UTAKOIDY
Autakoidy – substancje endogenne o dużej aktywności
biologicznej; wytwarzane w różnych tkankach, komórkach i
płynach ustrojowych; syntetyzowane w nadmiarze w przebiegu
procesów patologicznych, w celu ich normalizacji lub
zasygnalizowania o ich wystąpieniu.
Podział autakoidów:
aminy biogenne:
• histamina
• serotonina
peptydy:
• kininy
• angiotensyna
• substancja P
eikozanoidy:
• prostanoidy (prostaglandyny, prostacykliny, tromboksany)
• leukotrieny
HISTAMINA
• jest aminą powstającą przez dekarboksylację histydyny
• występuje w dużych ilościach w skórze, w płucach, w błonie
śluzowej przewodu pokarmowego i w OUN
• zmagazynowana w ziarnistości cytoplazmatycznych kom.
tucznych (mastocytów) i granulocytów zasadochłonnych (bazofili)
Histamina uwalniana jest z ziarnistości kom. tucznych i
bazofilów, w wyniku reakcji IgE z antygenem w warunkach
uczulenia organizmu. Odgrywa główną rolę w natychmiastowej
reakcji nadwrażliwości i odpowiedzi alergicznej. Bierze również
udział w powstawaniu procesu zapalnego.
Histamina jest również wydzielana w sytuacjach stresowych, po
uszkodzeniu tkanek, w stanach zapalnych i po ukąszeniu owadów
i węży.
RECEPTORY HISTAMINOWE
H
1
H
2
H
3
H
4
Białko G
Gq
Gs
Gi/o
Gi/o
Drugi
przekaźnik
IP
3
DAG
Ca
2+
cAMP
cAMP
cAMP
Ca
2+
Rozmieszcze
nie
Mięśnie
gładkie,
komórki
śródbłonka,
OUN
Komórki
ściany
żołądka,
mięsień
sercowy,
komórki
tuczne, OUN
OUN,
presynaptycz
ny splot
błony
mięśniowej
przewodu
pokarmoweg
o
Komórki
krwiotwórcz
e
Molekularny mechanizm pobudzenia rec. H
1
- związany z proteiną G
q
aktywacja fosfolipazy C hydroliza 4,5-difosforanu
fosfatydyloinozytolu do 1,4,5-trifosforanu inozytolu (IP
3
) i
diacyloglicerolu (DAG)
IP
3
uwolnienie Ca
2+
z ER skurcz m. gładkich i sekrecja
gruczołów
DAG aktywacja kinazy białkowej C
aktywacja fosfolipazy A
2
uwolnienie kw. arachidonowego
synteza eikozanoidów
aktywacja produkcji NO w śródbłonku naczyń
Molekularny mechanizm pobudzenia rec. H
2
- związany z proteiną G
s
aktywacja cyklazy adenylowej cAMP aktywacja kinazy
białkowej C
aktywacja pompy protonowo-potasowej w komórkach
okładzinowych żołądka
Molekularny mechanizm pobudzenia rec. H
3
- związany z proteiną G
i/o
cyklazy adenylowej cAMP uwalniania histaminy
(presynaptyczne autoreceptory hamujące)
Molekularny mechanizm pobudzenia rec. H
4
- związany z proteiną G
i/o
cyklazy adenylowej cAMP
syntezy czynników adhezyjnych (CD11b/CD18 i ICAM-1)
Działanie poprzez rec. H
1
• szybkie lecz krótkotrwałe rozszerzenie naczyń krwionośnych
- uwalniania śródbłonkowego NO
• obniżenie ciśnienia tętniczego krwi
• zwiększenie przepuszczalności naczyń włosowatych ->
przechodzenie białek i płynu osocza do przestrzeni
zewnątrzkomórkowej -> obrzęk
• zahamowanie przewodnictwa w węźle przedsionkowo-
komorowym
• skurcz mięśni gładkich oskrzeli -> duszność
• kurcząco na mięśniówkę gładką żołądka i jelit
• synteza prostaglandyn
• świąd i zaczerwienienie (w naskórku)
• ból (w skórze właściwej)
• pobudzenie aferentnych włókien nerwu X w drogach
oddechowych
Działanie poprzez rec. H
2
• mniejsze powinowactwo do histaminy niż rec. H
1
• powolne lecz długotrwałe rozszerzenie naczyń
