PODZIA
Ł
PREPARATÓW O DZIA
Ł
ANIU
PRZECIWDROBNOUSTROJOWYM
ANTYBIOTYKI
ANTYBIOTYKI
Metabolity
drobnoustrojów
Penicylina benzylowa
Glikopeptydy
Aminoglikozydozy
Makrolidy
Naturalny produkt
wyj
ściowy – pochodne
uzyskane drog
ą
chemicznej modyfikacji
Makrolidy
Cefalosporyny
Penicyliny
Syntetyczne
odtworzenie
struktury naturalnej
Chloramfenikol
PÓ
ŁSYNTETYCZNE
SYNTETYCZNE
NATURALNE
CHEMIOTERAPEUTYKI
SYNTETYCZNE
Nie posiadaj
ą
naturalnego
wzorca
w przyrodzie
Chinolony
Sulfonamidy
Trimetoprim
BAKTERIE GRAM UJEMNE
wzgl
ęęęędnie beztlenowe
tlenowe
Eschericha
Salmonella
Shigella
Klebsiella
Proteus
Vibrio
Pseudomonas
Pa
łłłłeczki jelitowe
wzgl
ęęęędnie beztlenowe
tlenowe
Haemophilus
Pasteurella
Yersinia
Brucella
Bordetella
Legionella
Pa
łłłłeczki
tlenowe
Neisseria
Ziarenkowce
Charakterystyka
Rodzaj
Kszta
łłłłt komórki
BAKTERIE GRAM-DODATNIE
beztlenowe
Clostridium
tlenowe
Bacillus
Listeria
Pa
łłłłeczki
Wzgl
ęęęędne beztlenowce,
tlenowce
Streptococcus
Staphylococcus
Ziarenkowce
Charakterystyka
Rodzaj
Kszta
łłłłt komórki
Podzia
łłłł antybiotyków/chemioterapeutyków w
oparciu o spektrum przeciwbakteryjne
Makrolidy/ketolidy, streptograminy,
tetracykliny, chinolony, rifampicyna,
kotrimoksazol
Bakterie atypowe
Linkozamidy, metronidazol,
chloramfenikol, penicyliny/inhibitor
Bakterie beztlenowe
Penicyliny szerokowidmowe,
cefalosporyny, aminoglikozydy,
chinoliny, tetracykliny, kotrimoksazol
Mieszane spektrum Gram (+) i Gram (-)
aztreonam
Bakterie Gram (-)
Penicylina G, penicylina
fenoksymetylowa, glikopeptydy,
linkozamidy, makrolidy, kwas fusydowy
Bakterie Gram (+)
chloramfenikol
karbapenemy
tetracykliny
cefalosporyny
penicyliny pó
łłłłsyntetyczne
ANTYBIOTYKI SZEROKOWIDMOWE
kwas fusydowy
wankomycyna
amidynopenicyliny
linkozamidy
monobaktamy
makrolidy
polipeptydy
penicyliny izoksazolowe
aminogliozydy
penicyliny naturalne
G(-)
G(+)
ANTYBIOTYKI W
Ą
ĄĄ
ĄSKOWIDMOWE
ANTYBIOTYKOTERAPIA
OGÓLNA
Sposoby antybiotykoterapii
• leczenie konwencjonalne
• leczenie przewlek
ł
e
• leczenie intensywne
OGÓLNE ZASADY CHEMIOTERAPII:
1.
Chemioterapeutyk mo
żżżż
na stosowa
ćććć
tylko w przypadku istniej
ąąąą
cych
wskaza
ńńńń
.
2.
Nale
żżżż
y konsekwentnie przeprowadza
ćććć
chemioterapi
ęęęę
, uwzgl
ęęęę
dniaj
ąąąą
c
aktualny stan chorego.
3.
Obraz kliniczny choroby lub antybiogram pozwalaj
ąąąą
wybra
ćććć
chemioterapeutyk najkorzystniejszy z leczniczego punktu widzenia.
4.
Chemioterapeutyk musi by
ćććć
odpowiednio dawkowany, a czas jego
stosowania powinien by
ćććć
odpowiednio d
łłłł
ugi.
5.
Lek musi by
ćććć
podawany odpowiednia drog
ąąąą
.
6.
Stosowanie chemioterapeutyku w celach profilaktycznych jest
dopuszczalne tylko w wyj
ąąąą
tkowych przypadkach.
7.
Skojarzone podawanie chemioterapeutyków nale
żżżż
y ograniczy
ćććć
do
wyj
ąąąą
tkowych przypadków.
Principles of appropriate antibiotic use; Michael S. Niederman,
International Journal of Antimicrobial Agents 26 Suppl. 3 (2005)
Cz
ęęęę
sto
ść
ść
ść
ść
stosowania leku
Przestrzeganie zalece
ńńńń
lekarskich (%)
Zastosowanie
dawki
Przyj
ęęęę
cie dawki o
odpowiedniej porze
1 dawka/dob
ę
79
74
2 dawki/dob
ę
69
58
3 dawki/dob
ę
65
46
4 dawki/dob
ę
51
40
Kiedy kojarzymy antybiotyki?
