AUTAKOIDY
endogenne czynniki działające w miejscu powstania
autos = coś się dzieje samo, akos = lek
inaczej hormony lokalne, miejscowe
dużą rolę odgrywają w fizjologii, biochemii, w farmakologii – mniejszą
duże znaczenie w farmakologii mają związki wpływające na niektóre funkcje autakoidów, mogą one blokować lub stymulować odpowiednie receptory, np. dla serotoniny czy histaminy
EIKOZANOIDY
endogenne związki będące pochodnymi nienasyconych kw. tłuszczowych zawierających 20 atomów węgla
w organizmie są syntetyzowane z kw. arachidonowego (występuje głównie w olejach roślinnych)
inne kwasy nienasycone to kw. linolowy i kw. linolenowy
kw. arachidonowy jest magazynowany głównie pod postacią fosfolipidów (podstawa budowy błon komórkowych)
kaskada kwasu arachidonowego
glikosterydy hamują fosfolipazę A2 (stąd ich p/zapalne działanie)
eikozanoidy można podzielić na 3 grupy: prostaglandyny, leukotrieny, diole
ZWIĄZKI UTWORZONE PRZEZ CYKLOOKSYGENAZĘ
prostacyklina powstaje przy udziale syntetazy prostacyklinowej
tromboksan A2 – syntetazy tromboksanu
prostaglandyny – izomeraza prostaglandynowa
COX-1 występuje przy normalnej aktywności komórek i jej aktywność jest względnie stała
COX-2 jest stymulowana przez lipopolisacharydy i cytokiny, powoduje to zwiększone uwalnianie prostaglandyn w stanach zapalnych (proces hamowany przez NLPZ)
ZWIĄZKI UTWORZONE PRZEZ LIPOOKSYGENAZĘ
enzym ten wprowadza tlen do cząsteczki kwasu arachidonowego
związki biologicznie czynne – leukotrieny, hepoksylina A i B, lipoksyny
ZWIĄZKI WYTWARZANE PRZEZ EPOKSYGENAZĘ
pod wpływem enzymów zawierających cyt. P-450 opisano epoksydowanie podwójnych wiązań kw. arachidonowego, następnie połączenia epoksydowe są metabolizowane do odpowiednich związków dihydroksy
utworzone eikozanoidy ulegają inaktywacji przez metabolizm
prostaglandyny w 2 fazach: pierwszej szybkiej odpowiedzialnej za utratę aktywności i drugiej wolniejszej
tromboksan A2 ulega metabolizmowi do tromboksanu B2
prostacyklina ulega przemianie do 6-keto PGF1α
leukotrieny ulegają unieczynnieniu w płucach, nerkach, wątrobie
WŁAŚCIWOŚCI EIKOZANOIDÓW
właściwości produktów cyklooksygenazy
Tromboksan A2 jest wytwarzany w trombocytach, działa silnie proagregacyjnie
prostacyklina (PGI2) hamuje agregację, jest wytwarzana głównie w śródbłonku naczyniowym
zaburzenia równowagi TXA2/PGI2 warunkuje wytwarzanie się zakrzepów
aspiryna acetyluje cyklooksygenazę i powoduje zahamowania wytwarzania TXA2 i PGI2 → działa p/zakrzepowo
PGI2 i PGE2 powodują rozszerzenie naczyń krwionośnych i zwiększenie przepływu krwi
hamowanie wydzielania soku żołądkowego
na mięsień macicy nieciężarnej poszczególne prostaglandyny wywołują różny efekt, a w macicy ciężarnej PGE2 i PGF2 powodują wzmożenie napięcia macicy oraz jej rytmiczne skurcze
prostaglandyny obniżają próg pobudliwości wolnych zakończeń nerwowych ułatwiając ich stymulację przez czynniki nocyceptywne
śródskórne wstrzyknięcie prostaglandyn wywołuje ból
produkty lipooksygenazy
czyli leukotrieny
działają kurcząco na naczynia krwionośne, zwiększają ich przepuszczalność (obrzęki!!!)
