1

Zaburzenia hormonalnej regulacji przemiany materii
Anna Stasiak, Zakład Biochemii Hormonów UM

Glukoza

•

główne źródło energii dla ustroju

•

poziom we krwi = wypadkowa dostarczania z pożywieniem, wytwarzania z aminokwasów,

uwalniania z zapasów w wątrobie (glikogen) i zużycia przez tkanki

•

Transport glukozy do komórek i jej zużycie do procesów energetycznych wymaga insuliny

•

podstawowe regulatory poziomu we krwi: insulina & hormony działające przeciwstawnie

•

tkanka mózgowa i erytrocyty nie są zależne od insuliny

Hormonalna regulacja glikemii

•

Hormony hiperglikemizujące

Glukagon
Glikokortykoidy
Hormon wzrostu
Katecholaminy
Hormony tarczycy

•

Hormony hipoglikemizujące: insulina

Odkrywcy insuliny (nagroda Nobla*- 1923)
- Frederick G. Banting*
- Charles H. Best
- James B. Collip
- John J. R. Macleod*

Wzrost stężenia glukozy we krwi

•

cukrzyca (różne typy)

•

zaburzenia tolerancji glukozy

•

zaburzenia funkcji przysadki mózgowej, nadnerczy, tarczycy

- gigantyzm i akromegalia
- zespół Cushinga z często współistniejącą cukrzycą insulinooporną
- tyreotoksykoza

•

hiperglikemia z powodu zwiększonej sekrecji adrenaliny; podanie adrenaliny

•

choroby trzustki - ostre lub przewlekłe zapalenie, insulinoma

•

rak trzustki u pacjentów dializowanych

•

oparzenia (pierwsze 24 godziny)

Spadek stężenia glukozy we krwi

•

przedawkowanie insuliny lub nieprzyjęcie posiłku po podaniu leku, przedawkowanie

doustnych leków przeciwcukrzycowych

•

hiperinsulinizm

•

niedoczynność hormonalna przysadki, nadnerczy

•

wrodzone bloki metaboliczne

•

upośledzenie funkcji hepatocytów: alkoholizm (etanol), toksyczne uszkodzenie wątroby,

chloroform, tetrachlorek węgla, paracetamol, salicylany, alfa-amanityna (zatrucie
muchomorem sromotnikowym)

Trzustka: insulina - glukagon
stała obecność obu hormonów wydzielanych przez trzustkę

2

krótki czas życia (ca 5 min)
ważna wzajemna proporcja

W 1869 r. Paul Langerhans opisał wyspy trzustkowe (nierównomierne rozmieszczenie; >milion = 2%
masy trzustki)
TRZUSTKA:
1. Funkcja zewnątrzwydzielnicza (enzymy)
2. Funkcja wewnątrzwydzielnicza
Kom. B (β; ok. 75%; gł. położone centralnie): insulina, amylina
Kom. Α (α; do 20% ): glukagon
Kom. D (δ; do 7%): somatostatyna
Kom. PP (F; do 2%): polipeptyd trzustkowy
Kom. D1 – VIP (wazoaktywny peptyd jelitowy)
Kom. enterochromafinowe: 5-HT

Wzajemne interakcje między poszczególnymi typami komórek - UPORZĄDKOWANE PRZEMIANY

METABOLICZNE: magazynowanie/zużywanie glukozy, AA, triglicerydów

•

bezpośrednie (połączenia typu neksus), parakrynne & endokrynne

•

wydzielanie insuliny i somatostatyny stymulowane przez glukagon

•

hamowanie uwalniania insuliny i glukagonu przez somatostatynę

•

hamowanie uwalniania glukagonu przez insulinę

•

modulujące działanie hormonów przewodu pokarmowego (GIP – peptyd żołądkowo-jelitowy,
VIP, enteroglukagon, gastryna, sekretyna) & autonomicznego układu nerwowego (aminy
katecholowe, ACh)

•

Insulina/glukagon działają antagonistycznie, aby utrzymać poziom glukozy w odpowiednim
zakresie wartości

•

Po posiłku - przeważa insulina - procesy anaboliczne

•

Glukoza potrzebna do produkcji energii; nadmiar magazynowany w postaci glikogenu i
tłuszczu

•

W okresie głodu celem regulacji jest ochrona przed spadkiem poziomu glukozy

•

Kiedy przeważa glukagon - wątroba zużywa glikogen oraz inne produkty do tworzenia glukozy

•

Po posiłku poziom glukozy rośnie, co stymuluje wydzielanie insuliny (przechodzenie glukozy
do komórek)

•

W nocy, gdy poziom glukozy na niskim pułapie, insulina spada; glukagon na dość stałym
poziomie

Ważne szczegóły… biochemia, fizjologia

Insulina
Hormon polipeptydowy:
łańcuch A (21 AA) + łańcuch B (30 AA),
połączone 2 mostkami S-S;
w łańcuchu A – dodatkowo wewnątrzłańcuchowy mostek S-S (Cys6-Cys11)
Wysoki stopień homologii AA między insulinami ssaków
Przemiana jednołańcuchowej proinsuliny w dwułańcuchową z uwolnieniem peptydu C

3

Peptyd C (31 AA)
oddzielenie peptydu C - w granulkach sekrecyjnych
ilość odpowiada powstałym cząsteczkom insuliny
łatwo przechodzi przez krążenie wrotne wątroby

ocena stęż. we krwi przydatna do oceny ilości wydzielonej przez trzustkę insuliny

Mechanizm uwalniania insuliny z komórek beta

•

Insulina działa na większość komórek w organizmie, ale szczególnie silnie na komórki

wątroby, mięśni i tkanki tłuszczowej

•

Insulina - hormon peptydowy, powstaje jako proinsulina

•

Wiąże się z receptorem błonowym w komórkach docelowych

→

receptor ma aktywność

kinazy tyrozynowej (mechanizmy działania nie są do końca poznane)

•

Aktywowany receptor fosforyluje białka określane jako IRS (insulin receptor substrates)

•

IRS wpływają na dalsze procesy metaboliczne i transport przez błonę

•

Główna odpowiedź komórek docelowych: zwiększony metabolizm glukozy

•

Tkanki, które nie potrzebują insuliny do metabolizmu glukozy (mózg, nabłonki nerki, jelit)

Struktura receptora insulinowego
Integralna glikoproteina błonowa
2 podjednostki α: każda o M=130 kDa, 720 AA
Podjednostki α połączone między sobą i z podjednostkami β za pomocą mostków dwusiarczkowych
Podjednostki β: M=90 kDa, 620 AA

Receptor insulinowy

•

Działanie bez wtórnego przekaźnika

•

Wiązanie insuliny

→

większość komórek (głównie komórki: wątroby, mięśni, tkanki

tłuszczowej)

•

Syntetyzowany w formie jednołańcuchowego polipeptydu glikozylowanego i ciętego na

podjednostki α i β

•

Podjednostki α i β – tetramer powiązany wiązaniami disiarczkowymi

•

Podjednostki α – pozakomórkowe, wiązanie z β po ich stronie pozakomórkowej

•

Hydrofobowe domeny podjednostki β przenikają przez cała grubość błony plazmatycznej

•

Wiązanie liganda z domeną pozakomórkową nadaje domenie wewnątrzkomórkowej

aktywność kinazy tyrozynowej specyficznej wobec określonych substratów białkowych
(szczególnie wobec innych cząsteczek receptora)

