58

ÂWIAT NAUKI

Zaktualizowane ze Âwiata Nauki numer 8/2003

Poszukiwanie

P

owszechnie wiadomo, ˝e dym papierosowy,
nadmierne opalanie si´ czy kontakt z azbe-
stem zwi´kszajà ryzyko zachorowania na raka.
Do tych czynników trzeba te˝ zaliczyç cz´ste
jedzenie mi´sa z rusztu i zaka˝enie wirusem
brodawczaków. Choç na dzia∏anie tych kan-

cerogenów nara˝ona jest wi´kszoÊç ludzi, to jednak tylko
u nielicznych rozwijajà si´ groêne nowotwory. Co wi´c
bezpoÊrednio powoduje raka?

Prawdopodobnie nie ma jednej przyczyny. Przed 10

laty wielu genetyków uwa˝a∏o, ˝e nauka ju˝ wkrótce udzie-
li ostatecznej odpowiedzi na to pytanie. Sàdzono wów-
czas, ˝e rak jest wynikiem nagromadzenia mutacji zmie-
niajàcych okreÊlone fragmenty DNA komórki, a tym
samym bia∏ka kodowane przez uszkodzone geny. W ko-
mórce sà dwa rodzaje genów zwiàzanych z nowotworze-
niem. Pierwszy to tzw. geny supresorowe nowotworów. W
normalnych warunkach powstrzymujà one podzia∏y ko-
mórkowe, ale ich uszkodzenie powoduje utrat´ tej kontro-
li. Drugi rodzaj to onkogeny, pobudzajàce rozwój komó-
rek. Mutacje w tych genach sprawiajà, ˝e sà one w stanie
ciàg∏ej aktywnoÊci.

Niektórzy badacze do dziÊ sàdzà, ˝e w∏aÊnie tego typu

mutacje w ma∏ej liczbie genów sà pierwotnà przyczynà

wszystkich odmian ludzkiego raka. Inni, w tym kilku wy-
bitnych onkologów, coraz g∏oÊniej kwestionujà t´ teori´.
Nikt nie przeczy, ˝e nowotwór z∏oÊliwy jest w ostatecznym
rachunku chorobà zwiàzanà z uszkodzeniami DNA. Jed-
nak biolodzy odkryli tak˝e inne nieprawid∏owoÊci w jà-
drach rakowaciejàcych komórek. Cz´sto znikajà lub sà
dublowane ca∏e chromosomy, a ich fragmenty sà prze-
mieszane, uci´te lub sklejone. Zachodzà zmiany w sk∏a-
dzie chemicznym DNA lub bia∏ek histonowych, wokó∏
których owini´te sà jego nici. W jakiÊ sposób powoduje to
wy∏àczenie istotnych genów. Co ciekawe, w przeciwieƒ-
stwie do mutacji proces ten jest odwracalny.

Obecnie wi´kszoÊç badaczy uwa˝a, ˝e prawdopodobnie

jest kilka przyczyn rozwoju choroby nowotworowej. Licz-
ne uszkodzenia powodujà, ˝e komórki nagle mno˝à si´
niczym chwasty i pojawiajà w nieoczekiwanych miej-
scach. Zebrane dane pozwoli∏y sformu∏owaç co najmniej
trzy konkurencyjne hipotezy opisujàce proces przemia-
ny zdrowej tkanki w agresywny nowotwór. Autorzy tych
teorii kwestionujà dominujàcy poglàd, ˝e choroba nowo-
tworowa jest produktem okreÊlonego stanu genetycznego
komórek. Twierdzà, ˝e bardziej obiecujàce jest podejÊcie
do raka jako procesu chaotycznego, rzàdzàcego si´ ∏àcznie
prawami Murphy’ego i Darwina: jeÊli coÊ mo˝e si´ ze-
psuç, to na pewno si´ zepsuje, a w Êrodowisku, w którym
toczy si´ walka o przetrwanie, prze˝yjà i rozmno˝à si´
najlepiej przystosowani.

Choç teorie te opierajà si´ na wspólnym za∏o˝eniu, pro-

wadzà do ró˝nych wniosków dotyczàcych terapii. Nie-
którzy badacze sugerujà, ˝e chorobom nowotworowym

WYDANIE SPECJALNE

ÂWIAT NAUKI

59

NOWE WYNIKI BADA¡ DAJÑ NADZIEJ¢

NA SKUTECZNE ZWALCZANIE NOWOTWORÓW Z¸OÂLIWYCH

W. WAYT GIBBS

CHROMOSOMY W TA¡CU: doskona∏a choreografia dzielàcej si´
komórki. B∏´dy uszkadzajàce chromosomy lub sprawiajàce, ˝e
potomnym komórkom przekazywana jest niew∏aÊciwa liczba
chromosomów, mogà mieç, wed∏ug nowych teorii, zasadniczy wp∏yw
na rozwój raka we wczesnych stadiach.

korzeni

raka

mogà skutecznie zapobiegaç dok∏adniej-
sze badania przesiewowe, odpowiednia
dieta i nowe, a czasem nawet istniejà-
ce ju˝ leki (np. aspiryna). Inni zdecydo-
wanie temu zaprzeczajà.