• W terapii empirycznej ci
ęż
kich zaka
ż
e
ń
, cz
ę
sto
o mieszanej etiologii
• Niektóre zaka
ż
enia, np. posocznica o etiologii
P.aeruginosa, zawsze powinny by
ć
leczone
antybiotykami w skojarzeniu
• CEL:
• 1. Spot
ę
gowanie efektu bakteriobójczego
• 2. Poszerzenie spektrum dzia
ł
ania
• 3. Zmniejszenie ryzyka selekcji szczepów
opornych
PODZIA
Ł
ANTYBIOTYKÓW
ze wzgl
ę
du na mechanizm dzia
ł
ania
1. A. bakteriostatyczne – zaburzaj
ąąąą
biosyntez
ęęęę
bia
łłłł
ka przez wp
łłłł
yw
na funkcj
ęęęę
rybosomów
2. A. bakteriobójcze
a) Hamuj
ąąąą
syntez
ęęęę śśśś
ciany komórkowej
ββββ
-laktamy
wankomycyna
b) Zaburzaj
ąąąą
przepuszczalno
ść
ść
ść
ść
b
łłłł
on komórkowych
polimyksyny
nystatyna
amfoterycyna
niekt. aminoglikozydy: streptomycyna
c)
Łą
Łą
Łą
Łą
cz
ąąąą
si
ęęęę
z podjednostk
ąąąą
rybosomaln
ąąąą
30 S; mylne odczytanie
kodu genetycznego i produkcja nieprawid
łłłł
owych polipeptydów
aminoglikozydy
d) Hamuj
ąąąą
gyraz
ęęęę
DNA w kom. bakteryjnej i zaburzaj
ąąąą
syntez
ęęęę
kwasów nukleinowych
rifampicyna
ANTYBIOTYKI
BAKTERIOBÓJCZE
ANTYBIOTYKI
BAKTERIOBÓJCZE
• ANTYBIOTYKI
β
-LAKTAMOWE
– Penicyliny
– Cefalosporyny
– Monobaktamy
– Karbapenemy
– Inhibitory
β
– laktamazy – wspomagaj
ą
ce dzia
ł
anie
podstawowych a
ntybiotyków
• AMINOGLIKOZYDY
• POLIPEPTYDY
• GLIKOPEPTYDY
ANTYBIOTYKI
ββββ
-
LAKTAMOWE
dobra penetracja do tkanek
i narz
ąąąą
dów (zw
łłłł
aszcza
w stanie zapalnym)
mo
żżżż
liwo
ść
ść
ść
ść
wyst. r-i uczuleniowych
zw
łłłł
. gro
źźźź
nego wstrz
ąąąą
su
znakomity efekt
bakteriobójczy
szybka eliminacja z ustroju
(konieczno
ść
ść
ść
ść
cz
ęęęę
stego
dawkowania)
niska toksyczno
ść
ść
ść
ść
narz
ąąąą
dowa
znaczna wra
żżżż
liwo
ść
ść
ść
ść
na
ββββ
-laktamazy
bardzo du
żżżż
y wspó
łłłł
czynnik
terapeutyczny
WADY
ZALETY
ANTYBIOTYKI
β−
LAKTAMOWE
Antybiotyki b-laktamowe
Struktura chemiczna
penicyliny
karbapenemy
monobaktamy
cefalosporyny
PENICYLINY
budowa chemiczna a dzia
ł
anie
R:
• stabilno
ść
w
ś
rodowisku
ż
o
łą
dka,
• aktywno
ść
p/bakteryjna,
• podtyp penicyliny,
• oporno
ść
na beta-laktamazy
PENICYLINY
mechanizm dzia
ł
ania
•
hamowanie syntezy peptydoglikanu
PENICYLINY
mechanizmy oporno
ś
ci
• Wytwarzanie beta-laktamaz
• Wytwarzanie zmienionych bia
ł
ek PBP
• Niemo
ż
no
ść
aktywacji enzymów autolitycznych
• Niezdolno
ść
do przenikania do miejsca dzia
ł
ania
• Zwi
ę
kszona ekspresja pomp usuwaj
ą
cych lek,
np. E. coli
• Bakterie nieposiadaj
ą
ce
ś
ciany komórkowej –
wrodzona odporno
ść
• Penicyliny o w
ąąąą
skim zakresie dzia
ł
ania
p/bakteryjnego
• penicyliny naturalne
• penicyliny pó
ł
syntetyczne (izoksazolilowe)
• Penicyliny pó
ł
syntetyczne o szerokim zakresie
dzia
ł
ania p/bakteryjnego
• aminopenicyliny
• karboksypenicyliny
• ureidopenicyliny
• amidynopenicyliny
PENICYLINY
podzia
łłłł
Gram (-), np. Pseudomonas sp.,
Enterobacter sp.; mniej skuteczne od
ampicyliny w lecz. zaka
ż
e
ń
g(+)
ziarenkowcami
Karboksypenicyliny
tikarcylina
Ci
ęż
kie zaka
ż
enia wywo
ł
ane przez
bakterie Gram (-)
Pseudomonas sp., 10xbardziej
skuteczne od karboksypenicylin
Ureidopenicyliny
Mezlocylina
Azlocylina
piperacylina
Gram (-), np. H. influenzae, E.coli,
Neisseria sp.
Aminopenicyliny
Ampicylina
amoksycylina
Leki pierwszego wyboru w
zaka
ż
eniach S. aureus, S.
epidermidis
Odporne na dzia
łłłł
anie
beta-laktamaz
Oksacylina, metycylina, nafcylina
Kloksacylina, dikloksacylina
Ziarenkowce gram(+); hydrolizowane
przez penicylinazy
Penicyliny naturalne
Penicylina V
Penicylina G (benzylopenicylina)
Spektrum dzia
łłłł
ania
Podzia
łłłł
PENICYLINY
dzia
ł
ania niepo
żą
dane
• wysypki
• reakcje alergiczne: pokrzywka,
ś
wi
ą
d,
gor
ą
czka, puchni
ę
cie stawów, zapalenie
nerek, anafilaksja
Nadwra
ż
liwo
ść
na penicyliny
(0,7-4%)
PENICYLINY NATURALNE
Spektrum dzia
ł
ania
•
Streptococcus pneumoniae
•
Neisseria meningitidis
•
Treponema pallidum
•
Pasteurella multocida
•
Listeria monocytogenes
penicylina G = penicylina krystaliczna =
benzylopenicylina – Penicillinum
crystalisatum
• krótki okres dzia
łłłł
ania, nale
żżżż
y j
ąąąą
stosowa
ćććć
co 4-6 h,
domi
ęś
ęś
ęś
ęś
niowo (du
żżżż
e dawki s
ąąąą
bolesne), do
żżżż
ylnie;
najcz
ęś
ęś
ęś
ęś
ciej stosowana sól potasowa
benzylopenicyliny, 600 000 – 1 200 000 j.m.
• nietrwa
łłłł
a w kwa
śśśś
nym
śśśś
rodowisku
żżżż
o
łą
łą
łą
łą
dka
s
łłłł
abo
wch
łłłł
ania si
ęęęę
po podaniu doustnym
•
zapalenie p
łłłł
uc o etiologii Str. pneumoniae
•
zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych o etiol. Str. pneumoniae i N.
meningitidis
•
zapalenie wsierdzia o et. Str. viridans zawsze w skojarzeniu z
aminoglikozydem
•
ki
łłłł
a wrodzona lub nabyta (Treponema pallidium)
•
promienica (Actinomyces)
•
zaka
żżżż
enie skóry i jej struktur o etiol. paciorkowcowej
•
zgorzel gazowa o etiologii Clostridium sp.