•

Agregacja receptorów w błonie kom., pobudzonych przez hormon – wzajemna fosforylacja =

autofosforylacja

•

ATP – dawca reszt fosforanowych

•

miejsca fosforylacji: grupy –OH reszt tyrozyny (kilka - kilkanaście)

•

Mechanizm działania hormonu nie do końca poznany

•

Niektóre efekty

→

fosforylacja/defosforylacja reszt seryny lub treoniny w różnych białkach

docelowych

•

internalizacja kompleksu insulina-receptor (endocytoza)

•

rozkład części receptorów w lizosomach; cześć – ponowne wbudowanie w błonę

plazmatyczną

•

autofosforylacja: nadawanie aktywności kinazowej (zdolności fosforylowania) + stwarzanie w

błonie kom. miejsc wiążących dla niektórych białek cytozolowych

•

fosforylacja reszt tyrozyny przede wszystkim w białkach tzw. IRS (insulin receptor substrates)

4

•

4 izoformy IRS; IRS-1: fosforylowane w ok. 20 miejscach, reakcja z wieloma białkami

wewnątrzkomórkowymi

•

wiązanie insuliny przez receptor

→

kaskada reakcji fosforylacji i defosforylacji

Synteza insuliny

•

Jednołańcuchowy prekursor: preproinsulina

→

odcięcie N-końcowej sekwencji sygnałowej w

szorstkiej siateczce endoplazmatycznej = jednołańcuchowa proinsulina (86 AA)

→

aparat

Golgiego: proteoliza – wycięcie z części centralnej peptydu łączącego C (31 AA) z 2 resztami
Arg (N-koniec) i Arg + Lys (C-koniec)

→

dwułańcuchowa insulina

•

Magazynowanie: ziarnistości cytozolowe

•

Magazynowanie w granulkach

(przygotowane do wydzielenia ok. 200 jednostek insuliny)

•

Uwalnianie: egzocytoza w odpowiedzi na bodziec sekrecyjny

•

Krótkie funkcjonowanie, okres półtrwania: ok. 6 min

•

Rozkład: insulinaza (

→

nerka, wątroba)

Regulacja sekrecji insuliny

•

Wydzielanie skoordynowane z uwalnianiem glukagonu

•

Zależność od ilości glukozy (

→

dostarczanie z pokarmem, powstawanie: glukoneogeneza,

glikogenoliza, zużycie w tkankach)

•

Spożycie białka – przejściowy

↑

AA we krwi

→

↑

wydzielania insuliny

•

Sekretyna

→

↑

wydzielania insuliny po spożyciu posiłku,

↑

stęż. insuliny w krążeniu wrotnym

przed

↑

stęż. glukozy pochodzenia pokarmowego (glukoza podana doustnie powoduje

szybszy wzrost wydzielania insuliny niż glukoza podana dożylnie!!!)

•

Insulina – hamowanie sekrecji glukagonu

•

Hipoglikemia, stres (

↑

adrenalina wydz. przez rdzeń nadnerczy) – hamowanie wydzielanie

insuliny

•

Adrenalina: przeciwstawne działanie do insuliny, pobudzanie fosforolizy glikogenu w

wątrobie i lipolizy w tk. tłuszczowej (

↑

glukozy

→

↑

sekrecji insuliny)

Działanie insuliny
hormon anaboliczny -

↑

syntezy białka, glikogenu, triacylogliceroli

1.

Efekty regulacyjne:

•

przemieszczanie przenośników błonowych z cytoplazmy do błony cytoplazmatycznej

•

pobudzanie fosforylacji/defosforylacji białek enzymatycznych

•

indukcja syntezy białek enzymatycznych

2.

Metabolizm glukozy -

↓

stęż. glukozy we krwi

↑

glikolizy,

↑

glikogenogenezy,

↓

glikogenolizy

najsilniejszy wpływ: wątroba, mięśnie, tk. tłuszczowa

Wątroba:
Hamowanie syntezy enzymów glukoneogenezy: karboksykinazy
fosfoenolopirogronianowej, fruktozo-1,6-bis-fosfatazy, glukozo-6-fosfatazy

Mięśnie, wątroba:

↑

zużycia glukozy =

↑

glikogenogenezy

→

aktywacja syntazy glikogenowej poprzez pobudzanie

defosforylacji enzymu

5

Mięśnie, tk. tłuszczowa:

↑

wychwytu glukozy poprzez zwiększanie liczby przenośników glukozy w błonie komórkowej

↑

glikolizy – indukcja glukokinazy, fosfofruktokinazy, kinazy pirogronianowej

3. Metabolizm triacylogliceroli
hamowanie lipolizy
nasilanie lipogenezy (

↑

dostarczanie substratów,

↑

aktywność enzymów)

hamowanie aktywności lipazy hormonowrażliwej (pobudzanie defosforylacji enzymu) w adipocytach

→

hamowanie rozpadu triacylogliceroli

Liczba i czułość receptorów insulinowych na powierzchni kom. docelowych

•

Zmienne

•

Wpływ wielu czynników wewnętrznych i zewnętrznych hormony (glikokortykosteroidy,
adrenalina, GH, prolaktyna)

kwasica
hiperglikemia
regularne ćwiczenia fizyczne
otyłość
ciąża
niektóre leki

Wpływ insuliny – down regulation (zmniejszenie liczby receptorów w obecności dużych
stężeń hormonu)

Jak insulina reguluje poziom glukozy?
zwiększa transport glukozy do komórek insulinowrażliwych

Insulina = nośnik informacji dla kom. insulinowrażliwych

•

kom. mięśni poprzecznie prążkowanych

•

adipocyty

•

hepatocyty

Brak receptorów na komórkach nerwowych i erytrocytach umożliwia ich odżywianie bez udziału
insuliny!

Czynność wewnątrzwydzielnicza trzustki - pozostałe peptydy

Glukagon (peptyd)

•

Receptory (gł. w wątrobie) -

↑

cyklazy adenylanowej / cAMP

↑

stęż. glukozy – skutek nasilenia glikogenolizy i glukoneogenezy

•

Udział w przemianach lipidowych hepatocytu (gł. promocja utleniania kwasów tłuszczowych

w mtch do acetylo

∼

S-CoA; w cukrzycy promowanie powstawania z acetylo

∼

S-CoA związków

ketonowych)

•

Bodźce wydzielnicze: AA, hormony przewodu pokarmowego

•

Hamowanie uwalniania: somatostatyna, kwasy tłuszczowe

•

Regulacja wydzielania: aminy katecholowe, ACh

↑

stęż. glukozy -

↓

glukagonu poprzez pobudzenie uwalniania insuliny

•

Enteroglukagony – zbliżony skład AA, wydzielane w różnych częściach przewodu

pokarmowego

6

Somatostatyna

•

Wytwarzana przez kom. D wysp trzustkowych i inne tkanki (UN, przewód pokarmowy)

•

Znosi skutki pobudzenia komórek – hamowanie układu wtórnych przekaźników (cAMP, Ca

2+

)

•

↓

wydzielania insuliny i glukagonu

Polipeptyd trzustkowy (PP)

•

Pokarm, ACh

→

stymulacja wydzielania peptydu

•

Kwasy tłuszczowe

→

hamowanie wydzielania peptydu

•

Obniża aktywność ruchową pęcherzyka żółciowego i czynność zewnątrzwydzielniczą trzustki

