WYKA
AD 5
LEKI PSYCHOTROPOWE
Terminem leki psychotropowe określa się substancje, które wpływają na procesy psychiczne człowieka tj.
uspokajającą lub stymulują, wpływają na nastrój, myślenie i zachowanie. Leki te stosowane są także w celu
modyfikowania emocji i zachowań w życiu codziennym.
Zaburzenia psychiczne dzieli siÄ™ na trzy zasadnicze grupy:
1. nerwice  charakteryzujące się stanem lęku i niepokoju
2. depresje związane z apatią, brakiem apetytu, ospałością i brakiem chęci do życia
3. psychozy oraz reakcje schizofreniczne
Regulatorami stanów psychicznych są:
1. Przekaz
niki synaptyczne (neuroprzekaz
niki) nie posiadajÄ…ce uniwersalnego charakteru:
ż noradrenalina
ż adrenalina
ż dopamina (regulator zachowań emocjonalno-agresywnych)
ż oktopamina
ż acetylocholina
ż histamina
ż serotonina (hamuje układ ruchowy i zachowania emocjonalno-agresywne)
2. Neuromodulatory:
ż kwas GABA (ł-aminomasłowy)  neuromodulator hamujący
ż glicyna
ż kwas glutaminowy
ż kwas asparaginowy
Glicyna, kwas glutaminowy i kwas asparaginowy tworzą grupę aminokwasów pobudzających
Wśród leków psychotropowych można wymienić 4 grupy:
ż leki p/lękowo-uspokajające (anksjolityki, ataraktyki, trankwilizery)  stosowane są w terapii lęku
ż neuroleptyki (trankwilizery wielkie, trankwilizery duże, leki antypsychotyczne)  stosowane w leczeniu
ciężkich schorzeń psychiatrycznych, psychoz i manii, wpływające na nastrój. Hamują objawy psychotyczne
takie jak omamy i halucynacje)
ż tymoleptyki - leki p/depresyjne, podnoszące nastrój i napęd psychoruchowy, stosowane w depresjach
różnego pochodzenia
ż leki psychostymulujące i psychodysleptyczne
Mechanizm działania leków psychotropowych:
ż wpływają na procesy biosyntezy, uwalniania i magazynowania neuroprzekaz
ników
ż oddziaływują na procesy metabolizowania przekaz
ników neuronalnych
ż wpływają na stopień pobudliwości receptorów (hamowanie lub stymulowanie)
I. Leki anksjolityczne (p/lękowe)
ż nazywane inaczej trankwilizerami lub ataraktykami
Działanie:
ż znoszą napięcie psychiczne
ż znoszą niepokój i lęk
ż działają kojąco
ż przywracają stan zrównoważenia i odprężenia
ż osłabiają reakcje emocjonalne i wrażliwość na przykre bodz
ce
ż nie mają działania nasennego, ale znosząc napięcie emocjonalne ułatwiają zasypianie  wzmagają działanie
leków nasennych i uspokających
Zastosowanie:
ż są to leki działające uspokajająco w nerwicach z łagodnymi zaburzeniami emocjonalnymi
ż stosowane w stanach lękowych i stanach nadmiernego pobudzenia psychicznego
ż znajdują zastosowanie w leczeniu chorób, w których łagodzenie stanów emocjonalnych ma działanie
terapeutyczne: choroba wieńcowa, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy oraz nadciśnienie tętnicze
ż w bezsenności na tle nadpobudliwości
ż stosowane są również w premedykacji (pełne odprężenie przed zabiegiem, zmniejszenie lub zniesienia
napięcia mięśniowego)
Mechanizm działania leków p/lękowych:
ż leki p/lękowe, przede wszystkim pochodne benzodiazepiny skierowane są głównie na układ limbiczny,
podwzgórze i twór siatkowaty
ż wywierają wpływ na metabolizm monoamin, powodując zmniejszenie obrotów noradrenaliny i dopaminy