•
ró
żżżż
yca o etiol. Erisipelethric rusiopathiae
p. benzatynowa – Debecylina
• profilaktyka gor
ą
czki reumatycznej
(zabezp. przed nawrotem)
• leczenie ki
ł
y OUNu
penicylina prokainowa
• po
łą
czenie naturalnej benzylopenicyliny z
prokain
ą
, co powoduje jej wolniejsze
wch
ł
anianie i wydalanie z organizmu; malej
ą
ce
znaczenie, bo
• dzia
ł
anie przed
ł
u
ż
one niew
ł
a
ś
ciwe dla leczenia
zaka
ż
e
ń
ostrych
• zespó
ł
Hoigne coraz cz
ę
stszy (do 14/100.000);
bardzo rzadko (1/100.000 –
ś
miertelny)
• mo
ż
liwo
ść
anafilaksji penicylinowej
WSTRZ
ĄĄĄĄS POPENICYLINOWY/
ZESPÓ
ŁŁŁŁ HOIGNE
OBJAWY BARDZO PODOBNE
• Pacjent bardzo zdenerwowany – niepokój, l
ęęęęk
• Ma wra
żżżżenie, żżżże umiera
• Omamy wzrokowe, zapachowe
• Spocony, mo
żżżże sięęęę bardzo źźźźle czućććć
• Tachykardia, uczucie gor
ąąąąca, parestezje
• Zmiany maj
ąąąą charakter gwałłłłtowny ale ustęęęępująąąą samoistnie.
• We wstrz
ąąąąsie – spadek RR
• Zespó
łłłł Hoigné – RR nie ulega zmianie bąąąądźźźź nawet lekko
wzrasta
• Trwa krótko: objawy pojawiaj
ąąąą sięęęę w kilkanaśśśście sekund do
3 minut po zastosowaniu, trwa 1, 2 do 15 min.
Farmakoterapia – Relanium
• 2 teorie zespo
łłłłu Hoigne’a:
– wp
łłłływ depresyjny na twór siatkowaty
– w oun tworz
ąąąą sięęęę mikrozatory
p. fenoksymetylowa = V-cylina;
• Podobny zakres dzia
ł
ania do
benzylopenicyliny, ale jest aktywna po
podaniu doustnym
• doustnie lub iniekcje
• dawki doustne:400 000 j.m.co 4h – 1 h
przed posi
ł
kiem lub 2 h po
• zapalenie gard
ł
a i migda
ł
ków
(paciorkowiec ropny) !!
• profilaktyka gor
ą
czki reumatycznej
• zapalenie wsierdzia (zabiegi inwazyjne)
• zaka
ż
enia u chorych z endoprotez
ą
stawu
biodrowego
Aminopenicyliny
•
a-amiopochodne penicyliny benzylowej – dodanie grup aminowej do
ł
a
ń
cucha bocznego penicyliny doprowadzi
ł
o do uzyskania pierwszej
szerokowachlarzowej penicyliny, w której spektrum obok ziarenkowców
G(+) znalaz
ł
y si
ę
tak
ż
e niektóre gatunki pa
ł
eczek G(-) z rodz.
Enterobacteriacae oraz H. influenzae
–
ampicylina –
•
Ampicillin – inj. i.m./i.v. 0,25, 0,5; 1,0; 2,0 – fiolki z substancj
ą
such
ą
–
proszek do przygotowywania roztworu
•
ocena celowo
ś
ci zastosowania ampicyliny:
•
------- w
ś
ród 42 bakterii tylko 7 mo
ż
e by
ć
wra
ż
liwych na ampicylin
ę
•
------- 50 % skuteczno
ś
ci p-w E. coli, Klebsiella, 80% p-w H.
influenzae, Staph. epidermidis
•
------- brak skuteczno
ś
ci: Staph. aureus, Serratia, Proteus vulgaris,
Pseudomonas aeruginosa
•
-------nieskuteczna p-w bakteriom wytw.
Β
– laktamazy
•
!!! du
ż
e prawdopodobie
ń
stwo nieskuteczno
ś
ci ampicyliny w leczeniu
empirycznym !!! nie powinna by
ć
stosowana empirycznie u pacjentów
szpitalnych
•
z uwagi na
•
lepsz
ą
farmakokinetyk
ę
•
wi
ę
ksz
ą
aktywno
ść
biologiczn
ą
•
zast
ą
piona amoksycylin
ąąąą
Aminopenicyliny
amoksycylina
• spektrum bakteryjne identyczne do ampicyliny
• 2x bardziej aktywna wobec Enterococcus
faecalis i Salmonella
• nieco mniej w stosunku do pa
ł
eczek hemofilnych
• lek pierwszego wyboru w leczeniu zapalenia
ucha
ś
rodkowego i zatok o etologii Str.
pneuoniae oraz Haemophilus influezae
• zaka
ż
enia dolnych dróg oddechowych
• dróg moczowych szczególnie o etiologii
Enterococcus
PENICYLINY
interakcje
antagonizm z antybiotykami
bakteriostatycznymi
obecno
ść
pokarmu utrudnia wch
ł
anianie z
przewodu pokarmowego
ś
rodki zoboj
ę
tniaj
ą
ce zmniejszaj
ą
wch
ł
anianie i
dzia
ł
anie
salicylany i inne NLPZ wypieraj
ą
penicyliny z
po
łą
cze
ń
z bia
ł
kami (wzrost si
ł
y dzia
ł
ania)
dzia
ł
anie synergistyczne z aminoglikozydami
PENICYLINY
w stomatologii
•
Leki pierwszego wyboru
– Leczenie zaka
ż
e
ń
pooperacyjnych
– Zapalenie
ż
y
ł
szyi i twarzy
– Ropie
ń
przygard
ł
owy
– Ropnie tkanek mi
ę
kkich szyi i twarzy
– Penicyliny naturalne: benzylpenicylina krystaliczna; skuteczna w zak.
wywo
ł
anych przez paciorkowce oraz wiele bakterii beztlenowych
– Penicyliny pó
ł
syntetyczne: amoksycylina; kloksacylina wy
łą
cznie w
potwierdzonych zaka
ż
eniach gronkowcowych
– Penicyliny pó
ł
syntetyczne z inhibitorami :
•
Amoksycylina z kwasem klawulanowym
CEFALOSPORYNY
cefiksym
cefpodoksy
m
ceftibuten
cefaklor
aksetyl
cefuroksym
u
cefprozil
cefadroksyl
cefaleksyna
p.o.
cefepim
cefoperazon
cefotaksym
ceftazydym
ceftriakson
cefotetan
cefoksetyna
cefuroksym
cefazolin
i.v.