Oznaki z∏oÊliwoÊci

WIARYGODNA TEORIA

powstawania raka

powinna wyjaÊniaç, dlaczego chorujà
na nià g∏ównie starsi ludzie i dlaczego
nie wszyscy na nià umierajà. Z wiekiem
ryzyko zachorowania na raka roÊnie.
U siedemdziesi´ciolatka jest w przybli-
˝eniu stokrotnie wi´ksze ni˝ u dziewi´t-
nastolatka. A jednak wi´kszoÊç ludzi

do˝ywa staroÊci, nie zapadajàc na no-
wotwory z∏oÊliwe.

Biolodzy szacujà, ˝e utrzymanie ludz-

kiego organizmu w dobrym stanie przez
80 lat wymaga wspó∏dzia∏ania ponad 10

16

komórek. Skoro ka˝da z nich mo˝e daç
poczàtek nowotworowi, dlaczego tylko
cz´Êç ludzi zachoruje na tyle powa˝nie,
by zwróci∏o to uwag´ lekarzy?

Jedno z mo˝liwych wyjaÊnieƒ zak∏a-

da, ˝e komórka rakowa ma kilka niezwy-
k∏ych cech. „Musi zostaç zaburzonych
pi´ç lub szeÊç ró˝nych systemów regula-
cyjnych, by normalna komórka zmieni-
∏a si´ w rakowà” – twierdzi Robert A.
Weinberg z Whitehead Institute w Mas-
sachusetts Institute of Technology. W li-
stopadzie 2002 roku opublikowa∏ on
wspólnie z Williamem C. Hahnem z Da-
na-Farber Cancer Institute w Bostonie
przeglàdowy artyku∏ na ten temat.

Komórki rakowe nieustannie si´ roz-

mna˝ajà, podczas gdy ich zdrowe sà-
siadki spokojnie oczekujà na odpowied-

ni sygna∏ chemiczny. Nowotworowe
kole˝anki nie potrzebujà takiego pole-
cenia, a jednoczeÊnie ignorujà nakazy:
„Przestaƒ si´ dzieliç”, wydawane przez
uciskane tkanki i przez w∏asne mecha-
nizmy starzenia si´. Wielokrotne podzia-
∏y sprawiajà, ˝e cz´Êç komórek zostaje
odsuni´ta od naczyƒ krwionoÊnych, któ-
re dostarczajà tlen i substancje od˝yw-
cze. W zdrowych tkankach taka streso-
wa sytuacja uruchamia mechanizmy
samozniszczenia, ale komórki rakowe
nie chcà umieraç. JakimÊ sposobem
udaje im si´ uniknàç programowanego
samobójstwa (apoptozy). Co wi´cej,

potrafià nak∏oniç okoliczne naczynia
krwionoÊne, by wytworzy∏y potrzebnà
im do ˝ycia infrastruktur´. Wszystkie
komórki rakowe majà te˝ powa˝ne pro-
blemy z w∏asnym DNA, dlatego wi´k-
szoÊç z nich szybko ginie. Te, które prze-
trwajà, dzielà si´ w nieskoƒczonoÊç
– nowotwór przecie˝ musi rosnàç. W ja-
ki sposób komórki osiàgajà ten cel?
M.in. manipulujàc telomerami – struk-
turami z DNA i bia∏ek, pozbawionymi
genów, chroniàcymi koƒce ka˝dego
chromosomu.

Nowotwory, które opanowa∏y powy˝-

sze umiej´tnoÊci, stanowià powa˝ny pro-
blem, ale prawdopodobnie nie sà jeszcze
zabójcze. Dopiero szósta umiej´tnoÊç –
wnikanie w sàsiadujàce tkanki i two-
rzenie przerzutów do odleg∏ych cz´Êci
organizmu – czyni z raka chorob´ Êmier-
telnà. Lokalne guzy zazwyczaj mo˝na
usunàç chirurgicznie, ale przerzuty wy-
wo∏ujà zgon u dziewi´ciu na dziesi´ciu
chorych. WÊród komórek nowotworo-

wych znajduje si´ „elita”, która mo˝e
oddzieliç si´ od pierwotnego guza i prze-
nosiç wraz z uk∏adem krwionoÊnym w
inne miejsca organizmu. T´ umiej´tnoÊç
wykazujà tylko nieliczne komórki. Nie-
stety, to wystarczy. Obecnie wiele przy-
padków raka jest wykrywanych dopiero
w fazie przerzutów. W USA dotyczy to
72% przypadków raka p∏uc, 57% przy-
padków raka jelita grubego i 34% – raka
piersi. Na tym etapie rokowania sà ju˝
zwykle z∏e.