Amylina

•

Wytwarzana przez kom. B wysp trzustki

•

Działanie przeciwinsulinowe

↑

produkcji glukozy w hepatocytach

•

Hamowanie syntezy glikogenu w mięśniach

•

Hamowanie wydzielania w trzustce insuliny i glukagonu

•

Cukrzyca typu 2: gł. składnik odkładającego się w trzustce amyloidu

CUKRZYCA
Zespół zaburzeń metabolicznych o różnorakiej etiologii, charakteryzujący się przewlekłą
hiperglikemią z zaburzeniami metabolizmu węglowodanów, tłuszczów i białek (WHO , 1999)

Cukrzyca – generalne objawy

•

Wzmożone pragnienie

•

Oddawanie dużych ilości moczu

•

Chudnięcie

•

Osłabienie ogólne, senność

•

Pogorszenie wzroku

•

Nawracające infekcje

•

Trudne gojenie ran

•

CZĘSTO NIE MA ŻADNYCH OBJAWÓW LUB OBJAWY SĄ NIETYPOWE (DOROŚLI) –
hiperglikemię wykazuje badanie krwi

Cukrzyca – kryteria rozpoznawania
European Diabetes Policy Group,1999

Na czczo (powtarzalna glikemia):

•

w osoczu z krwi żylnej:

≥

7.0 mmol/l (> 125 mg/dl)

•

w osoczu z krwi włośniczkowej:

≥

7.0 mmol/l (> 125 mg/dl)

•

w pełnej krwi żylnej: > 6.0 mmol/l (

≥

110 mg/dl)

•

w pełnej krwi włośniczkowej: > 6.0 mmol/l (

≥

110 mg/dl)

2 godz. po obciążeniu glukozą (75 g/300 ml w ciągu 3-5min):

•

w osoczu z krwi żylnej: > 11.0 mmol/l (

≥

200 mg/dl)

•

w osoczu z krwi włośniczkowej:

≥

12.2 mmol/l (> 220 mg/dl)

•

w pełnej krwi żylnej:

≥

10.0 mmol/l (

≥

180 mg/dl)

•

w pełnej krwi włośniczkowej: > 11.0 mmol/l (

≥

200 mg/dl)

Upośledzona tolerancja glukozy, Impaired glucose tolerance, IGT
2 godz. po obciążeniu glukozą (75 g/300 ml w ciągu 3-5min):

7

w osoczu krwi żylnej:

≥

7.8 mmol/l (

≥

140 mg/dl)

w osoczu z krwi włośniczkowej:

≥

8.9 mmol/l (

≥

160 mg/dl)

w pełnej krwi żylnej:

≥

6.7 mmol/l (

≥

120 mg/dl)

w pełnej krwi włośniczkowej:

≥

7.8 mmol/l (

≥

140 mg/dl)

Nieprawidłowa glikemia na czczo, Impaired fasting glucose , IFG
w osoczu krwi żylnej: > 6.0 mmol/l (

≥

110 mg/dl)

w osoczu z krwi włośniczkowej: > 6.0 mmol/l (

≥

110 mg/dl)

w pełnej krwi żylnej: > 5.5 mmol/l (

≥

100 mg/dl)

w pełnej krwi włośniczkowej: > 5.5 mmol/l (

≥

100 mg/dl)

Doustny test tolerancji glukozy (OGTT, oral glucose tolerance test)
PRZYGOTOWANIE PACJENTA:

•

dieta nie powinna być zmieniona w ciągu 72 godzin; pacjent badany rano, na czczo, po

przespanej nocy, 8 godzin po posiłku

•

należy sprawdzić przyjmowane leki (zwłaszcza obecność preparatów hiperglikemizujących, t.j.

kortykosteroidów, tiazydowych, leków moczopędnych, beta-blokerów

Doustny test tolerancji glukozy
(OGTT, oral glucose tolerance test)
PRZEPROWADZENIE BADANIA:

•

pobranie próbki krwi w celu oznaczenia stężenia glukozy w osoczu

•

obciążenie glukoza: 75g bezwodnej glukozy do wypicia rozpuszczonej w 300 ml wody wciągu

5 minut

•

pobranie drugiej próbki krwi żylnej po 120 min w celu ponownego oznaczenia stężenia

glukozy w osoczu

WSKAZANIA DO WYKONANIA TESTU:

•

cechy zespołu metabolicznego przy prawidłowej glikemii na czczo

•

glikemia na czczo 100-125 mg/dl (5,6-7,0 mmol/l)

•

glukozuria przy prawidłowej glikemii na czczo

•

jako badanie diagnostyczne u kobiet w ciąży

PRZECIWWSKAZANIA DO TESTU:

•

wcześniej rozpoznana cukrzyca

•

choroby przewodu pokarmowego (zespół upośledzonego wchłaniania, stan po resekcji

żołądka)

•

stany ostre

Oznaczanie hemoglobiny glikowanej

•

Hemoglobina glikowana (glikohemoglobina) - produkt nieenzymatycznego połączenia

cząsteczki glukozy z wolną grupą aminową globiny

•

W diagnostyce oznacza się stężenie frakcji HbA

1c

•

Hemoglobina glikowana - powstaje przez przyłączenie cząsteczki glukozy do N-końcowej

grupy aminowej łańcucha

β

globiny

•

Błona komórkowa erytrocytów jest przepuszczalna dla glukozy - ilość zawartej w nich

glikohemoglobiny odzwierciedla stężenie glukozy we krwi w ciągu poprzednich 120 dni

•

Hemoglobina glikowana

→

oznaczenie ryzyka rozwoju powikłań w rozwiniętej cukrzycy i

przewlekłych jej następstw

8

Cukrzyca (Diabetes mellitus)

•

Grupa chorób metabolicznych charakteryzujących się hiperglikemią wynikającą z defektu
wydzielania i/lub działania insuliny

•

Przewlekła hiperglikemia w cukrzycy wiąże się z uszkodzeniem, zaburzeniem czynności i
niewydolnością różnych narządów, szczególnie oczu, nerek, nerwów, serca i naczyń
krwionośnych

•

Podział – 4 typy (patogeneza) + ………. (wg „Patofizjologii” Maślińskiego i Ryżewskiego,
2010)

CUKRZYCA - PODZIAŁ

1.

Cukrzyca typu 1 (bezwzględny niedobór insuliny) – 10%

a)

wywołana czynnikiem immunologicznym (autoimmunizacja)

→

konkretna ukierunkowana

odpowiedź immunologiczna

b)

idiopatyczna (gdy trudno doszukać się uwarunkowań genetycznych i odp. immunologicznej)

2.

Cukrzyca typu 2 – 80-85%

3.

Typ 3 – inne określone typy cukrzycy

Cukrzyce wtórne lub skojarzone z innymi zaburzeniami

→

pierwotne zmiany związane z trzustką,

gruczołami dokrewnymi lub upośledzoną czynnością receptorów (obniżona wrażliwość na insulinę)
a) genetyczne defekty funkcji komórek B
b) genetyczne defekty działania insuliny
c) choroby zewnątrzwydzielniczej części trzustki (zapalenie, rak)
d) hemochromatoza
e) endokrynopatie (nadczynność tarczycy, akromegalia, zespół Cushinga)
f) cukrzyca indukowana przez leki lub związki chemiczne
g) zakażenia, głównie wirusowe

h) MODY (ang. Maturity-onset diabetes of the young) – grupa chorób uwarunkowanych
monogenetycznie, dziedziczenie – cecha autosomalna dominująca

i) cukrzyca wskutek mutacji genów mitochondrialnych

4.