Droga
podania
0
+
+/++
0
beztlenowe
+++
+++
++
+
Gram (-)
+++
++
++
+++
Gram (+)
Spektru
m
dzia
ł
ania
4
3
2
1
Generacja
Podzia
ł
cefalosporyn
Zastosowanie cefuroksymu
aksetylu (Zinnat) w terapii
empirycznej:
• ci
ęż
kie anginy
• zapalenia ucha
ś
rodkowego i zatok
• zapalenia oskrzeli
• zapalenia p
ł
uc
• zapalenia dróg moczowych
• zaka
ż
enia skóry i tkanek mi
ę
kkich
CEFALOSPORYNY
dzia
ł
ania niepo
żą
dane
• 10-15% pacjentów z uczuleniem na
penicylin
ę
reaguje krzy
ż
owo z
cefalosporynami
• krwawienie i reakcje disulfiramowe – mog
ą
by
ć
spowodowane przez cefalosporyny z
grup
ą
metylotiotetrazolowym
CEFALOSPORYNY
w stomatologii
• Rzadko stosowane
• Leczenie zaka
ż
e
ń
zagra
ż
aj
ą
cych
ż
yciu
– Cefoksetyna
– Ceftriakson
3. MONOBAKTAMY
•
aztreonam
Spektrum dzia
łłłłania: tlenowe bakterie G(-)
Lek zast
ęęęępczy dla aminoglikozydów (pozbawiony ich toksycznośśśści)
FK: Domi
ęś
ęś
ęś
ęśniowo, dożżżżylnie; b. słłłłabo wchłłłłaniająąąą sięęęę z przewodu
pokarmowego
☺
WSKAZANIA: zaka
żżżżenia florąąąą G(-), głłłł. zak. dr. moczowych,
szpitalne wywo
łłłłane przez floręęęę G(-), zakażżżżenia jamy brzusznej i
w obr
ęęęębie miednicy mniejszej np. w skojarzeniu z klindamycynąąąą
DZIA
ŁŁŁŁANIA NIEPOŻŻŻŻADANE: dosyćććć rzadko, reakcje skórne
W bad. laboratoryjnych – wzrost aktywno
śśśści aminotransferaz i
fosfatazy alkalicznej, eozynofila, wzrost st
ęż
ęż
ęż
ężenia kreatyniny
PRZECIWWSKAZANIA: stwierdzone stany alergii
4. KARBAPENEMY
Najszerszy ze wszystkich znanych antybiotyków zakres
dzia
łłłłania p/bakteryjnego
• Znaczna oporno
ść
ść
ść
ść na działłłłanie ββββ-laktamaz, w tym
cefalosporynaz.
• imipenem wi
ęęęększa aktywność
ść
ść
ść wobec ziarenkowców G(+)
• meropenem – wi
ęęęększa aktywność
ść
ść
ść w stos. do pałłłłeczek G(-),
w tym P. aeruginosa
Efekt poantybiotykowy
• ON (imipenem>meropenem):
• nudno
śśśści, wymioty
• zapalenie
żżżżyłłłł w miejscu podania
• napady drgawkowe, szczególnie u osób w podesz
łłłłym wieku, z
niewydolno
śśśściąąąą nerek i drgawkami w wywiadzie (meropenem –
niewielkie ryzyko)
5. INHIBITORY
β – LAKTAMAZ
• nie dzia
łłłł
aj
ąąąą
wyra
źźźź
nie p/bakteryjnie
• unieczynniaj
ąąąą ββββ
-laktamazy wytwarzane przez
bakterie Gram(+) i Gram (-)
• dodatek inhibitora b-laktamaz zwi
ęęęę
ksza
aktywno
ść
ść
ść
ść
antybiotyków, g
łłłł
, przeciwko
metycylino-wra
żżżż
liwym szczepom S. aureus,
B. fragilis; rozszerza spektrum o
H.influenzae, M. catarrhalis, Klebsiella
5. INHIBITORY
β
– LAKTAMAZ
budowa chemiczna,
mechanizm dzia
ł
ania
5. INHIBITORY
β – LAKTAMAZ
preparaty
kwas klawulanowy
sulbaktam
tazobaktam
• kwas klawulanowy
+
amoksycylina
=
KO-AMOKSIKLAV
• kwas klawulanowy
+
tikarcylina
=
TIMENTIN
• sulbaktam
+
ampicylina
=
UNASYN
• tazobaktam
+
piperacylina
=
TAZOCIN
Antybiotyki aminoglikozydowe
ANTYBIOTYKI
AMINOGLIKOZYDOWE
• Cenna bro
ń
w leczeniu ci
ęż
kich infekcji
wywo
ł
anych przez enterokoki, pr
ą
tki i pa
ł
eczki
G(-).
• leki o niskim wska
źźźź
niku terapeutycznym
•
Efekt poantybiotykowy!