Diagnoz´ mo˝na b´dzie przyÊpieszyç,

kiedy naukowcy lepiej poznajà po-
szczególne etapy nowotworzenia, od

pierwszych uszkodzeƒ DNA poczynajàc.
Podczas gdy w sprawie w∏aÊciwoÊci
ostatecznie powstajàcych komórek pa-
nuje zasadniczo zgoda, to kolejnoÊç i
znaczenie zachodzàcych zmian sà przed-
miotem ˝ywych sporów.

Porzàdek w chaosie

PRZEZ OSTATNIE

25 LAT

dominowa∏ poglàd,

˝e rozwój nowotworów jest wynikiem
skokowo przebiegajàcych procesów mu-
tacji i ekspansji. Uszkodzenie materia∏u
genetycznego komórki powoduje usu-
ni´cie bàdê unieczynnienie genu supre-
sorowego nowotworu (hamujàcego ich
powstawanie) – do najlepiej znanych na-
le˝à RB, p53 i APC – tym samym bloku-
jàc prawid∏owe dzia∏anie kodowanego
bia∏ka, które w normalnych warunkach
zapewnia nienaruszalnoÊç genomu i kie-
ruje procesem podzia∏ów komórkowych.
W innym przypadku mutacja mo˝e
wzmóc aktywnoÊç onkogenu – na przy-
k∏ad BRAF, c-fos lub c-erbb3 – kodujàce-
go bia∏ko pobudzajàce komórk´ do roz-
mna˝ania si´.

Zmiany w genach zwiàzanych z rakiem

nadajà komórce wymienione wczeÊniej
„nadzwyczajne uprawnienia”. Komórka
przekazuje anomalie „potomstwu”, któ-
re staje si´ czymÊ w rodzaju armii klo-
nów rozrastajàcej si´ do granic mo˝liwo-
Êci. W którymÊ momencie kolejna losowa
mutacja usuwa nast´pnà przeszkod´, ini-
cjujàc dalszà eksplozj´ wzrostu.

Chromosomy ka˝dej naszej komórki

(z wyjàtkiem p∏ciowych) sà zdublowa-
ne: jeden z pary pochodzi od matki, dru-

60

ÂWIAT NAUKI

M¸ODYM BYå

n

Rak jest chorobà genetycznà. Zmiany w DNA mogà nadaç komórkom „specjalne

uprawnienia”, takie jak zdolnoÊç rozrostu w dowolnym otoczeniu i dzielenia si´
w nieskoƒczonoÊç.

n

Cz´Êç naukowców od dawna koncentruje si´ na mutacjach w nielicznych genach

zwiàzanych z rakiem, uwa˝ajàc je za czynniki decydujàce o przekszta∏ceniu si´ zdrowych
komórek w nowotwór z∏oÊliwy.

n

Trzy nowe teorie kwestionujà ten poglàd. Zgodnie z pierwszà przyczynà jest

za∏amanie si´ mechanizmów powielania lub naprawy DNA prowadzàce do tysi´cy
losowych mutacji w komórkach. Wed∏ug drugiej uszkodzenie kilku „genów g∏ównych”
zniekszta∏ca chromosomy. W trzeciej nieprawid∏owà liczb´ chromosomów
w komórce uznaje si´ za pierwsze stadium nowotworzenia.

Przeglàd /

Skàd si´ bierze rak?

Guzy lite u doros∏ych pacjentów wyglàdajà pod mikroskopem,

jakby ktoÊ

zdetonowa∏ bomb´

w jàdrze komórki.

William C. Hahn, Dana-Farber Cancer Institute

JEFF JOHNSON

Hybrid Medical Animation (popr

zednie str

ony)

gi od ojca. Dzi´ki temu w komórce sà
dwie kopie (inaczej allele) prawie ka˝de-
go genu, co pe∏ni rol´ ochronnà: jeÊli
jeden allel nie dzia∏a, zostaje jeszcze dru-
gi. Dlatego do wyeliminowania genu su-
presorowego potrzebne sà dwie muta-
cje (po jednej na allel). Inaczej jest z
onkogenami – wystarczy, jeÊli mutacja
uaktywni jeden z alleli.