krwionośnych
• zwiększenie wydzielania śluzu w oskrzelach
• rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli
• zwiększenie siły skurczu mięśni przedsionków i komór
serca
• depolaryzacji w węźle zatokowo-przedsionkowym ->
przyspieszenie czynności serca
• aktywacja pompy protonowo-potasowej w komórkach
okładzinowych żołądka -> wydzielania HCl
Działanie poprzez rec. H
3
• głównie w OUN
• zmniejszenie napływu Ca
2+
do wnętrza komórek
• presynaptyczne autoreceptory -> hamowanie wydzielania
histaminy
• presynaptyczne heteroreceptory -> hamowanie wydzielanie
noradrenaliny, serotoniny, GABA i kw. glutaminowego
• rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli
• rozszerzenie naczyń krwionośnych
• częstotliwość pracy serca (chronotropowo „-”)
• w żołądku hamują indukowane gastryną wydzielanie HCl
Działanie poprzez rec. H
4
• w komórkach krwiotwórczych
• zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia Ca
2+
• udział w powstawaniu procesu zapalnego
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
Kompetycyjnie i odwracalnie hamują działanie histaminy,
blokując receptor
H
1
, H
2
, H
3
Antagoniści receptora H
1
I generacji:
Pochodne etanoloaminy:
Pochodne
piperazyny:
Difenhydramina
Hydroksyzyna
Karbinoksamina
Meklozyna
Klemastna
Pochodne fenotiazyny:
Pochodne etylenodiaminy:
Prometazyna
Tripelenamina
O innej budowie:
Antazolina
Bamipina
Pochodne alkiloaminy:
Fenspirid
Chlorfeniramina
Ketotiofen
Deksbromfeniramina
Feniramina
Antagoniści receptora H
1
II generacji (wybiórcze blokowanie rec. H
1
):
Akriwastyna
Astemizol
Azelastyna
Cetyryzyna
Loratadyna
Terfenadyna
Działanie:
- kurczące działanie histaminy na mięśnie gładkie ->
rozkurcz oskrzeli
- blokują zwiększoną przepuszczalność naczyń włosowatych
-> hamują powstawanie obrzęku
- zmniejszają świąd i zaczerwienienie powstałe w wyniku
reakcji alergicznej
- cholonolitycznie (I generacji)
- hamująco na OUN (I generacji)
- p/wymiotnie (I generacji: Difenhydramina, Prometazyna,
Hydroksyzyna, Meklozyna)
Wskazania:
- objawowe leczenie ostrych reakcji nadwrażliwości (alergii),
którym towarzyszą świąd, pokrzywka, kichanie, katar sienny,
zapalenie spojówek
- w sezonowych i całorocznych nieżytach nosa
- wraz z innymi lekami w uczuleniowej postaci dychawicy
oskrzelowej
- w obrzęku naczynioruchowym (jako leki wspomagające dział.
Epinefryny)
- w terapii świądu skórnego
- w chorobie lokomocyjnej (I generacji)
- w chorobie Ménière’a i innych typach zawrotów głowy (I
generacji)
Działania niepożądane:
- hamowanie OUN (I generacja) -> senność, znużenie,
uspokojenie, zaburzenia koordynacji ruchów, zawroty głowy,
szum w uszach, niewyraźne widzenie
- bezsenność, nerwowość, drżenia
- utrata apetyu
- nudności, wymioty, ból w nadbrzuszu
- działanie cholinolityczne (I generacji) -> suchość błon
śluzowych jamy ustnej i górnych dróg oddechowych; retencja
lub zbyt częste oddawanie moczu
- skórne reakcje uczuleniowe (rzadko)
- uszkodzenie szpiku (b. rzadko)
Ze względu na występowanie szeregu działań niepożądanych
odchodzi się od stosowania leków I generacji w terapii chorób
alergicznych na rzecz leków II generacji.
