczenie glikozydami naparstnicy

Farmakokinetyka cetyryzyny

• Objętośd dystrybucji cetyryzyny jest optymalna i wynosi: Vd = 0,4

l/kg.

• Oznacza wysoką koncentrację w miejscu uchwytu receptorów H

1

i

reakcji zapalnej, a jednocześnie ograniczoną penetrację tkanek, brak

akumulacji i występowania działao niepożądanych

• Miejsca docelowe obejmują:

– Krew: śródbłonek naczyniowy, krążące komórki krwi (eozynofile,

bazofile)

– Płyn pozakomórkowy: nabłonki, spojówki, mięśniówka oskrzeli,

mastocyty

– Co zapewnia możliwośd oddziaływania na komórki zaangażowane w

reakcje alergiczną, jak również na tkanki objęte procesem zapalnym

III generacja

Są to przeważnie aktywne metabolity leków II

generacji, charakteryzują się silniejszym
działaniem hamującym receptory H₁ niż leki I i
II generacji.

Preparaty:
Lewocetyryzyna-Xyzal tabl.
Desloratadyna- Aerius tabl. Syrop
Feksofenadyna-Telfast 120,180 tabl.