Typ 4 - cukrzyca ciężarnych

•

obejmuje zarówno „właściwą” cukrzycę, jak i upośledzoną tolerancję glukozy w okresie ciąży

•

insulinooporność

•

nieleczona cukrzyca ciężarnych prowadzi do makrosomii i innych powikłań ze strony płodu,
ale nie wiadomo, która definicja jest lepsza jeśli chodzi o wartości glikemii powyżej których
zaczyna się patologia

5.

LADA (ang. latent autoimmune diabetes in adults) - wolno postepująca
autoimmunologiczna cukrzyca dorosłych

•

autoprzeciwciała skierowane przeciw elementom wysp trzustkowych (jak w typie 1), ale

ujawnia się po 35. rż (jak w typie 2)

•

nie wymaga podawania od razu insuliny

Patogeneza cukrzycy typu 1
(dawniej: cukrzyca zależna od insuliny, cukrzyca wieku młodzieńczego)

1)

Predyspozycja genetyczna

2)

Czynniki środowiskowe – czynnik inicjujący

9

3)

Proces immunologiczny (autoimmunizacja)

„Predyspozycja genetyczna”:

•

rozwój odpowiedzi autoimmunologicznych u osób o określonych predyspozycjach

genetycznych

→

obecność antygenów HLA: HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DQ2, HLA-DQ8

•

osoby z cukrzycą typu 1 statystycznie częściej zapadają na inne choroby autoimmunologiczne

(m.in. chorobę Gravesa-Basedowa, chorobę Hashimoto i chorobę Addisona)

Potencjalne czynniki środowiskowe a cukrzyca typu 1 – „czynniki inicjujące”

•

czynniki infekcyjne – wirusy: Coxsackie B, różyczki, świnki, cytomegalowirus

•

czynniki dietetyczne – albumina mleka krowiego, azotyny, kofeina

•

czynniki toksyczne – tiazydy, streptozotocyna, pentamidyna

Patogeneza cukrzycy typu 1
Zapalenie wysp trzustkowych

→

nasilone wydzielanie interferonu (? – odpowiedzialny za

hiperekspresję na komórkach wysp antygenów MHC klasy I, a następnie II) → prezentacja własnych
antygenów odpowiednim limfocytom T

→

rozwój odpowiedzi immunologicznej

→

niszczenie

komórek produkujących insulinę

Antygeny przeciwko którym skierowana jest odpowiedź immunologiczna

•

Dekarboksylaza kwasu glutaminowego (GAD)

•

Insulina

•

Proinsulina

•

Antygeny cytoplazmatyczne i powierzchniowe komórek B (islet cells antibodies, ICA)

DODATKOWO: stymulacja apoptozy kom. B przez wyzwalane podczas autoagresji z makrofagów
cytokiny (TNF-

α

, IL-1)

Autoimmunologiczna destrukcja komórek B trzustki:

•

autoprzeciwciała przeciw komórkom wysp (ICA, islet cell antibodies)

•

autoprzeciwciała przeciw insulinie (IAA, anti-endogenous insulin antibodies)

•

autoprzeciwciała GADA (glutamic acid decarboxylase antibodies)

•

IA-2 (anti-tyrosine phosphatase antibodies)

Cukrzyca typu 1

•

zdrowa trzustka może wydzielać wielokrotnie więcej insuliny niż wynosi przeciętne

zapotrzebowanie organizmu

•

niszczenie wysp Langerhansa może trwać wiele miesięcy lub lat przed klinicznym

ujawnieniem choroby

•

dopiero zniszczenie 80-90% wysp doprowadza do zaburzeń w gospodarce węglowodanowej

•

początek na ogół nagły, powikłany, szybkie narastanie objawów klinicznych i metabolicznych,

powikłania: kwasica, śpiączka

Zaburzenia metaboliczne w cukrzycy typu 1 & objawy cukrzycy typu 1

•

poliuria – wielomocz

•

polidypsja – wzmożone pragnienie (zwłaszcza na napoje zimne i słodkie)

•

polifagia – wzmożone łaknienie

•

spadek masy ciała

W badaniach laboratoryjnych stwierdza się:

•

hiperglikemię, glukozurię

•

ketonemię, ketonurię

10

•

miażdżycorodny profil lipidowy

Cukrzyca = choroba „3 P”

•

Hiperglikemia

→

glikozuria = przekroczenie „progu nerkowego” przy stęż. glukozy >180

mg/dl (zdolności nerek do zwrotnego wchłaniania glukozy)

•

Wzrost glukozy w filtracie kanalikowym

→

↑

ciśnienia osmotycznego

→

nasilenie przepływu

H

2

O z przestrzeni śródmiąższowej poprzez kom. kanalików nerkowych do moczu

ostatecznego

→

↑

obj. moczu ostatecznego (diureza osmotyczna) = POLIURIA

•

Poliuria

→

↑

osmolarności osocza

→

odwodnienie komórek →

↑

pragnienia = POLIDYPSIA

•

Zaburzenie odżywiania tkanek, utrata dużych ilości glukozy

→

wzrost łaknienia = POLIFAGIA

Cukrzyca typu 2

•

Spowodowana jest insulinoopornością tkanek obwodowych, której towarzyszy zaburzone

i niewystarczające wydzielanie i/lub działanie insuliny

•

Wpływ czynników genetycznych i środowiskowych

Patogeneza cukrzycy typu 2

•

Insulinooporność, down regulation (receptory)

•

Rola kwasów tłuszczowych

•

Rola receptora jądrowego czynnika transkrypcyjnego PPAR

γγγγ

(peroxisome proliferator-

activated receptor

γ

)

- pobudzenie receptorów PPAR

γ

→ insulinooporność

- możliwość regulacji insulinowrażliwości przez hamujący wpływ na receptory aktywowane
proliferatorem peroksysomów PPAR

γ

•

Zaburzenia receptorowe na powierzchni kom. B (nieprawidłowa reakcja na stymulatory

wydzielania insuliny, gł. glukozę)

•

Zaburzenia biosyntezy insuliny (spadek wytwarzania, synteza insuliny nieprawidłowej)

•

Unieczynnianie insuliny (obecność inhibitorów, wzmożony katabolizm)

•

Wzmożona aktywność hormonów działających antagonistycznie do insuliny (DA, A, NA,

glukagon, glikokortykosteroidy, GH)

Czynniki ryzyka cukrzycy typu 2
Dodatni wywiad rodzinny (pokrewieństwo 1 stopnia)
Wiek

≥

45 roku życia

Otyłość, siedzący tryb życia
Upośledzona tolerancja glukozy w wywiadzie
Nadciśnienie tętnicze
Dyslipidemia
Cukrzyca ciężarnych
Urodzenie dziecka

≥

4,5 kg

Cukrzyca typu 2 – czynniki wrodzone
PRAWDOPODOBIEŃSTWO CUKRZYCY, gdy chorują oboje rodzice (największe) lub rodzeństwo;
Współwystępowanie u bliźniąt

Czynniki środowiskowe w cukrzycy typu 2

•

otyłość zwłaszcza brzuszna

•

dieta bogatotłuszczowa

•

mała aktywność fizyczna

•

nadmierne spożycie alkoholu

11

OTYŁOŚĆ – nasilenie insulinooporności: m.in. wynik działania hormonów wydzielanych przez
adipocyty