ż mają potęgujące działanie na neurony GABA (benzodiazepiny)
1. Pochodne difenylometanu:
ż w strukturze tych związków występują 2 pierścienie aromatyczne podstawione przy jednym alkilowym atomie
węgla  jest to tzw. benzhydryl (difenylometan):
CH2
Najważniejsze pochodne difenylometanu:
1. Chlorowodorek benaktyzyny (Benactizinum, Suavitil, chlorowodorek difenylohydroksyoctanu
dietyloaminoetylu)
ż jest to lek stosunkowo mało toksyczny
ż metabolizm benaktyzyny nie jest dokładnie poznany, ale wiadomo, że 85% radioaktywnych produktów
wydala siÄ™ wraz z moczem w przeciÄ…gu doby od podania dawki
O C2H5
+ -
C O CH2CH2NH C2H5 x Cl
OH
Budowa a działanie farmakologiczne:
ż zwiÄ…zek jest strukturalnie bardzo podobny do adyfeniny (leku spazmolitycznego)  przy wÄ™glu ² posiada
grupę hydroksylową, zamiast atomu wodoru (ta różnica w budowie sprawia, że adyfenina wykazuje
zaledwie 10% psychotropowej aktywności benaktyzyny)
ż wprowadzenie w to samo miejsce grupy metylowej znosi całkowicie aktywność farmakologiczną leku
ż zamiana podstawników etylowych na metylowe przy atomie azotu nie ma wpływu na siłę działania, ani
jego kierunek  musi to jednak być amina III-rzędowa, gdyż II-rzędowe są nieczynne
ż przedłużenie łańcucha amino alkoholu o jeden atom węgla lub jego rozgałęzienie nie wpływa na
aktywność farmakologiczną
2. Hydroksyzyna (Hydroxizinum, Atarax, di chlorowodorek 1-/p-chlorobenzylohydrylo/-4-/2 -
hydroksyetoksyetylo/-piperazyny)
ż jest to piperazynowa pochodna difenylometanu
ż zaliczana jest do leków stosunkowo mało toksycznych, dlatego jest dość powszechnie stosowana
ż pochodna ta jest syntetyzowana jako potencjalny lek H
1-antyhistaminowy
ż ma również działanie p/wymiotne i p/lękowe, wykorzystywana jest także w leczeniu alkoholizmu i jak
pomocniczy lek uspokajajÄ…cy w psychozach
ż stosowana jest doustnie we wstrzyknięcia domięśniowych
ż uważana jest za lek bezpieczny, może jednak powodować spadki ciśnienia krwi
Cl
-
H + +
x 2Cl
C N N HCH2CH2O CH2CH2OH
3. Azacyklonal (Azacyclonalum, Frequel, chlorowodorek 4-(difenylo-hydroksy-metylo)-piperydyny
ż jeden z najbardziej rozpowszechnionych leków anksjolitycznych
Cl
+ -
x Cl
C NH
OH H
2. Pochodne benzodiazepiny
ż jest to obecnie najliczniejsza grupa leków p/lękowych o silnym działaniu tłumiącym nadmierną reaktywność
sery psychicznej kory mózgu
ż leki tej grupy:
ż działają rozluz
niająco na mięśnie
ż wykazują właściwości p/drgawkowe
ż działają słabo uspokajająco i nasennie
ż aktywność farmakologiczną przejawia także większość metabolitów benzodiazepin, kumulują się one w
ośrodkowym układzie nerwowym i wytwarzają lekozależność
Mechanizm działania benzodiazepin:
ż ułatwiają neurotransmisję hamującą GABA i innych neuroprzekaz
ników łącząc się ze specyficznymi
receptorami benzodiazepinowymi
ż receptor GABA stanowi swoiste sprzężenie z receptorem benzodiazepinowym, który reguluje otwarcie
kanałów chlorkowych prowadząc do hiperpolaryzacji błony komórkowej neuronów
Budowa i działanie farmakologiczne:
ż największy wpływ na działanie farmakologiczne ma podstawnik znajdujący się przy węglu C7:
ż jeżeli przy węglu znajduje się grupa nitrowa  NO to lek wykazuje działanie nasenno-uspokajające
2
(wyjÄ…tek: Klonazepam)
ż jeżeli przy węglu znajduje się atom chloru  Cl to pochodna będzie działała p/lękowo
Najważniejsze pochodne benzodiazepiny o działaniu p/lękowym:
+
1. Chlorodiazepoksyd (Chlorodiazepoxidum, Elenium, Librium,
NH2CH3
chlorowodorek 4-N-tlenku-7-chloro-2-metyloamino-5-fenylo-3H-
N
benzodiazepiny-1,4)
-
ż jest to powszechnie stosowany anksjolityk, zwłaszcza w leczeniu x Cl
stanów lękowych i napięcia psychicznego, a także jak lek znoszący
N
Cl
skurcze mięśni szkieletowych
O
ż bywa podawany doustnie i pozajelitowo
ż wykazuje korzystne działanie p/lękowe, znosi skurcz mięśni
szkieletowych silniej niż meprobamat, charakteryzuje się również
nieznaczną toksycznością
3. Pochodne benzodiazepiny-1,4
R1 R2
N
R3
N
R4
Nazwa leku R R R R
1 2 3 4
Diazepam
Relanium, Valium, 7-chloro-5-fenylo-1,2-dihydro-1-metylo- -CH =O -H
3
3H-1,4-benzodiazepin-2-on
Oksazepam
Oxazepam, Serax, 7-chloro-5-fenylo-3-hydroksy-2,3- -H =O -OH
dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
Medazepam
Nobrium, Rudotel, 7-chloro-5-fenylo-2,3-dihydro-1-metylo- -CH -H -H
3 2
1H-1,4-benzodiazepina
Temazepam
Signoam, 7-chloro-5-fenylo-2-hydroksy-2,3-dihydro-1H- -CH =O -OH
3
1,4-benzodiazepin-2-on
Sulazepam
-CH =S -H
3
7-chloro-1-metylo-5-fenylo-dihydrobenzodiazepi-2-tion
1. Diazepam
ż ma silniejsze działanie p/lękowe, uspokajająco i p/drgawkowe niż chlorodiazepoksyd
ż jest cennym lekiem w leczeniu nerwic, daje również dobre wyniki w leczeniu bezsenności nerwicowej
ż wzmaga działanie alkoholu, dlatego nie może być podawany osobom nietrzez
wym
2. Oksazepam
ż ma działanie podobne do wszystkich leków z tej grupy, ale działa znacznie silniej
ż wykazuje nasilone działanie p/drgawkowe
ż od pozostałych leków jest znacznie mniej toksyczny  zmniejszenie toksyczności jest wynikiem wprowadzenia
grupy wodorotlenowej w położenie 3 pierścienia benzodiazepiny
ż oksazepam nie ulega przemianie do czynnych metabolitów  stanowi końcowy produkt metabolizmu N
1-
alkilopochodnych
3. Temazepam
ż początkowo stosowany był jako wybiórczo działający lek przeciwlękowy, obecnie wykorzystywany jest także
jako lej pomocniczy w łagodzeniu napadów padaczkowych
Budowa a działanie
ż działanie farmakologiczne jest uwarunkowane obecnością chloru w położeniu 7 rodnika fenylowego lub w
położeniu 5 rodnika cykloheksylowego
ż zamiana chlorowca na grupę nitrową prowadzi do pogłębienia działania znoszącego napięcie mięśni, jednak
zmienia się jego kierunek działania  pochodna 7-nitro ma działanie przede wszystkim nasenne
4. Karbaminiany alkanodioli:
ż leki te zostały wprowadzone już w latach 50. jako środki zmniejszające napięcie mięśniowe poprzez
oddziaływanie na interneurony rdzenia kręgowego
ż po wprowadzeniu pochodnych benzodiazepiny straciły na znaczeniu
ż charakteryzują się szybkim i krótkotrwałym działaniem, wyraz
ną aktywnością miorelaksacyjną, działaniem
uspokajajÄ…co-nasennym
ż najczęściej stosowane są w krótkotrwałych zabiegach, mają wyraz
ne działanie uzależniające