• MD: nieodwracalne wi
ą
zanie si
ę
z podjednostk
ą
30 S rybosomu, co powoduje b
łę
dny odczyt
informacji genetycznej i w konsekwencji
zahamowanie syntezy bia
ł
ek bakteryjnych
ANTYBIOTYKI
AMINOGLIKOZYDOWE
mechanizm dzia
ł
ania
ANTYBIOTYKI
AMINOGLIKOZYDOWE
klasyfikacja
I generacja:
• Streptomycyna
• Kanamycyna
• Neomycyna
• Paromomycyna
ZASTOSOWANIE:
zaka
żżżżenia przewodu pokarmowego
zaka
żżżżenia dróg moczowych
leczenie gru
źźźźlicy, brucellozy
II generacja:
•
Gentamycyna
•
Tobramycyna
•
Sisomycyna
•
Netylmycyna
•
Amikacyna
ZASTOSOWANIE: zaka
żżżżenia bakteriami G(-) – dróg moczowych, zapalenia
opon mózgowo-rdzeniowych, zaka
żżżżenia prostaty
ANTYBIOTYKI
AMINOGLIKOZYDOWE
oporno
ść
bakterii
• transferazy deaktywuj
ą
ce lek poprzez
adenylacj
ę
, acetylacj
ę
lub fosforylacj
ę
• zmiana przepuszczalno
ść
(szczególnie
mechanizmu transportu czynnego)
• mutacja podjednostki 30S
• beztlenowce – wrodzona oporno
ść
– brak
zale
ż
nego od 0
2
transportu czynnego
antybiotyku
• rzadko aktywne przeciwko bakteriom G(+), za
wyj
ą
tkiem po
łą
czenia z beta-laktamami lub
wankomycyn
ą
ANTYBIOTYKI AMINOGLIKOZYDOWE
farmakokinetyka
• Bardzo s
ł
abe wch
ł
anianie z przewodu pokarmowego
• (kationy w znacznym stopniu zjonizowane w pH tre
ś
ci
ż
o
łą
dkowej); dobra absorpcja po podaniu domi
ęś
niowym
• Wy
łą
cznie w formie iniekcyjnej
• Wyj. – neomycyna – doustnie do selektywnej
dekontaminacji p. pok. z flory tlenowej (przygotowanie
do zabiegu chirurgicznego na dolnym odcinku przewodu
pokarmowego)
• T1/2 ok. 2 h
• Szybkie wydalane z moczem w postaci niezmienionej
ANTYBIOTYKI
AMINOGLIKOZYDOWE
spektrum p/bakteyjne
• W
ęż
sze od
β
-laktamów
• Identyczne dla wszystkich przedstawicieli; ró
ż
na
aktywno
ść
wobec poszczególnych gat. bakterii
• Bakterie G(-), zw
ł
. pa
ł
eczki (z wyj. H.influenzae) – np.
Enterobacteriaceae, P. aeruginosa
• Pr
ą
tki gru
ź
licy
• Niektóre – gronkowce
• Pomimo niskiej aktywno
ś
ci wobec paciorkowców –
antybiotyki te oddzia
ł
uj
ą
synergistycznie z
β
-laktamami
poprzez zwi
ę
kszenie przepuszczalno
ś
ci dla
antybiotyków
β
-laktamowych
• Brak - beztlenowce
Dawkowanie raz na dob
ę
• 1. dzia
ł
anie bakteriobójcze zale
ż
y od st
ęż
enia
antybiotyku – wi
ę
ksza dawka oznacza wi
ę
ksze st
ęż
enie
we krwi a tym samym silniejszy efekt bakteriobójczy
• 2. aminoglikozydy wykazuj
ą
d
ł
ugotrwa
ł
y efekt
poantybiotykowy – wzrost bakterii jest zahamowany
nawet wtedy, gdy st
ęż
enie leku w surowicy spada
poni
ż
ej MIC, a to z kolei umo
ż
liwia rzadsze podawanie
leku
• 3. podanie aminoglikozydu raz na dob
ę
w du
ż
ej dawce
powoduje wyd
ł
u
ż
enie czasu utrzymywania si
ę
st
ęż
enia
antybiotyku w surowicy na stosunkowo niskim poziomie,
dzi
ę
ki czemu mniej leku gromadzi si
ę
w korze nerek i
uchu wewn
ę
trznym
• 4. mniejszy koszt terapii
ANTYBIOTYKI AMINOGLIKOZYDOWE
DZIA
ŁANIA NIEPOŻĄDANE:
•
Toksyczne dzia
łanie ma związek nie z jednorazową dawką antybiotyku, lecz
z ca
łkowitą ilością leku podanemu choremu
•
Dzia
łanie nefrotoksyczne
•
Dzia
łanie ototoksyczne
•
Blok nerwowo-mi
ęśniowy
PRZECIWWSKAZANIA:
•
Nadwra
żliwość na lek
•
Ostra niewydolno
ść nerek i wątroby
•
Upo
śledzenie słuchu
•
Stany zapalne lub niedro
żność jelit
•
Ci
ąża
•
Nu
żliwość mieśni
INTERAKCJE:
•
- antyb.
β – laktamowe - ↑ skuteczności bakteriobójczej (P. aeruginosa, S.
aureus)
•
- diuretyki p
ętlowe – znaczne nasilenie oto- i neurotoksyczności
•
- leki blokuj
ące przewodnictwo nerwowo – mięśniowe – nasilenie bloku
POLIPEPTYDY
alternatywa dla aminoglikozydów
• MD: zwi
ą
zki powierzchniowo czynne uszkadzaj
ą
ce b
ł
on
ę
komórkow
ą
(wp
ł
yw na lipopolisacharyd bakterii gram(-)
• ZAST: zaka
ż
enia bakteriami G(-); zaka
ż
enia skóry, ucha
zewn
ę
trznego
• FK: nie wch
ł
aniaj
ą
si
ę
po podaniu doustnym; i.v.,
inhalacje, zewn
ę
trznie
• DN: znaczna toksyczno
ść
: dzia
ł
anie neuro- i
nefrotoksyczne
Polimyksyna B, polimyksyna E (kolistyna)
Bacytracyna G(+)
GLIKOPEPTYDY
mechanizm dzia
ł
ania