•

Zagrożenie wystąpieniem cukrzycy w zależności od masy ciała

Otyłość - hormony tkanki tłuszczowej – insulinooporność

LEPTYNA

•

polipeptyd (167 AA)

•

Wpływ na OUN: hamuje łaknienie

•

Jądro łukowate podwzgórza: hamowanie działania NPY – jednej z najaktywniejszych

substancji pobudzających łaknienie

•

Osoby otyłe - wzrost leptyny, ale też wzrost łaknienia

Dlaczego? -
? upośledzony transport hormonu przez BBB
? defekt receptorowy

•

Działanie pleiotropowe, wpływ na układ odpornościowy

ADIPONEKTYNA

•

Wpływ na insulinooporność

•

Niedobór – wzrost oporności na insulinę

•

Udział w odpowiedzi odpornościowej

REZYSTYNA

•

Synteza w adipocytach i kom. jednojądrowych krwi

•

Działanie przeciwstawne do insuliny

•

Zwiększa insulinooporność

•

Wątroba: pobudzanie glikogenolizy i glukoneogenezy

WISFATYNA

•

Pierwotnie opisana jako adipokina (jedna z cytokin) limfocytów

•

Synteza: głównie w tk. tłuszczowej trzewnej

•

Działanie podobne do insuliny: obniża poziom glukozy we krwi poprzez wiązanie się z

receptorem insulinowym, w innym miejscu niż insulina

•

aktywacja receptora insulinowego

•

Działanie przede wszystkim u ludzi otyłych

TYP 1 i 2 CUKRZYCY - porównanie
typ 1 - zniszczenie komórek beta, zwykle prowadzące do bezwzględnego niedoboru
Insuliny (konieczne leczenie insuliną), z podtypem autoimmunologicznym i idiopatycznym

•

dzieci i młodzież

•

gwałtowny początek - objawy: przy znacznym zniszczeniu wysp beta

•

glikozuria, poliuria, polidypsja , polifagia,

•

Hiperglikemia, hipertiacyloglicerolemia, wzmożona ketogeneza (ketonemia), ketonuria

•

chudnięcie

typ 2 - od przewagi insulinooporności ze względnym niedoborem insuliny, do
przewagi defektu wydzielania, z insulinoopornością lub bez

•

dorośli (po 40 r.ż.) i starzy

12

•

początek skryty, brak lub niewielkie objawy choroby, dłuższa faza bezobjawowa

•

hiperglikemia zwykle mniejsza niż w typie 1- wynik insulinooporności, nasilonej

glukoneogenezy i zmniejszonego zużycia glukozy przez tkanki)

•

Poliuria, polidypsia, polifagia – rzadziej, mniej nasilone

•

skuteczne leczenie dietą + farmakoterapia

•

insulina zwykle konieczna po kilku latach

ZESPÓŁ METABOLICZNY, czyli jeden z powodów dlaczego niedobrze mieć otyłość… (Reaven, 1988)

Otyłość centralna

Oporność na insulinę

Zaburzenia lipidowe (wysokie triglicerydy, niski HDL cholesterol)

Nadciśnienie tętnicze

Wzmożona tendencja do tworzenia się zakrzepów

Tendencja do przewlekłego stanu zapalnego w ścianie naczynia krwionośnego

•

kryteria rozpoznania zespołu metabolicznego

•

wg Intern. Diab. Federation, 2005 – trochę inne kryteria diagnostyczne niż proponowane

przez WHO

Otyłość brzuszna (androidalna): obwód pasa - M > 94, K > 80 cm
& 2 z 4 czynników

TG > 150 mg/dl (1,7 mmol/l)

HDL: M < 40 mg/dl (1,0 mmol/l)

K < 50 mg/dl (1,3 mmol/l)

RR > 130/85 lub leczenie HA

Glukoza na czczo > 100 mg/dl (5,6 mmol/l) lub DM

Na ujawnienie się zespołu metabolicznego wpływają interakcje czynników genetycznych i
środowiskowych. Duża ilość tłuszczu, zwłaszcza w okolicy brzusznej nasila oporność na insulinę,
zwiększa stężenia wolnych kwasów tłuszczowych i obniża stężenia ochronnego hormonu –
adiponektyny. Sprzyja to zwiększonej syntezie apo-lipoproteiny B, oraz zmniejszeniu stężenia
ochronnej frakcji „dobrego” cholesterolu HDL

2

.

Powikłania powodowane przez cukrzycę

•

ostre – zagrażające życiu zaburzenia metaboliczne wynikające zwykle z opóźnień, błędów lub

szczególnych utrudnień w leczeniu; duże znaczenie w ich powstaniu mają np. ostre infekcje,
urazy, stosowanie leków diabetogennych, są to więc stany i choroby wymagające nowych
adaptacji metabolicznych

•

przewlekłe – powstające w wyniku długotrwałego, patogennego działania hiperglikemii na

układ naczyniowy, nerwowy, a także – w mniejszym stopniu – na inne narządy i układy

Ostre powikłania cukrzycy (1)

•

Uogólnione zaburzenia metaboliczne wynikające z dużego bezwzględnego lub względnego

niedoboru insuliny

•

Powodują ciężkie, obarczone dużą śmiertelnością zespoły kliniczne przebiegające z częściową

lub całkowitą utratą przytomności

Ostre powikłania cukrzycy (2)

•

kwasica ketonowa i śpiączka ketonowa – cukrzyca typu 1

13

•

kwasica i śpiączka mleczanowa jako następstwo hipowolemii i niedokrwienia tkanek

•

śpiączka hiperosmolarna – cukrzyca typu 2

•

śpiączka hiperglikemiczna

•

hipoglikemia i śpiączka hipoglikemiczna

ZABURZENIA RKZ - BIOCHEMICZNE SKUTKI NIEDOBORU INSULINY
schemat – patrz: prezentacja

PRZYCZYNY KWASICY KETONOWEJ

•

brak insuliny (cukrzyca typu 1)

•

↓

zużycie glukozy przez tk. Obwodowe

•

↑

lipolizy

→

↑

kwasy tłuszczowe w wątrobie

•

zmieniony metabolizm wątroby -

↑

ketogenezy

•

↓

zużycie związków ketonowych przez tk. obwodowe

•

ograniczenie wydolności cyklu Krebsa -

↓

stęż. szczawiooctanu (skutek

↓

glikolizy -

↓

stęż.

pirogronianu i możliwości jego dekarboksylacji do szczawiooctanu)

Kwasica – zaburzenie przemian AA
Spadek insuliny – przyspieszenie katabolizmu białek (→ ujemny bilans azotowy, spadek masy ciała)

↑

glukoneogenezy, substrat: AA

rozkład białek – dostarczanie AA glukogennych (Gly, Ala & spółka)
AMINOACYDEMIA (wzrost AA, zw. azotowych we krwi)
AMINOACYDURIA

Kwasica cukrzycowa ketonowa
Utrata potasu i fosforanów z komórek – łącznie z sodem wydalane podczas diurezy osmotycznej
Zaburzenia elektrolitowe i białkowe (azotemia)
Wstrząs, kwasica, zaburzenia elektrolitowe -