ż podstawę budowy stanowi 2-metylo-2-propylopropan-1,3-dion
O
H2C O C NH R
R= -H meprobamat
R= -CH(CH ) karyzoprodot
3 2
H3C CH2CH2 CH3
R= -CH
2-CH
2-CH tybamat
2-CH
3
H2C O C NH2
O
5. Anksjolityki o innej budowie:
ż aktualnie w Polsce stosuje się 3 leki o różnej budowie: trimetozynę, proksybarbiral oraz benzoktamina
A. Trimetozyna (Trimetozinum, Trixazin, N-(3,4,5-trimetoksy-benzoilo)-morfolina
ż kwasem arylującym azot morfo liny jest kwas 3,4,5-trimetoksybenzoesowy, który występuje również w
rezerpinie:
O CH3
O
O N C O CH3
O CH3
B. Proksybarbital (Ipronal, 5-allilo-5-(2 -hydroksypropylo)-2,4,6-trioksoperhydropiperydyna
ż proksybarital mimo, iż jest pochodną kwasu barbiturowego nie działa nasennie, lecz anksjolitycznie:
O OH
CH2CH CH3
HN
CH2CH CH2
O N O
H
C. Benzoktamina (Benzoctaminum, Tacirin, 1-metyloaminometylodibenzo-[a,d]-bicyklo-/2,2,2/-oktadien)
ż jeden z najnowszych anksjolityków
ż jest to jedyny lek wielopierścieniowy o działaniu anksjolitycznym
ż nie działa nasennie, nie daje zwiotczenia mięśni szkieletowych, ale wywołuje odprężenie psychiczne i działa
stabilizująco na układ autonomiczny
H2C NH CH3
II. Neuroleptyki (trankwilizery wielkie, duże)
Działanie:
ż powodują ustępowanie objawów psychotycznych, przede wszystkim omamów i urojeń
ż działają one silnie w stanach podniecenia psychoruchowego i wywierają wpływ zobojętniający
ż zmniejszają spontaniczną i nadmierną aktywność, łagodzą reakcje emocjonalne (podobieństwo do
anksjolityków)
ż działanie anksjolityczne neuroleptyków występuje już przy stosunkowo małych dawkach, podczas gdy
właściwe środki p/lękowe nawet w największych dawkach nie wykazują działania neuroleptycznego
ż są stosowane do leczenia schizofrenii i psychoz
ż potęgują działanie leków nasennych, narkotyków i leków p/bólowych
ż obniżają ciśnienie krwi i hamują odruchy wymiotne
Mechanizm działania:
ż hamowanie układów dopaminergicznych i noradrenergicznych  wpływają na procesy metaboliczne amin
neurotropowych
ż większość neuroleptyków blokuje receptory dopaminergiczne i ą-noradrenergiczne
ż hamują ponadto uwalnianie amin, zwłaszcza dopaminy
1. Pochodne fenotiazyny
ż jest to obecnie najliczniejsza grupa neuroleptyków trójpierścieniowych
ż ich budowę można przedstawić ogólnym wzorem:
S
N
CH3
H2C CH2CH2N
CH3
ż fenotiazyna jest układem trójpierścieniowym, w którym dwa pierścienie benzenu zostały  spięte poprzez
atomy siarki i azotu
Właściwości:
ż atom azotu znajdujący się w położeniu 10 fenotiazyny nie wykazuje właściwości zasadowych na skutek
elektrono ssącego charakteru obu rodników fenylowych, pogłębianego elektrofilowym charakterem siarki
ż zasadowe właściwości całej cząsteczce nadaje atom azotu tworzący aminę III-rzędową na końcu łańcucha
propylowego
Działanie:
ż zasadnicze działanie neuroleptyczne
ż działają na układ autonomiczny
ż wykazują słabe działanie p/histaminowe
ż słabe działanie znieczulające miejscowo
ż niektóre mogą być stosowane jako środki p/wymiotne
Warunki, jakie musi spełniać pochodna, aby być farmakologicznie czynna:
ż obecność zasadowego azotu w łańcuchu
ż odległość między dwoma atomami azotu  fenotiazynowym i zasadowym  musi wynosić 3 atomy węgla 