Cetyryzyna
wybiórczy antagonista rec. H
1
działa silnie i długotrwale
hamuje wczesna fazę reakcji alergicznej, której towarzyszy
histamina, a także późną fazę, zmniejszając migrację komórek
i uwalnianie mediatorów odczynu zapalnego
hamuje działanie egzo- i endogennej histaminy
nie przenika przez barierę krew-mózg
szybko i niemal całkowicie wchłania się po podaniu
doustnym
Cetyryzyna
Wskazania:
leczenie chorób alergicznych (katar sienny,
przewlekły nieżyt nosa, pokrzywka, świąd, alergiczne
zapalenie spojówek).
Działania niepożądane:
rzadko bóle i zawroty głowy, senność,
suchość błony śluzowej jamy ustnej, lekkie zaburzenia ze
strony przewodu pokarmowego, odczyny skórne.
Preparaty:
Allertec, Amertil, CetAlergin, Letizen, Virlix,
Zyrtec
Loratadyna
wybiórczy antagonista rec. H
1
działa silnie i długotrwale
metabolizowana w wątrobie do
dekarboetoksyloratadyny
–
czynny metabolit
hamuje działanie egzo- i endogennej histaminy
szybko i niemal całkowicie wchłania się po podaniu
doustnym
Loratadyna
Wskazania:
alergiczny nieżyt nosa, pokrzywka ostra i
przewlekła
Działania niepożądane:
rzadko bóle i zawroty głowy, senność,
suchość błony śluzowej jamy ustnej, nadmierne pocenie; u
pojedynczych osób tachyarytmie, zwiększone łaknienie,
kaszel, duszność
Preparaty:
Aleric, Claritine, Flonidan, Loratan, Loratio,
Loratine
Antagoniści receptora H
2
Cimetydyna (Altramet, Tagamet)
Famotydyna (Ulfamid)
Ranitydyna (Ranigast, Zantac)
Działanie:
- hamują kompetycyjnie rec. H
2
- zmniejszają wydzielanie kwasu solnego w żołądku,
stymulowane histaminą, gastryną i acetylocholiną
- zmniejszają również w pewnym stopniu wydzielanie pepsyny
Wskazania:
- choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy
- refluksowe zapalenie przełyku
- zespół Zollingera-Ellisona
Działania niepożądane:
- biegunka
- bakteryjne i drożdżakowe zapalenie przewodu pokarmowego
- bóle i zawroty głowy
- bóle mięśniowe, uczucie zmęczenia
- Cimetydyna: wydzielania prolaktyny -> mlekotok;
współzawodniczy z testosteronem o receptor tkankowy ->
impotencja, ginekomastia, oligospermia; objawy ośrodkowe:
zaburzenia mowy, halucynacje, dezorientacja; inhibicja
enzymów mikrosomalnych cytochromu P-450 -> hamowanie
metabolizmu i nasilenie działania innych leków.
SEROTONINA (5-hydroksytryptamina)
• jest aminą biogenną powstającą z tryptofanu pod wpływem
oksydazy tryptofanowej i dekarboksylazy aromatycznych
aminokwasów
• działanie jest wielokierunkowe
Występowanie:
- w żołądkowych komórkach endokrynnych
- w trombocytach, które pobierają ją na drodze aktywnego
transportu z osocza i wydzielają, kiedy dochodzi do agregacji w
miejscu uszkodzenia tkanek
- jako przekaźnik w OUN
RECEPTORY SEROTONINOWE
Receptor 5-
HT
Lokalizacja
Wtórny
przekaźnik
1A
OUN
cAMP
1B
OUN
cAMP
1D
OUN, Naczynia krwionośne
cAMP
2A
OUN, Mięśnie gładkie, Śródbłonek naczyń, Trombocyty
IP
3
i DAG
2B
Dno żołądka
IP
3
i DAG
2C
OUN, Splot naczyniówkowy
IP
3
i DAG
3
Obwodowy układ nerwowy (nocyceptywne neurony
czuciowe, neurony układu autonomicznego i jelitowego)
OUN
Brak (związane
bezpośrednio z
kanałami
jonowymi)
dokomórkowego
napływu Na
+
4
Obwodowy układ nerwowy (przewód pokarmowy,
pęcherz moczowy, serce), OUN
cAMP
5
OUN
nieznany
6
OUN
nieznany
7
OUN, Przewód pokarmowy, Naczynia krwionośne
cAMP
Molekularny mechanizm pobudzenia rec. 5-HT
1
- związany z proteiną G
i/o
cyklazy adenylowej cAMP
Molekularny mechanizm pobudzenia rec. 5-HT
2
- związany z proteiną G
q