→

zaburzenie czynności/zatrzymanie nerek

→

śpiączka

→

śmierć

Terapia: insulina, nawodnienie, uregulowanie elektrolitów

•

Nadmiar H

+

- wydalanie poprzez nerki: aktywne wydalanie H

+

wbrew gradientowi stężeń z

krwi do moczu

•

W moczu jony H

+

buforowane są przez fosforany i NH

3

•

Kwasica metaboliczna – przebieg z hiperpotasemią (wynik buforowania przez bufory

wewnątrzkomórkowe - przemieszczenia potasu śródkomórkowego do przestrzeni
pozakomórkowej; po wyrównaniu kwasicy - samorzutne zniknięcie hiperkaliemii lub stan
hipokaliemii)

RKZ a nerki (przypomnienie):

1.

zatrzymywanie jonów HCO

3

-

w celu zrównoważenia jonów H

+

2.

wydalanie jonów H

+

w postaci NH

4

+

i H

2

PO

4

-

Kwaśność miareczkowa - ilość wydalonego jonu amonowego i fosforanów jednozasadowych
(oznaczenie w moczu); obok pH moczu, podstawa do oceny funkcji części dystalnej nerek

14

Bufory krwi (przypomnienie)

•

reagują na zmiany pH krwi w ciągu minut

I. Nadmiar jonów H

+

H

+

+ HCO

3

-

→

H

2

CO

3

↑↓

CO

2

+ H

2

O

Poprzez konieczność buforowania jonów H+ dochodzi do obniżenia zawartości jonów HCO

3

-

-

pierwotna przyczyna/zmiana w kwasicy metabolicznej

H

+

+ BUF

-

→

BUF-H

II. Niedobór jonów H

+

: reakcje w przeciwnym kierunku

Proces buforowania komórkowego w odpowiedzi na zmiany stęż. jonów H

+

we krwi

•

zachodzi znacznie dłużej (godziny)

•

akceptory jonów H

+

w komórce:

bufor białczanowy
bufor fosforanowy
bufor hemoglobinowy (RBCs)

•

jony H

+

wchodzą do komórki w wymianie na jony K

+

, prowadząc do wzrostu stęż. potasu

we krwi

•

przejawem zdolności komórek do utylizacji jonu H

+

są zmiany stężenia potasu w osoczu

krwi

•

wejście H

+

do komórki wiąże się z ekwiwalentnym przemieszczeniem z niej jonu K

+

•

KWASICA

→

hiperpotasemia

•

ZASADOWICA

→

hipopotasemia

Kwasica mleczanowa (też metaboliczna)

•

Stęż. mleczanu we krwi > 4 mmol/l

•

Preferencyjne metabolizowanie pirogronianu do mleczanu w warunkach niedotlenienia

•

Wynik zaburzenia metabolizmu wytworzonego mleczanu; w mniejszym stopniu –

niedotlenienia tkanek

•

Wynik: znaczne odwodnienie, hipotensja, śpiączka, duża śmiertelność (>50%)

postępowanie lecznicze:
- usuwanie hipoksji tkankowej (postępowanie przeciwwstrząsowe)
- przeciwdziałanie nadmiernemu wytwarzaniu kwasu mlekowego (wlew glukozy i insuliny)
- podawanie węglowodanu sodu
- hemodializa - w przypadku niewydolności nerek

Nieketonowy cukrzycowy zespół hipermolalny

•

dotyczy zwykle osób z cukrzycą typu 2 (wystarczająca ilość insuliny do hamowania

ketogenezy, ale zbyt mała do kontroli metabolizmu węglowodanów)

•

hiperglikemii, glikozuria i diureza osmotyczna & często ostra pozanerkowa niewydolność

nerek

→

nadmierna utrata elektrolitów, hipowolemia, hiperosmolarność krwi

→

rozwój

komórkowych zmian wodno-elektrolitowych

→

śpiączka

•

do zaburzeń tych mogą dołączyć umiarkowana kwasica i niewielkie podwyższenie stężenia

ketonów we krwi ze śladami ketonurii, a także podwyższenie stężenia kwasu mlekowego we
krwi

15

HIPOGLIKEMIA

•

stężenie glukozy w surowicy < 2,5 mmol/l (40mg%)

•

w cukrzycy leczonej insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika za hipoglikemię należy uznać
stężenia glukozy poniżej 60 mg/dL (3.5 mmol/L)

Przyczyny:

•

jest następstwem zbyt dużej dawki insuliny lub leków doustnych w stosunku do dowozu
glukozy, gwałtownego zużycia glukozy przez wysiłek fizyczny lub zahamowania
glukoneogenezy (np. konsumpcja alkoholu) (metformina w monoterapii nie wywołuje
hipoglikemii)

•

Podanie normalnej dawki leków, po czym pacjent nie je posiłku

•

Wysiłek fizyczny

•

Nałożenie się innej choroby (np. choroba trzewna lub choroba Addissona w cukrzycy typu 1)

•

Pamiętać o „hypoglycaemia unawareness”

HIPOGLIKEMIE REAKTYWNE
HIPOGLIKEMIA GŁODOWA

HIPOGLIKEMIE REAKTYWNE - skutek nadmiernej reakcji insulinowej na pierwotne podwyższenie
stężenia glukozy w krwi

•

hipoglikemia reaktywna samoistną

•

hipoglikemia u osób z cukrzycą typu 2

•

hipoglikemia u osób po operacji żołądka

•

hipoglikemia wywołana chwiejnością autonomiczną – wzomożone napięcie n. X

HIPOGLIKEMIA GŁODOWA - wynik głodzenia lub skutek wzrostu stężenia insuliny bez związku z
aktualnym stężeniem glukozy we krwi

•

niektóre choroby uwarunkowane genetycznie (spichrzanie glikogenu)

•

nadmierne wyzwalanie insuliny (hormonalnie czynne guzy, insulinoma)

•

zmniejszenie aktywności hormonów o działaniu przeciwstawnym do insuliny (choroba
Addisona)

•

zbyt duże dawki insuliny

•

niewydolność wątroby (

↓

glukoneogenezy)

•

choroby nerek powodujące glukozurię

•

paranowotworowa sekrecja peptydu insulinopodobnego

OBJAWY HIPOGLIKEMII
pierwszy okres niedocukrzenia - aktywacja części współczulnej autonomicznego UN

•

częstoskurcz

•

pobudzenie ruchowe

•

wzmożona potliwość

•

drżenie

•

wzrost napięcia powierzchniowego

•

zwężenie źrenic

•

wzrost ciśnienia krwi

•

kołatanie serca

•

strach

•

wzmożone odruchy

•

szybkie zmiany zabarwienia skóry

•

„wilczy głód”

16

drugi okres niedocukrzenia: zmiany metaboliczne UN

•

zaburzenia świadomości

•

stan maniakalny

•

drgawki toniczno – kloniczne

•

bóle głowy

•

zaburzenia pamięci i koordynacji ruchowej

•

senność

•

podwójne widzenie

•

zaburzenia oddechu i krążenia

•

dodatni odruch Babińskiego

Przewlekła hipoglikemia może prowadzić do śpiączki, śmierci lub nieodwracalnego uszkodzenia
mózgu!