mniejsza odległość powoduje przesunięcie głównego kierunku działania z neuroleptycznego na
p/histaminowe
Modyfikacje strukturalne:
ż wprowadzenie do podstawnika w położeniu 10 rodnika piperazynowego bardzo silni wzmaga działanie
neuroleptyczne (rośnie jednocześnie toksyczność)
ż zmiana podstawnika w położeniu 2  nie wpływają na kierunek aktywności farmakologicznej, ale na jej siłę
 pod względem wpływu na siłę działania podstawniki można uszeregować:
H < Cl < OCH < COCH < CF < SO N(CH ) < COC H
3 3 3 2 3 2 3 7
(najsłabsze pochodne fenotiazyny posiadają w położeniu 2 atom wodoru)
Podział pochodnych fenotiazyny:
ż budowa podstawnika w położeniu 10 jest podstawą tworzenia niezastrzeżonych nazw międzynarodowych
dla pochodnych fenotiazyny
ż wśród pochodnych fenotiazyny wyróżnia się:
mepazyny:
pochodne fenotiazyny 10-piperydylo-3-alkilowe
H2C
mniejsza toksyczność
N
większa skuteczność
CH3
rydazyny:
pochodne piperydylo-2-alkilowe
H2C
mniejsza toksyczność
N
większa skuteczność
CH3
perazyny:
N CH3
większe działanie p/wymiotne
N mniejsza toksyczność
większa skuteczność
CH3
fenazyny:
N CH2CH2OH
większe działanie p/wymiotne
N mniejsza toksyczność
większa skuteczność
CH3
CH3
promazyny
N
CH3
CH3
Najważniejsze pochodne fenotiazyny:
R2
N R1
S
Nazwa leku R R
1 2
Promazyny
CH3
Promazyna
H2C CH2CH2N
Promazin, Sinophenin, N,N-dimetylo 10H-fenatiazyno- -H
10-propyloamina CH3
CH3
Chloropromazyna, Lagectin, Fenactil
H2C CH2CH2N
N,N-dimetylo-3(2-chloro 10H-fenotiazyno- -Cl
10)propyloamina CH3
CH3
Triflupromazyna
H2C CH2CH2N
Vesprin, N,N-dimetylo-3-(2-trifluorometylo-10H- -CF
3
fenotiazyno-10)-propyloamina CH3
CH3
Lewomepromazyna
H2C CH2CH2N
Nozinan 2-metoksy-10(dimetyloamino-2- OCH
3
metylopropylo)10H-fenotiazyna CH3
Pekazyny
H2C
Pekazyna
Cheprazin -H
N
10-(1 -metylopiperydylo-3 metylo)-10H fenotiazyna
CH3
Rydazyny
Tiorydazyna
H2C CH2
2-metylotio-10(1-metylo-2-piperydyloetylo)10H- -S-CH
3
N
fenatiazyna
CH3
Sulforydazyna
-SO
2-
H2C CH2
2-metylosulfanylo-10(1-metylo-2-piperydyloetylo)10H
CH N
3
fenotiazyna
CH3
Perazyny
Prochloroperazyna
Stemetil, 2-chloro-10(1-metylo-4-
-Cl H2C CH2CH2N N CH3
piperazynopropylo)10H
fenotiazyna
Trifluperazyna
Stelovil, Terfluzin, Triflazin, 2-trifluorometylo-10-(1- -CF H2C CH2CH2N N CH3
3
metylo-4-piperazynopropylo)-10H-fenotiazyna
Tioetyloperazyna
Torecon 2-etylotio-10-(1-metylo-4-piperazynopropylo)- -S-C H H2C CH2CH2N N CH3
2 5
10H- fenotiazyna
Fenazyny
Perofenazyna
Triphenat, 10-(1-etanolo-4-piperazynopropylo)10H- -Cl H2C CH2CH2N N CH2CH2OH
fenotiazyna
Flufenazyna
Mirenil 4-(3,2-trifkuorometylo-10H fenatiazyno 10- -CF H2C CH2CH2N N CH2CH2OH
3
propylo)-piperazynoetanol
ż wszystkie pochodne fenotiazyny jako wolne zasady są w wodzie nierozpuszczalne i w lecznictwie są stosowane
w postaci dobrze rozpuszczalnych soli, najczęściej chlorowodorków
ż są to związki łatwo podatne na utlenienie  ulegają rozkładowi katalizowanemu przez jony metali ciężkich i
światło
ż roztwory wodne wykazują optymalną trwałość przy pH=4-5
ż w procesie rozkładu pochodnych powstają nietrwałe formy wolnorodnikowe, które ulegają szybkiemu