aktywacja fosfolipazy C hydroliza 4,5-difosforanu
fosfatydyloinozytolu do 1,4,5-trifosforanu inozytolu (IP
3
) i
diacyloglicerolu (DAG)
IP
3
uwolnienie Ca
2+
z ER skurcz m. gładkich i sekrecja
gruczołów
DAG aktywacja kinazy białkowej C
aktywacja fosfolipazy A
2
uwolnienie kw. arachidonowego
synteza eikozanoidów
aktywacja produkcji NO w śródbłonku naczyń
Molekularny mechanizm pobudzenia rec. 5-HT
4
i 5-HT
7
- związany z proteiną G
s
aktywacja cyklazy adenylowej cAMP aktywacja kinazy
białkowej C
Działanie poprzez rec. 5-HT
1
• 1A: hamowanie czynności neuronów; efekty behawioralne:
sen, niepokój, czuwanie, zmiana aktywności
psychomotorycznej
• 1B: heteroreceptory presynaptyczne -> wydzielania NA;
ośrodka naczynioruchowego -> hipotensja; efekty
behawioralne
• 1D: skurcz naczyń mózgowych; skurcz połączeń tętniczo-
żylnych w regionie tętnicy szyjnej; rozkurcz mięśni gładkich
naczyń obwodowych -> hipotensja i tachykardia
Działanie poprzez rec. 5-HT
2
• 2A: pobudzenie czynności neuronów, efekty behawioralne
- skurcz mięśni gładkich naczyń płucnych;
- efekt mitogenny – przebudowa ściany naczyń płucnych ->
zgrubienie warstwy mięśniowej -> hipoksja
- skurcz m. gładkich naczyń krwionośnych -> napływu Ca
2+
-> akt. cytoszkieletu
-
wydzielania PGI
2
i NO (akt. L-arginina -> NOS) –
ograniczenie naczyniozwężającego dział. serotoniny
- aktywacja tromboksanu (TXA
2
) -> agregacja przyściennych
płytek krwi -> powstawanie zakrzepów
wewnątrznaczyniowych -> zwężenie światła naczyń
- skurcz mięśni gładkich przewodu pokarmowego i nerek
• 2D: skurcz mięśni gładkich dna żołądka
• 3D: wydzielanie płynu mózgowo-rdzeniowego
Działanie poprzez rec. 5-HT
3
- otwarcie kanałów Na
+
-> depolaryzacja błon komórkowych
- zaczerwienienie i ból skórny
- odruch wymiotny
- efekty behawioralne: niepokój
Działanie poprzez rec. 5-HT
4
- skurcz mięśni gładkich jelit
- perystaltyki
- wydzielania śluzu i wodorowęglanów w przewodzie
pokarmowym
- pobudzenie czynności mięśnia sercowego
Nieselektywni antagoniści rec. 5-HT
Metysergid (poch. kw. metylo-D-lizergowego)
Cyproheptadyna
Pizotifen
Działanie:
- przeciwserotoninowo
- przeciwhistaminowo, cholinolitycznie (Cyproheptadyna,
Pizotifen)
- rozkurcz oskrzeli
- nieznaczny wzrost ciśnienia
- pobudzenie łaknienia
- słabo uspokajająco
Wskazania:
- łagodzenie bólów głowy pochodzenia naczyniowego
- profilaktyka migreny
- łagodzenie objawów wywołanych nadmiarem 5-HT w
przebiegu rakowiaka (carcinoid)
- zaburzania łaknienia (Cyproheptadyna, Pizotifen)
- pomocniczo w odczynach uczuleniowych (Cyproheptadyna)
Działania niepożądane:
- nudności, wymioty
- zawroty głowy
- zaburzania snu i koncentracji
- osłabienie, bóle mięśniowe
- zaburzenia ukrwienia obwodowego
- rzadziej zwłóknienie otrzewnej, opłucnej i jelit (Metsergid)
Antagoniści rec. 5-HT
3
Dolasetron
Granisetron
Tropisetron
Ondansetron
Działanie:
- hamowanie odruchu wymiotnego
Wskazania:
- wymioty wywołane cytostatykami, napromieniowaniem i
pooperacyjne
Działania niepożądane:
- zaparcia, bóle głowy
- przejściowy wzrost aktywności enzymów (aminotransferaz)
wątrobowych
KININY
Należą do autakoidów peptydowych. Powstają z nieaktywnych
prekursorów stanowiących frakcję
2
-globulin zwanych
kininogenami
na skutek działania enzymów proteolitycznych
głównie
kalikreiny
. Z kininogenu powstaje początkowo
dekapeptyd –
kaldyna
(lizyl-bradykinina), która następnie pod
wpływem
aminopeptydazy
jest przekształcana w nonapeptyd –
bradykininę
.