Upośledzone odczuwanie hipoglikemii, hypoglycaemia unawareness

•

W długo-trwającej cukrzycy typu 1 lub w cukrzycy typu 2 po wielu latach leczenia insuliną

•

Upośledzone wydzielanie hormonów zwiększających syntezę glukozy (glukagonu,
katecholamin) pod wpływem hipoglikemii

•

Mogą występować jedynie zaburzenia zachowania (mogące przypominać upicie) lub nagła
utrata świadomości

Hipoglikemia - leczenie

•

doustnie glukoza lub posiłek (tzw. „wskaźnik glikemiczny” grzanki chleba jest wyższy niż
zwykłego cukru!)

•

Glucagon 1.0 mg i.m.

•

Wlew z glukozy

•

Przy próbie samobójczej może zaistnieć potrzeba usunięcia okolicy wstrzyknięcia dużej dawki
insuliny

PRZEWLEKŁE POWIKŁANIA CUKRZYCY

•

U osób z długotrwałą, zwłaszcza niedostatecznie leczoną cukrzycą

•

Są one zwykle stanami klinicznymi, które określają dalszą prognozę i losy chorych

1.

POWIKŁANIA NACZYNIOWE:

a) MIKROANGIOPATIE -

pogrubienie błony podstawnej naczyń na skutek gromadzenia produktów

glikacji białek (Hb, albumina), sorbitolu, fruktozy

• retinopatia

→

ślepota

• nefropatia

→

skrajna niedomoga nerek

• niektóre formy neuropatii

→

zaburzenie czucia na skutek uszkodzenia komórek Schwanna

(akumulacja sorbitolu); w miejscach narażonych na ucisk powstają neurotroficzne owrzodzenia

b) MAKROANGIOPATIE

• niedokrwienna choroba serca, mózgu, kończyn dolnych,
• miażdżyca tętnicy głównej

2.

NEUROPATIA OBWODOWEGO I AUTONOMICZNEGO UKŁADU NERWOWEGO

3.

POWIKŁANIA O RÓŻNYM UMIEJSCOWIENIU I CHARAKTERZE (W TYM SKÓRNE)

17

PRZYCZYNY ANGIOPATII

1.

Glikacja białek

•

nieenzymatyczne wiązanie glukozy z wolnymi grupami aminowymi białek

•

zwężenie i uszkodzenie naczyń krwionośnych

•

zaburzenie odpowiedzi tkanek na czynniki wzrostowe w procesie gojenia

2.

Modyfikacja lipoprotein - na drodze oksydacji i glikozylacji, prowadzi do niszczenia

śródbłonka naczyń, indukcji migracji makrofagów, aktywacji odczynu zapalnego i tworzenia
komórek piankowatych ( zmiany miażdżycowe)

•

Nasilenie przemian glukozy w cyklu sorbitolowym – w komórkach, które nie wymagają

insuliny do transportu glukozy (soczewka, nerwy obwodowe, kłębuszki nerkowe) dochodzi
do hiperglikemii wewnątrzkomórkowej, która uruchamia enzymatyczną redukcję glukozy do
sorbitolu i fruktozy; akumulacja sorbitolu i fruktozy prowadzi do osmotycznego uszkodzenia
komórki

Powikłania naczyniowe w momencie rozpoznania cukrzycy
8% - choroby sercowo-naczyniowe
37% - mikrotętniaki lub bardziej zaawansowana retinopatia
18% - retinopatia obustronna
18% - mikroalbuminuria
4% - klinicznie jawna albuminuria
13% - nieobecność odruchów kolanowych
39% - nadciśnienie
(SBP> 166; DBP>90 mm Hg)

RETINOPATIA CUKRZYCOWA - najczęstsza przyczyna ślepoty w krajach zachodnich
NEFROPATIA CUKRZYCOWA - główna przyczyna schyłkowej niewydolności nerek oraz dializoterapii
NEUROPATIA CUKRZYCOWA - 50% pacjentów z cukrzycą typu 2 ma objawy neuropatii po 5 latach
trwania cukrzycy

MAKROANGIOPATIA (miażdżyca, stwardnienie tętniczek) - prawie trzykrotnie w porównaniu do
osób bez cukrzycy zwiększone ryzyko:
zawału serca
udaru mózgu
nasilonej miażdżycy kończyn

Skutki:
Choroba niedokrwienna serca
Przedwczesny rozwój ChNS
Podwojone ryzyko wystąpienia epizodu niedokrwienia w 5-letniej obserwacji
Gorsze rokowanie w przypadku zawału serca
Obwodowa choroba naczyniowa: 10,3 x większe ryzyko amputacji kończyny dolnej
45% amputacji kończyny dolnej wykonywanych jest u pacjentów z cukrzycą (stopa cukrzycowa)

NEUROPATIA

•

zaburzenia czucia, bóle i owrzodzenia kończyn

•

impotencja

•

wymioty, biegunki

18

•

zaniki mięśni (amiotrofia cukrzycowa)

•

inne (ortostatyczny spadek RR, itp.)

NEFROPATIA W CUKRZYCY

•

prowadzi stopniowo do rozwoju białkomoczu

•

może doprowadzić do niewydolności nerek

•

zapobieganie polega na dobrym wyrównaniu glikemii i leczeniu nadciśnienia tętniczego

•

wynik zwyrodnieniowego uszkodzenia włośniczek kłębuszka wynikającego z długotrwałej
hiperglikemii i działania innych promotorów zmian patologicznych o charakterze genetycznym i
niegenetycznym

•

zwiększenie obszaru mezangium wskutek nagromadzenia macierzy pozakomórkowej, przerostu
kłębuszków i nerek oraz zwiększonego wydalania albumin

•

stadia bardziej zaawansowane: rozlane i ogniskowe stwardnienie kłębuszków nerkowych z
rozwojem zmian cewkowo-śródmiąższowych i upośledzenie czynności nerek

Rozpoznanie:

•

utrzymywanie się stałej albuminurii > 300 mg/dobę (albo > 300 mg/g kreatyniny)

•

współistnienie retinopatii cukrzycowej

•

brak klinicznych lub laboratoryjnych dowodów innej choroby nerek i dróg moczowych

MAKROANGIOPATIE – zmiany miażdżycowe w dużych naczyniach głównie w mózgu (udar), sercu
(zawał), kończynach dolnych

STOPA CUKRZYCOWA – skutek makro- i mikroangiopatii w połączeniu z neuropatią

•

Powikłanie cukrzycy związane ze zmianami naczyniowymi i neurologicznymi wywołanymi

przez cukrzycę

•

Leczenie jest kosztowne i długotrwałe

•

Zmiany cukrzycowe są najczęstszą przyczyną amputacji stopy w Polsce

ZMIANY SKÓRNE W CUKRZYCY

Tłuszczakowate obumieranie skóry

•

Rzadka (0,3% chorych na cukrzycę) zmiana charakterystyczna dla cukrzycy

•

Dochodzi do zaniku kolagenu i odsłonięcia naczyń tkanki podskórnej

•

Brak w pełni skutecznego swoistego leczenia

Dematopatia cukrzycowa

•

Zmiana towarzysząca długotrwałej cukrzycy

•

Występują małe plamki i grudki o ciemnoczerwonym zabarwieniu, które gojąc się

pozostawiają przebarwienia i blizny

Rumień cukrzycowy

•

Dobrze odgraniczone zaczerwienienie skóry

•

Występuje na dystalnych częściach kończyn lub na twarzy

•

Leczeniem jest wyrównanie cukrzycy

Rogowacenie ciemne, Acanthosis nigricans

•

rzadka zmiana towarzysząca cukrzycy oraz innym chorobom endokrynologicznym

•

dochodzi do nadmiernego rogowacenia o nadmiernej pigmentacji, głównie w obrębie pach,

pachwin i karku

19

Lipoatrofia i lipohipertofia

•

zmiany będące konsekwencją leczenia insuliną

•

dochodzi bądź do zaniku lub rozrostu tkanki tłuszczowej w miejscach podawania insuliny