skurcz małych oskrzeli, ↑ sekrecji oskrzelowej
mediatory w obrzękach alergicznych
glikokortyskosteroidy hamują ich wytwarzanie (poprzez zmniejszenie uwalniania kwasu arachidonowego)
ujawnienie astmy po zastosowaniu NLPZ → zahamowanie cyklooksygenazy, zmiana dystrybucji kwasu, większe jego ilości są przekształcane w leukotrieny
zastosowanie lecznicze prostanoidów
w położnictwie, działanie abortywne prostaglandyn (PGF2, PGE2) we wczesnej ciąży
PGF2 prowokuje poród czasowy, środek abortywny
zastosowanie dopochwowe PGE2 jest wykorzystywane do wywołania porodu lub poronienia
PGE1 rozkurcza mięśniówkę gładką naczyń krwionośnych, wykorzystuje się to u noworodków z wadami krążenia w celu utrzymania drożności przewodu tętniczego do czasu zabiegu kardiochirurgicznego
PGI2 też może być stosowana w tym celu, podczas zabiegu operacyjnego chroni płytki
objawy niepożądane po PGI2 to krwawienia, obniżenie ciśnienia, zaczerwienienia, bóle głowy
PGE1 i PGI2 są stosowane dotętniczo w przypadkach zmniejszenia przepływu krwi przez tętnice obwodowe
PGE1 podana do ciała jamistego prącia powoduje jego erekcję
w lecznictwie jest stosowany analog PGE1 o nazwie misoprostol, hamuje rozwój owrzodzeń żołądka (przy stosowaniu NLPZ!), nie powinien być stosowany w ciąży!!!, do objawów niepożądanych zaliczamy bóle brzucha, biegunkę, zaburzenia miesiączkowania
ANGIOTENSYNA I INHIBITORY ANGIOTENSYNY
powstawanie i rola
angiotensyna II jest oktapeptydem mającym silne działanie kurczące na naczynia krwionośne
należy do α2 globulin,
angiotensynogen jest nieczynny biologicznie, pod wpływem reniny powstaje angiotensyna I, i ta pod wpływem konwertazy angiotensyny zostaje przekształcona do angiotensyny II, a ta jest metabolizowana do angiotensyny III
angiotensyna II stymuluje swoiste receptory i kurczy tym samym naczynia krwionośne
w warunkach patologicznych aktywacja układu RAA wiąże się z nadciśnieniem tętniczym, w związku z tym zahamowanie aktywności angiotensyny prowadzi do spadku ciśnienia krwi
analog angiotensyny II – salarazyn blokuje receptory angiotensynowe
INHIBITORY KONWERTAZY ANGIOTENSYNY
zmniejszają stężenie angiotensyny we krwi, powoduje to obniżenie całkowitego oporu obwodowego oraz zmniejszenie średniego, rozkurczowego
i skurczowego ciśnienia krwi
zwiększa się przepływ krwi, głównie w nerkach, towarzyszy temu zwiększenie wydalania Na+
wzrasta objętość wyrzutowa serca
leki tej grupy są stosowane w schorzeniach naczyń obwodowych, chorobie niedokrwiennej serca czy też nefropatiach
u chorych z zawałem serca zapobiega powiększeniu LK
objawy niepożądane: nadmierne obniżenie ciśnienia krwi, nudności, bóle głowy, kaszel, hiperkaliemię
Kaptopryl
zawiera ugrupowanie –SH, dzięki niemu zmniejsza zawartość w ustroju wolnych rodników
powoduje również rozkład bradykininy i zwiększa stężenie kinin (a ten dodatkowo wpływa na rozszerzenie naczyń i obniżenie ciśnienia)
spada wydzielanie aldosteronu z nadnerczy (rośnie zawartość K+ we krwi ze wzmożonym wydalaniem Na+, działanie p/arytmiczne)
dobrze się wchłania z p. pok., t1/2 wynosi 2 h
u osób z nadciśnieniem zmniejsza przede wszystkim opór obwodowy
efekty niepożądane: białkomocz, zaczerwienienie skóry, świąd, bóle stawowe, eozynofilia, zaburzenia smaku, niebezpieczny wzrost stężenia K+ przy jednoczesnym stosowaniu leków oszczędzających potas
Enalapryl
aktywny jest jego metabolit – enalaprylat
działa do 24 godzin
w nadciśnieniu jest podawany przez kilka tygodni
Lisinopryl
KININY
powstają z kininogenu
2 podstawowe to bradykinina i kalidyna
ich powstawanie jest uzależnione od kalikrein (z trzustki)
w lecznictwie jest używana kalidynogenaza, powoduje ona zwiększone wytwarzanie endogennej bradykininy, jest używana w celu rozszerzenia naczyń krwionośnych i poprawy ukrwienia kończyn
działania niepożądane: zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty, biegunki, objawy uczulenia
bradykinina jest rozkładana przez kinazy do nieaktywnych peptydów o krótszym łańcuchu
leki z grupy IKA zwiększają stężenie bradykininy
bradykinina przenosi bodźce bólowe w rdzeniu kręgowym, stymuluje zakończenia nerwowe wrażliwe na bodźce nocyceptywne, podana śródskórnie wywołuje ból
kininy odgrywają dużą rolę w procesie zapalnym, silniej od histaminy rozszerzają naczynia i zwiększają ich przepuszczalność, powodują skurcz oskrzeli
rozróżniamy receptory kininowe B1 i B2 (przekazywanie pobudzenia jest związane z IP3/DAG), a w przypadku BK1 także kanały wapniowe
w lecznictwie stosuje się inhibitory kalikreiny – aprotyninę (w stanach patologicznego wzmożenia aktywności enzymów proteolitycznych w OZT, zapaleniu otrzewnej i wstrząsie)
substancja P
peptyd składający się z 11 aa
bierze udział w przekazywaniu bodźców z pierwszego na drugi neuron czuciowy w rdzeniu kręgowym
mechanizm p/bólowy morfiny związany jest częściowo z hamowaniem uwalniania substancji P
wywołuje ona rozszerzenie naczyń krwionośnych i skurcz mięśni gładkich jelit