Receptory dla bradykininy i kalidyny: B
1
i B
2
.
Receptory B
2
występują w większości tkanek.
W stanach patologicznych dominuje receptor B
1
, któty
występuje głównie w mięśniach gładkich naczyń
krwionośnych. Jego ekspresję wzmaga odczyn zapalny,
cytokiny, endotoksyny i czynniki wzrostu.
Są to receptory metabotropowe, związane z białkiem G
q/i
.
Molekularny mechanizm pobudzenia rec. B
- związany z proteiną G
q/i
aktywacja fosfolipazy C hydroliza 4,5-difosforanu
fosfatydyloinozytolu do 1,4,5-trifosforanu inozytolu (IP
3
) i
diacyloglicerolu (DAG)
IP
3
uwolnienie Ca
2+
z ER skurcz m. gładkich i sekrecja
gruczołów
DAG aktywacja kinazy białkowej C
aktywacja fosfolipazy A
2
uwolnienie kw. arachidonowego
synteza eikozanoidów
aktywacja produkcji NO w śródbłonku naczyń aktywacja
cyklazy guanylowej cGMP aktywacja kanałów K
+
i
kanałów Ca
2+
stęż. Ca
2+
w sarkoplazmie defosforylacja
łańcuchów lekkich miozyny rozkurcz
Działanie kinin:
Powstawanie bólu przez pobudzenie pierwotnych neuronów
czuciowych i wzrost uwalniania substanci P oraz neurokininy A
(rec. B
2
– ostry ból; rec. B
1
– ból przewlekły w przebiegu
procesu zapalnego)
Udział w patogenezie procesu zapalnego i wstrząsu
septycznego oraz anafilaktycznego:
- zwiększenie przepuszczalności naczyń włosowatych ->
przechodzenie białek i płynu osocza do przestrzeni
zewnątrzkomórkowej -> obrzęk
- rec. B
1
na maktofagach pośredniczą w wydzielaniu
mediatorów zapalenia: IL-1 i TNF-
- pobudzają resorpcję kości w przebiegu chorób przewlekłych
np. RZS
Skurcz oskrzeli u chorych z astmą
rozszerzenie naczyń krwionośnych (rec. B
2
) - uwalniania
śródbłonkowego NO i prostacykliny
antyproliferacyjnie
Działanie kinin cd.:
kardioprotekcyjnie
pobudzenie uwalniania tkankowego aktywatora
plazminogenu (tPA)
rozszerzenie naczyń nerkowych -> zwiększenie przepływu
krwi przez nerki; resorpcji zwrotnej Na
+
Aprotynina – inhibitor kalikreiny, trypsyny, chymotrypsyny i
plazminogenu
- mediatory odpowiedzi zapalnej i fibrynolizy
- zmniejsza krwawienie i zapotrzebowanie na krew u
pacjentów, którym wszczepia się by-passy
Wskazania:
- krwawienia pooperacyjne, pourazowe, okołoporodowe
- zapalenie trzustki
EIKOZANOIDY
Są to związki powstające
w wyniku
enzymatycznego rozpadu
kwasu arachidonowego
pod wpływem fosfolipazy
A
2
. Następnie w wyniku
działania
cyklooksygenazy powstają
prostanoidy:
prostaglandyny,
tromboksany,
prostacyklina; natomiast
w wyniku działania
lipooksygenazy powstają
leukotrieny.