Cukrzyca – zapobieganie

•

Nie ma skutecznego sposobu zapobiegania cukrzycy typu 1

•

Cukrzyca typu 2 stanowi bezpośrednie powikłanie zespołu polimetabolicznego (metabolic

syndrome, Reaven 1988); zapobieganie zespołowi metabolicznemu to głównie profilaktyka i
leczenia otyłości

Cukrzyca - leczenie

•

Dieta tzw. cukrzycowa

•

Odpowiednio dostosowany wysiłek fizyczny

•

Doustne leki p-cukrzycowe (tabletki)

•

Insulina (zastrzyki, pompa insulinowa)

•

SAMOKONTROLA

20

CZYNNOŚĆ DOKREWNA JELITA CIENKIEGO

Nabłonek pokrywający kosmki jelitowe: liczne kom. dokrewne należące do serii APUD:
Kom. G

→

niewielkie ilości gastryny

Kom. S

→

sekretyna

Kom. I

→

cholecystokinina

Kom. EC

→

motylina, serotonina

Kom. EGL

→

enteroglukagon

Kom. H

→

wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP), peptyd uwalniający gastrynę (GRP)

Kom. K

→

żołądkowy peptyd hamujący czynność żołądka (GIP)

Kom. N

→

neurotensyna

GASTRYNA

•

Kilka postaci, różna długość łańcucha; zwykle14 AA, 17 AA, 34 AA (ta sama sekwencja AA przy C-
końcu)

•

Powstaje z pre-pro-gastryny (wieloetapowa proteoliza od końca –NH

2

)

•

Synteza: kom. błony śluzowej części przyoddźwiernikowej żołądka i górnego odcinka jelita
cienkiego

•

Pobudza kom. okładzinowe żołądka do wydzielania HCl

SEKRETYNA

•

Pierwszy w ogóle hormon odkryty w 1902 r. przez Baylissa i Starlinga

•

Rodzina sekretynowa: sekretyna, glukagon, GIP i VIP

•

Polipeptyd, 27 AA (3 kDa)

•

Synteza: kom. błony śluzowej dwunastnicy

•

Wydzielana pod wpływem HCl z treści żołądkowej

•

Pobudza wydzielanie soku trzustkowego i zwiększa w nim zawartość wodorowęglanów
(zobojętnianie treści żołądkowej w świetle dwunastnicy)

CHOLECYSTOKININA (CCK)

•

Grupa peptydów powstających przez proteolizę wielkocząsteczkowej pre-pro-cholecystokininy

•

Peptyd: 8 – 58 AA (np. CCK-8, CCK-33, CCK-58)

→

stała sekwencja 5-ciu ostatnich AA przy C-

końcu

•

Pobudza skurcz pęcherzyka żółciowego

→

napływ żółci do dwunastnicy

•

Nasilanie produkcji i sekrecji soku trzustkowego

•

Neuromodulator w OUN

KOMÓRKI APUD - SYSTEM ROZSIANYCH KOMÓREK ENDOKRYNNYCH (inna nazwa - DNES = Diffuse
Neuroendocrine System)

•

w ośrodkowym układzie nerwowym (neurosekrecyjne komórki podwzgórza, pinealocyty
szyszynki, komórki części gruczołowej przysadki)

•

w innych gruczołach dokrewnych (komórki C tarczycy, komórki główne przytarczyc, komórki
wysepek trzustkowych, komórki chromochłonne rdzenia nadnerczy)

•

w nabłonkach wyścielających powierzchnię i gruczoły przewodu pokarmowego i dróg
oddechowych - produkowane przez nie hormony mają zazwyczaj działanie lokalne

Komórki APUD - nazwa pochodzi od cech komórek
Amine content - zawartość amin biogennych
Precursors Uptake - pobieranie prekursorów amin
Decarboxylation - dekarboksylacja

21

Komórki APUD - pochodzenie neuroektodermalne

•

wykazują chromochłonność

•

charakter wydzielniczy – zawierają ziarnistości oraz struktury związane z syntezą, segregacją i

transportem produkowanych substancji (amin biogennych)

•

wydzielają głównie hormony białkowe/peptydowe oraz aminy biogenne

•

katecholaminy ulegają reakcji z solami kwasu chromowego

→

chromochłonność

SUBSTANCJA P

•

undekapeptyd 11 AA

•

zaliczana do grupy neurokinin (gr. kininen – poruszać się) lub tachykinin (gr. tachys – szybki)

Występowanie:

•

UN: substancja czarna, jądro nerwu trójdzielnego, rogi tylne rdzenia kręgowego, podwzgórze,

jądra przegrody, jądro migdałowate, prążkowie,

•

Komórki chromochłonne (obok m.in. 5-HT - współodpowiedzialna za objawy rakowiaka)

Działanie:

•

rozkurczające na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych

•

kurczy mięśnie gładkie innych narządów (oskrzeli, jelit)

•

nasila czynność wydzielniczą ślinianek

•

działanie sodo- i moczopędne (wzrost wydzielania Na i H

2

O przez nerki)

•

pobudzanie zakończeń bólowych (działanie nocyceptywne)

•

nasilanie czynności gruczołów wydzielania zewnętrznego

•

OUN, UN obwodowy: depolaryzacja neuronów

•

Przekaźnictwo bólowe

•

Komediator DA (mózg), Ach i 5-HT (na obwodzie)

NACZYNIORUCHOWY / WAZOAKTYWNY PEPTYD JELITOWY (VIP)

•

vasoactive intestinal peptide, VIP

•

peptydowy hormon składający się z 28 reszt aminokwasowych

•

u człowieka produkowany w jelitach, trzustce i niektórych strukturach mózgu

•

wzmaga działanie cholecystokininy (CCK pobudza wydzielanie soku jelitowego, soku

trzustkowego oraz żółci)

•

hamuje motorykę żołądka i wydzielanie soku żołądkowego

•

szeroko rozpowszechniony w organizmie

•

komediator w niektórych zakończeniach nerwowych, np. cholinergicznych (unerwiających

m.in. śliniankj)

•

silne działanie rozkurczające mięśnie gladkie naczyń

•

rozkurcza również mięśnie gładkie innych narządów (np. oskrzeli – różnica w stosunku do

tachykinin)

•

bezpośrednie oddziaływanie na miesień sercowy – dodatnie działanie inotropowe – zwiększa

siłę skurczu

•

nasila wydzielanie gruczołów wydzielania zewn. – ślinianek, gruczołów jelitowych, trzustki

•

odpowiedzialny za tzw. zespół przewlekłej wodnistej biegunki (“cholera trzustkowa”)

•

silne pobudza glikogenolizę

•

wpływ na wydzielanie wewnętrzne – pobudzanie wydzielania hormonów przedniego płata

przysadki

HORMONY A APETYT U LUDZI

•

wpływ wielu różnych czynników hormonalnych i nerwowych, w tym sygnałów pochodzących

z żołądka i jelit na czynność ośrodka sytości i głodu w podwzgórzu

Dla zainteresowanych: Korner, J. et al. N Engl J Med 2003;349:926-928.