utlenieniu do sulfotlenków, sulfonów, N-tlenków, dimerów
2. Pochodne tioksantenu
ż pochodne tioksantenu można przedstawić wzorem ogólnym:
S
R1
R3
HC CH2CH2N
R2
ż są to związki o budowie bardzo podobnej do pochodnych fenotiazyny, z tym, że azot w położeniu 10 został
zastąpiony atomem węgla
ż podstawowy warunkiem działania pochodnych tioksantenu jest obecność podwójnego wiązania w cząsteczce
między C10 a C1  taka modyfikacja nie zakłóca konfiguracji elektronowej o działaniu neuroleptycznym
ż pochodne tioksantenu podobnie jak pochodne fenotiazyny muszą mieć zasadowe centrum w cząsteczce
tworzone przez atom azotu grupy dimetyloaminowej lub pierścienia piperazyny  mają również takie same
podstawniki w pozycji 2
Najważniejsze pochodne tioksantenu:
HC CH2CH2R2
R1
S
Nazwa leku R R
1 2
CH3
Chloroprotyksen
Taractan, 2-chloro (N,N-dimetylopropyloamino)- -Cl N
CH3
9ylidenu-9H tioksantem
Klopentyksol
Sordinol, 4-(3-(2-chloro-9H-tioksanten-9-yliden)- -Cl N N CH2CH2OH
propylo)-piperazynoetanol
Flupentyksol
Energil, 4-(3-(2-trifluorometylo-9H-tioksanten-9-yliden- -CF N N CH2CH2OH
3
)propylo)-piperazynoetanol
Tiotyksen
-SO
2-
Navane, 2-(N,N-dimetylosylfamylo)-9-(3-(4-metylo-1- N N CH3
N(CH )
3 2
piperazyno)-propylidyno)-9H-tioksanteno-2-sulfonamid
ż pochodne tioksantenu mają działanie podobne do fenotiazyn, wykazują jednak dość zróżnicowaną aktywność
(mogą mieć działanie dodatkowo uspokajające i nasenne, lekko p/depresyjne)
ż pochodne tioksantenu jako wolne zasady, są nierozpuszczalne w wodzie i stosowane przeważnie w postaci
chlorowodorków
3. Pochodne fluorobutyrofenonu:
ż jest to najmłodsza grupa neuroleptyków o silnym działaniu
ż pochodne butyrofenonu blokują receptory adrenergiczne mózgu silniej niż fenotiazyny, ale słabiej niż one
blokujÄ… receptory Ä…-adrenergiczne
ż działają za pośrednictwem hamującego wpływu na układ struktur syntetyzujących GABA
ż mają działania niepożądane:
ż objawy parkisonizmu
ż pogłębianie depresji
Działanie:
ż są pozbawione wpływu cholino- i adrenolitycznego
ż działają silnie p/wymiotnie, potęgują działanie leków uspokajających i narkotycznych
ż ma działanie toksyczne w stosunku do wątroby
Najważniejsze pochodne 4-fluorobutyrofenonu:
O
R1
F C CH2CH2CH2 N
R2
Nazwa leku R R
1 2
Haloperydol
Haldol, 4-(4-(4-chlorofenylo-4-hydroksy-1-piperydyno)- -OH Cl
1-(4-fluorofenylo)-1-butanon
ż Fluanizol (Fluanizonum, 4-(4-(2-metyloksyfenylo)-piperazyno-1)-1-(4-fluoro-fenylo)-1-butanon):
powstaje w wyniku zastąpienia piperydyny piperazyną, charakteryzuje się wzmożoną siłą działania,
zmniejszoną toksycznością, ale skróconym czasem działania:
O
N CH3
F
N
O
4. Neuroleptyki o różnej budowie
A. Klotiapina (8-chloro-10-(4-metylopiperazyno)-10,11-dihydrodibenzotiepina
ż pochodna benzotiepiny
ż charakteryzuje się silnym działaniem neuroleptycznym i p/psychotropowym
CH3
N
N
Cl S
B. Klozapina (Clozapinum, 8-chloro-11-(4-metylo-1-piperazyno)-5H-dibenzo-[b.e]-1,4-diazepina
ż pochodna benzodiazepiny
CH3
N
N
N
Cl
O
C. Loksapina (Loxapinum, 2-chloro-11-(4-metylo-1-piperazyno)-dibenzo[b,f]-1,4-oksazepina)
ż oochodna oksazepiny
CH3
N
N
N
Cl N
H