MD: hamowanie drugiego etapu syntezy
ś
ciany komórkowej dzi
ę
ki wi
ą
zaniu z
prekursorem peptydoglikanu, D-alanylo-D-
alanin
ą
GLIKOPEPTYDY
spektrum dzia
ł
ania, oporno
ść
bakterii
Spektrum dzia
łłłł
ania: Silne dzia
ł
anie wy
łą
cznie na
bakterie G(+),
OPORNO
ŚĆ
ŚĆ
ŚĆ
ŚĆ
: raczej rzadko – bia
ł
o
cytoplazmatyczne, które zmniejsza dost
ę
p leku
do miejsca dzia
ł
ania; oporne na wankomycyn
ę
enterokoki – rosn
ą
cy problem (do syntezy
ś
ciany
komórkowej u
ż
ywaj
ą
D-alanylo-D-mleczanu, do
którego wankomycyna ma tys. razy mniejsze
powinowactwo ni
ż
do D-alanylo-D-alaniny)
GLIKOPEPTYDY
wskazania
ci
ęż
kie zaka
ż
enia (np. posocznica,
infekcyjne zapalenia wsierdzia, zapalenia
szpiku kostnego, skóry, tkanek mi
ę
kkich)
wywo
ł
anych przez gronkowce, zw
ł
aszcza
szczepy metycylinooporne, dzia
ł
aj
ą
na
Clostridium difficile - leczenie
rzekomob
ł
oniastego zapalenia jelit (collitis
pseudomembranacea)
GLIKOPEPTYDY
dzia
ł
ania niepo
żą
dane, preparaty
• odczyny miejscowe (rumie
ń
, zakrzepowe zapalenie
ż
y
ł
)
• u niekt. chorych – zjawisko zwane red man lub red neck
syndrome – charakteryzuj
ą
ce si
ę
zaczerwienieniem
górnej cz
ęś
ci cia
ł
a, obrz
ę
kiem i bólami mi
ęś
ni klatki
piersiowej. Objawy te utrzymuj
ą
si
ę
na ogó
ł
przez ok. 20
min. Rzadko si
ę
pojawiaj
ą
, je
ś
li lek jest podawany wolno,
co najmniej przez 60 min
• oto- i nefrotoksyczno
ść
• neutropenia, trombocytopenia
Wankomycyna (Vancocin) – fiolki 0,5 i 1,0 co 6h we
wlewach do
ż
ylnych; kaps. 0,125; 0,25; p.o. – w RZJG
Teikoplanina (Targocid) – fiol. 0,1; 0,2; 0,4; do
ż
ylnie lub
domi
ęś
niowo w dawce 200-400 mg co 12-24 h
ANTYBIOTYKI
BAKTERIOSTATYCZNE
ANTYBIOTYKI
BAKTERIOSTATYCZNE
• makrolidy
• linkozamidy
• tetracykliny
• chloramfenikol
• kwas fusydowy
ANTYBIOTYKI
MAKROLIDOWE
ANTYBIOTYKI MAKROLIDOWE
podzia
ł
I generacja:
erytromycyna :
cykliczny w
ęęęę
glan erytromycyny : Davercin - wi
ęęęę
ksza aktywno
ść
ść
ść
ść
przeciwbakteryjna ni
żżżż
erytromycyna, wi
ęęęę
ksza trwa
łłłł
o
ść
ść
ść
ść
i lepsza
wch
łłłł
anialno
ść
ść
ść
ść
z przewodu pokarmowego. Mniej toksyczny - m.in.
wskutek wybiórczego gromadzenia si
ęęęę
w tkance p
łłłł
ucnej, wywo
łłłł
uje
natomiast wi
ęęęę
cej dzia
łłłł
a
ńńńń
ubocznych w postaci bólów brzucha,
nudno
śśśś
ci i wymiotów
II generacja (tzw. nowe makrolidy):
•
roksytromycyna
•
klarytromycyna
•
azytromycyna
•
josamycyna
•
spiramycyna
Spektrum p/ bakteryjne:
•
G
łłłł
. G(+)
•
G(-): Moraxella catarrhalis, zmienna
aktywno
ść
ść
ść
ść
wobec H. influenzae
•
Beztlenowce: Helicobacter pylori, G(+) kr
ęęęę
tki,
Treponema
•
Bakterie atypowe: mykoplazmy, chlamydie,
pr
ąąąą
tki nietypowe, Legionella
Cechy nowych makrolidów:
☺
szersze spektrum przeciwbakteryjne
☺
lepsze w
ł
a
ś
ciwo
ś
ci farmakokinetyczne
☺
mniejsza liczba dzia
ł
a
ń
niepo
żą
danych
☺
mniejsza liczba interakcji z innymi lekami
☺
wygodniejsze dawkowanie
ANTYBIOTYKI MAKROLIDOWE
wskazania
• Leczenie infekcji spowodowanych flor
ą
atypow
ą
• W zaka
ż
eniach uk
ł
adu oddechowego
• W zaka
ż
eniach uk
ł
adu moczowo-p
ł
ciowego
• W schematach do eradykacji Helicobacter pylori
• W postaci zewn
ę
trznej do leczenia zaka
ż
e
ń
skóry, b
ł
on
ś
luzowych
• W przypadkach stwierdzonej nadwra
ż
liwo
ś
ci –
na penicyliny, cefalosporyny (mo
ż
emy je
stosowa
ć
jako zast
ę
pcze dla tamtych grup)
ANTYBIOTYKI MAKROLIDOWE
DZIA
ŁŁŁŁ
ANIA NIEPO
ŻĄ
ŻĄ
ŻĄ
ŻĄ
DANE
jedne z bezpieczniejszych grup antybiotyków
dolegliwo
ś
ci ze strony przewodu pokarmowego
depatotoksyczno
ść
(erytromycyna)
INTERAKCJE
hamuj
ą
metabolizm wielu leków w w
ą
trobie w wyniku ich
wp
ł
ywu na aktywno
ść
cytochromu P-450 (leki
przeciwhistaminowe starej generacji, przeciwzakrzepowe,
teofilina)
PRZECIWWSKAZANIA
ci
ąż
a
matki karmi
ą
ce
MAKROLIDY
w stomatologii
• Jedne z najwa
ż
niejszych antybiotyków
u
ż
ywanych w praktyce stomatologicznej
• Doskonale przenikaj
ą
do tkanek obj
ę
tych
procesem zapalnym
LINKOZAMIDY
LINKOZAMIDY
mechanizm dzia
ł
ania, oporno
ść
bakt.