Działanie eikozanoidów:
Rozszerzenie naczyń krwionośnych -> ciśnienia krwi
PGE
2
, PGD
2
, PGI
2
Skurcz naczyń krwionośnych
TXA
2
, PGF
2
Wzrost pojemności minutowej
PGE, PGF
Agregacja płytek krwi
PGE
2
, TXA
2
Agregacji płytek krwi
PGI
2
Rozkurcz mięśni gładkich tchawicy i oskrzeli
PGE
2
,
,
PGI
2
Skurcz mięśni gładkich tchawicy i oskrzeli
PGD
2
, PGF
2
, LTE
4
Działanie eikozanoidów cd.:
Wzrost perystaltyki żołądka i jelit
PGE
2
, PGF
2
, PGI
2
, LTs
Przemieszczanie wody i elektrolitów do światła jelita ->
powstawanie biegunki
PGE, PGF
Wydzielania HCl w żołądku, wydzielania śluzu i
wodorowęglanów (działanie cytoprotekcyjne w chorobie
wrzodowej)
PGE
2
,
PGI
2
Przepływu nerkowego, wydalania Na
+
i K
+
PGE
2
,
PGI
2
Przepływu nerkowego
TXA
2
Wydzielania reniny z kory nerkowej
PGE
2
,
PGI
2
, PGD
2
Działanie eikozanoidów cd.:
Ciśnienia śródgałkowego, na skutek zwiększenia odpływu
cieczy wodnistej
PGF
2
Indukcja gorączki przez egzo- i endogenne pirogeny
PGE
2
Obniżenie progu bólowego -> wrażliwość na bodźce bólowe
PGE
2
, PGI
2
, LTB
4
stęż. hormonu adrenokortykotropowego, hormonu wzrostu,
prolaktyny oraz gonadotropin
PGE
2
Stymulacja metabolizmu kości
PGE
2
Działanie eikozanoidów cd.:
Skurcz mięśni macicy
PGF
2
, PGE
2
Uwalniania NA
PGE
Uwalniania NA
PGF
2
Rola w odpowiedzi zapalnej
LTB
4
-> adhezja neutrofilów do komórek śródbłonka, synteza
prozapalnych cytokin, chemotaksja i adhezja leukocytów
Przepuszczalności śródbłonka naczyń -> obrzęk
LTB
4
, LTC
4
, LTD
4
, LTE
4
Podtyp
receptora
Wtórny
przekaźnik
Naturalny
agonista
Odpowiedź
komórki
mięśni gładkich
Wpływ na
agregację płytek
krwi
DP
cAMP
PGD
2
brak
hamuje
EP1
IP
3
, DAG,
Ca
2+
PGE
2
, PGF
2
skurcz
brak
EP2
cAMP
PGE
2
rozkurcz
brak
EP3
cAMP
PGE
2
skurcz
nasila lub hamuje, co
zależy od
równoczesnego
pobudzenia IP
EP4
cAMP
PGE
2
rozkurcz
brak
FP
IP
3
, DAG,
Ca
2+
PGF
2
skurcz
brak
IP
cAMP
PGI
2
(PGE
2
)
rozkurcz
hamuje
TP
naczyniowy
IP
3
, DAG,
Ca
2+
TXA
2
, PGH
2
(PGD
2
, PGF
2
)
skurcz
brak
TP płytkowy
IP
3
, DAG,
Ca
2+
TXA
2
, PGH
2
brak
nasila
CZYNNIK AKTYWUJĄCY PŁYTKI - PAF
Jest to zmodyfikowany fosfolipid występujący w leukocytach,
płytkach krwi i komórkach śródbłonka.
Działanie:
- agregacja płytek krwi
- skurcz mięśni gładkich przewodu pokarmowego, tchawicy i
oskrzeli
przepływu nerkowego
przepuszczalności śródbłonka naczyń -> obrzęk
- chemotaksja i adhezja leukocytów
Dziękuję za uwagę