•
OPORNO
ŚĆ
BAKTERII: metylacja lub mutacja miejsca wi
ążą
cego
podjednostki 50S lub zmniejszenie przepuszczalno
ś
ci b
ł
ony
komórkowej
LINKOZAMIDY
spektrum dzia
łania
drobnoustroje G(+), bakterie beztlenowe
Streptococcus, z wyj
ą
tkiem Enterococcus
Staphylococcus, w tym tak
ż
e szczepy
penicylinazo(+) – mo
ż
liwo
ść
krzy
ż
owej oporno
ś
ci,
w przypadku szczepów metycylinoopornych
Bakterie beztlenowe: ziarenkowce (szczególnie
wysoka aktywno
ść
), pa
ł
eczki gram(-):
(Bacteroides, Fusobacterium) oraz laseczki
Clostridium (wyj
ą
tek stanowi C. difficile)
Pierwotniaki – Toxoplasma gondii (w skojarzeniu z
primachin
ą
)
LINKOZAMIDY
zastosowanie
☺
zaka
ż
enia jamy brzusznej i miednicy ma
ł
ej
☺
zaka
ż
enia dróg oddechowych wywo
ł
anych przez
beztlenowce (np. w zach
ł
ystowym zapaleniu p
ł
uc, ropniu
p
ł
uc)
☺
zaka
ż
enia skóry i tkanek mi
ę
kkich - liszajec, liszajec
p
ę
cherzowy, tr
ą
dzik pospolity i ró
ż
owaty
☺
zaka
ż
enia gronkowcowe ko
ś
ci i stawów (dobra
penetracja do ko
ś
ci, tkanek)
☺
zaka
żżżż
enia oko
łłłł
oz
ęęęę
bowe - antybiotyk stomatologów
ok. 4x bardziej
skuteczna
skuteczno
ść
ść
ść
ść
d
łłłłużżżższy
krótszy
czas pó
łłłłtrwania
nieco mniejsza
nieco wi
ęęęększa
toksyczno
ść
ść
ść
ść
lepsza
gorsza
w
łłłłaśśśściwośśśści
farmakokinetyczne,
biodost
ęęęępność
ść
ść
ść
mocniej
s
łłłłabiej
si
łłłła działłłłania
klindamycyna
linkomycyna
LINKOZAMIDY
objawy niepo
żą
dane, przeciwwskazania
• OBJAWY NIEPO
ŻŻŻŻ
ADANE
biegunka (mo
żżżż
e dotyczy
ćććć
20% chorych)
rzekomob
łłłł
oniaste zapalenie jelit
objawy dyspeptyczne
stany alergiczne
hamowanie przewodnictwa nerwowo-mi
ęś
ęś
ęś
ęś
niowego
• PRZECIWWSKAZANIA
stany nadwra
żżżż
liwo
śśśś
ci na lek
uszkodzenia w
ąąąą
troby, szpiku, miastenia gravis
okres ci
ąż
ąż
ąż
ąż
y i laktacji
u ma
łłłł
ych dzieci
konieczno
ść
ść
ść
ść
jednoczesnego przyjmowania leków
znosz
ąąąą
cych przewodnictwo nerwowo-mi
ęś
ęś
ęś
ęś
niowe
Rzekomob
ł
oniaste zapalenie jelita grubego
pseudomembranous colitis
– gro
ź
ne powik
ł
anie po linkozamidach
• Najci
ęż
sze powik
ł
anie antybiotykoterapii w
zakresie uk
ł
adu pokarmowego
• Wynik dzia
ł
ania egzotoksyn A
(enterotoksyna) i B (cytotoksyna)
wytwarzanych przez C. difficile
• Biegunka, uszkodzenie b
ł
ony komórkowej
enterocytów, aktywacja makrofagów i
mastocytów – uwalnianie cytokin
prozapalnych, rozpad aktyny, uwolnienie
wewn
ą
trzkomórkowych zasobów wapnia do
cytoplazmy, co mo
ż
e prowadzi
ć
do ich
martwicy
LINKOZAMIDY
w stomatologii
• Szerokie spektrum dzia
ł
ania p/bakteryjnego (bakterie
beztlenowe, zarówno ziarenkowce, jak i pa
ł
eczki G(-))
• B. dobrze przenikaj
ą
do tkanek obj
ę
tych procesem
zapalnym, szczególnie do tkanki kostnej
• Leczenie zapale
ń
zatok, czyraczno
ś
ci, zaka
ż
e
ń
skóry i
tkanek mi
ę
kkich szyi i twarzy, w zapaleniu stawów i
posocznicy, leczeniu ropni oko
ł
ozebowych
• Antybiotyki II rzutu w niepowodzeniu leczenia
penicylinami oraz u osób uczulonych na penicyliny
• Klindamycyna 150-300 p.o. co 6h (w ci
ęż
kich
zaka
ż
eniach dawk
ę
zwi
ę
ksza si
ę
do 2g/dob
ę
) lub 1,2-1,8
g/dob
ę
TETRACYKLINY
TETRACYKLINY
mechanizm dzia
ł
ania
TETRACYKLINY
oporno
ść
bakterii
zahamowanie nap
ł
ywu lub przyspieszenie
wyp
ł
ywu antybiotyku mutacje
rybosomalnego miejsca wi
ą
zania
podjednostki 30S
TETRACYKLINY
podzia
ł
PODZIA
ŁŁŁŁ:
• naturalne: chlorotetracyklina, oksytetracyklina, tetracyklina
- g
łłłł. w preparatach złłłłożżżżonych o działłłłaniu miejscowym:
Oxycort A, Atecortin
(oksytetracyklina + sterydy)
• modyfikowane: doksycyklina
– chlorowodorek doksycykliny: Dotur, Doxycyclinum
– jednowodzian: Supracylin Tabs., Unidox Solutab
– niezarejestrowane w Polsce: minocyklina, demeklocyklina
Zalety modyfikacji:
•
lepiej przenika przez b
łłłłony biologiczne
•
trwalsza
•
rzadziej daje objawy niepo
żżżżadane
•
mniej toksyczna
•
mniejsza tendencja do tworzenia po
łą
łą
łą
łączeńńńń chelatowych z jonami
Ca, Mg, Al, Fe
TETRACYKLINY
wskazania
•
zaka
ż
enia uk
ł
adu oddechowego pozaszpitalne
zapalenie p
ł
uc leczone ambulatoryjnie
nietypowe zapalenie p
ł
uc (Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydia pneumoniae, choroba papuzia)
• zaka
ż
enia uk
ł
adu moczowo-p
ł
ciowego
• zaka
ż
enia uk
ł
adowe
riketsjozy
bruceloza
borelioza
• inne zaka
ż
enia miejscowe i uk
ł
adowe Staphylococcus
aureus i S. epidermidis oporne na metycylin
ę
, gdy nie
mo
ż
na zastosowa
ć
wankomycyny i innych leków
• inne choroby: tr
ą
dzik pospolity
• malaria: profilaktyka, leczenie
TETRACYKLINY
objawy niepo
żą
dane
gastroenterologiczne: podra
ż
nienie b
ł
ony
ś
luzowej
przewodu pokarmowego - nudno
ś
ci, wymioty, bóle
brzucha, zaburzenia wch
ł
aniania
dysbakteriozy z hipowitaminozami (“czarny j
ę
zyk”) i
wtórnymi nadka
ż
eniami grzybami (Candida albicans) lub
gronkowcami
naturalne - hepato-, nefrotoksyczne (w upo
ś
ledzonej
czynno
ś
ci wydzielniczej nerek mo
ż
na podawa
ć
jedynie
doksycyklin
ę
, która wydala si
ę
w wi
ę
kszym stopniu z
ż
ó
ł
ci
ą
hepatotoksyczno
ść
- m.in. ostre st
ł
uszczenie w
ą
troby
reakcje fototoksyczne
TETRACYKLINY
przeciwwskazania
ci
ąż
a (dzia
ł
anie teratogenne, odk
ł
adanie
si
ę
w zawi
ą
zkach z
ę
bów) - kategoria D -
udowodnione zosta
ł
o toksyczne dzia
ł
anie
na p
ł
ód ludzki
karmienie piersi
ą
noworodki, dzieci do 8 r.
ż
. - hamowanie
wzrostu ko
ś
ci d
ł
ugich - odk
ł
adanie si
ę
w
tkance kostnej
TETRACYKLINY
w stomatologii
•
Wspó
łłłł
czesne pogl
ąąąą
dy na leczenie chorób przyz
ęęęę
bia
•
Zapalenie przyz
ęęęę
bia – choroba infekcyjna, w której zawarte w
p
łłłł
ytce naz
ęęęę
bnej bakterie sa
źźźź
ród
łłłł
em wielu patogennych
czynników bezpo
śśśś
rednio niszcz
ąąąą
cych tkanki przyz
ęęęę
bia oraz
aktywuj
ąąąą
c odpowied
źźźź
immunologiczn
ąąąą
organizmu. Czynniki te
stymuluj
ąąąą
immunokompetentne komórki gospodarza do
produkcji cytokin prozapalnych, np. IL-1beta, oraz TNF-alfa.
•
Cytokiny pobudzaj
ąąąą
zawarte w przyz
ęęęę
biu komórki stacjonarne
oraz komórki nacieku zapalnego do produkcji prostanoidów i
enzymów proteolitycznych jakmetaloproteinazy (MMPs_.
Prostanoidy, a wsród nich PGE2 s
ąąąą
mediatorami reakcji, które
bezpo
śśśś
rednio prowadz
ąąąą
di niszczenia tkanki kostnej
•
Metaloproteinazy – uwa
żżżż
ane za g
łłłł
ównych sprawców degradacji
bia
łłłł
ek macierzy zewn
ąąąą
trzkomórkowej tkanki
łą
łą
łą
łą
cznej. MMPs
mog
ąąąą
równie
żżżż
inicjowa
ćććć
niszczenie ko
śśśś
ci przez rozk
łłłł
ad tkanki
łą
łą
łą
łą
cznej okostnej oraz niezmineralizowanej warstwy osteoidu.
TETRACYKLINY
w stomatologii
• zw
ł
. doksycyklina i minocyklina – tradycyjnie
stosowane w leczeniu wybranych postaci
zapalenia przyz
ę
bia
• Niespecyficzna adsorpcja na powierzchni
korzenia – stanowi
ą
rezerwuar uwalniaj
ą
cy
antybiotyk do kieszonki przyz
ę
bnej, pomimo
zmniejszenia jego st
ęż
enia w surowicy krwi
• Osi
ą
gaj
ą
c wysokie st
ęż
enie w p
ł
ynie kieszonek
przyz
ę
bnych hamuj
ą
wzrost bakterii Gram (-),
takich jak Porphyromonas gingivalis oraz
Actinobacillus actinomycetemcomitans.
TETRACYKLINY
w stomatologii
• Zmniejszanie aktywno
ś
ci kolagenaz pochodz
ą
cych z
komórek gospodarza (hamowanie niszczenia bia
ł
ek
macierzy zewn
ą
trzkomórkowej tkanki
łą
cznej)
• Zmniejszenie ryzyka utraty przeszczepu
łą
cznotkankowego przy danym z
ę
bie
• Redukcja dawek antybakteryjnych – dawki
subbakteryjne (w USA Periostat, doskycyklina w tabl. po
20 mg, doustnie, 2xdziennie przez co najmniej 3 m-ce)
jako terapia uzupe
ł
niaj
ą
ca faz
ę
wst
ę
pn
ą
leczenia
(skaling i wyg
ł
adzenie powierzchni korzeni) u pacjentów
z przewlek
ł
ym zapaleniem przyz
ę
bia: powoduje znaczn
ą
popraw
ę
parametrów klinicznych – zmniejszenie
ś
redniej
g
łę
boko
ś
ci kieszonek oraz redukcj
ę
utraty przeszczepu
łą
cznotkankowego.
INNE ANTYBIOTYKI
BAKTERIOSTATYCZNE
CHLORAMFENIKOL
•
MD: wi
ąż
ąż
ąż
ąż
e si
ęęęę
z podjednostk
ąąąą
50S bakteryjnego rybosomu,
hamuje transferaz
ęęęę
peptydylow
ąąąą
(inkorporacj
ęęęę
nowych
aminokwasów do
łłłł
a
ńńńń
cucha bia
łłłł
kowego)
•
SPEKTRUM DZ: bakteriostatyk o szerokim spektrum dzia
łłłł
ania;
Salmonella typhi, paratyphi
•
FK:
– dobrze si
ęęęę
wch
łłłł
ania z przewodu pokarmowego
–
łłłł
atwo przenika do p
łłłł
ynu mózgowo-rdzeniowego
•
ZAST: lek z wyboru u osób nietoleruj
ąąąą
cych beta-laktamów z
zaka
żżżż
eniem Meningococcus, Pneumococcus, H. influenzae (dz.
bakteriobójcze)
•
DN:
– supresja szpiku kostnego (zale
żżżż
na od dawki, odwracalna)
– ! anemia aplastyczna!
– „zespó
łłłł
szarego dziecka”
– nudno
śśśś
ci, wymioty, biegunka
KWAS FUSYDOWY
• W
ąąąą
ski zakres dzia
łłłł
ania, praktyczne znaczenie ma jego
aktywno
ść
ść
ść
ść
wobec gronkowców
• Miejscowo
– preparaty donosowe – likwidacja
nosicielstwa gronkowca w przewodach
nosowych