Wed∏ug teorii, aby przekszta∏ciç do-

wolnà komórk´ w rakowà, wystarczy
od czterech do dziesi´ciu mutacji odpo-
wiednich genów. Ta teoria zosta∏a po-
wszechnie przyj´ta, gdy˝ doskonale wy-

jaÊnia wyniki eksperymentów na gene-
tycznie zmodyfikowanych myszach i
ludzkich komórkach hodowanych in vi-
tro. Jednak rozwój techniki umo˝liwi∏
ostatnio genetyczne badania komórek
w ró˝nych stadiach nowotworzenia, po-
branych bezpoÊrednio od pacjentów.

Wiele obserwacji wydaje si´ przeczyç

twierdzeniu, ˝e êród∏em wszystkich ro-
dzajów raka sà mutacje kilku konkret-
nych genów. Na przyk∏ad w kwietniu
2003 roku Muhammad Al-Hajj z Univer-
sity of Michigan w Ann Arbor i jego
wspó∏pracownicy poinformowali o ziden-

tyfikowaniu cech wyró˝niajàcych szcze-
gólny podtyp komórek w ludzkim raku
piersi. Wszczepienie zaledwie 100 takich
komórek wystarcza do szybkiego wy-
wo∏ania choroby u myszy z uszkodzo-
nym uk∏adem odpornoÊciowym. Dzie-
siàtki tysi´cy innych komórek pobranych
z tych samych guzów piersi, ale niema-
jàcych odpowiednich cech, nie powo-
dowa∏y tego efektu. „Jest to pierwsza
komórka dajàca poczàtek nowotwo-
rom, jakà uda∏o si´ wyizolowaç z guza
litego” – podkreÊla John E. Dick, biolog
z University of Toronto, który wyodr´b-

WYDANIE SPECJALNE

ÂWIAT NAUKI

61

SZEÂå DIABELSKICH MOCY

1. WZROST PRZY BRAKU

SYGNA¸ÓW INICJUJÑCYCH
ROZMNA˚ANIE

Wi´kszoÊç normalnych komórek
czeka z podzia∏em na odpowiednià
informacj´ z zewnàtrz. Komórki
rakowe (ilustracja) cz´sto
wysy∏ajà w∏asne sygna∏y.

2. WZROST MIMO ZAKAZU

Kiedy rozrastajàcy si´ guz (˝ó∏ty)
uciska sàsiadujàce tkanki, wysy∏ajà
one chemiczne sygna∏y, które majà
powstrzymaç komórki od dalszych
podzia∏ów. Nowotwór ignoruje
takie polecenia.

3. WY¸ÑCZENIE MECHANIZMÓW

SAMOZNISZCZENIA

W zdrowych komórkach uszkodzenia
genetyczne przekraczajàce
poziom krytyczny aktywujà
zaprogramowane samobójstwo.
Komórki rakowe (liliowy) oszukujà
ten mechanizm, choç niektóre
elementy uk∏adu odpornoÊciowego
(pomaraƒczowy) mogà je zmusiç
do samozniszczenia.

4. STYMULOWANIE ROZWOJU

NACZY¡ KRWIONOÂNYCH

Aby si´ rozwijaç, nowotwór potrzebuje
tlenu i sk∏adników od˝ywczych.
Uzyskuje je, zmuszajàc przebiegajàce
w pobli˝u naczynia krwionoÊne
do wytwarzania nowych odga∏´zieƒ
(bràzowe odcinki) przenikajàcych
rosnàcy guz.

5. NIEÂMIERTELNOÂå

Zdrowe komórki mogà si´ podzieliç
najwy˝ej 70 razy. Komórki
nowotworowe potrzebujà wi´kszej
liczby podzia∏ów, by wytworzyç guz.
Obchodzà wi´c zabezpieczenia takie
jak telomery (˝ó∏ty) znajdujàce si´
na koƒcach chromosomów (niebieski).
To prze∏amuje barier´ ograniczajàcà
zdolnoÊç do rozmna˝ania.

6. ATAKOWANIE SÑSIEDNICH TKANEK

I TWORZENIE PRZERZUTÓW

Rak staje si´ zwykle groêny dla
˝ycia, gdy zablokuje mechanizmy
ograniczajàce jego obecnoÊç
do narzàdu, w którym powsta∏.
Pojawiajà si´ przerzuty
(pomaraƒczowy i ˝ó∏ty), które
w pewnym momencie zak∏ócajà
funkcjonowanie wa˝nych
dla ˝ycia uk∏adów.

Zgodnie z ruchem wskazówek zegara, od lewego górnego rogu: CHRIS JONES

Corbis

; PETER L

A

NSDORP

University of British Columbia

;

SCIENCE PHOTO LIBRARY

; FRANK L

YNCH

QualT

ek Molecular Laboratories

; ANDREJS LIEPINS/SPL; CNRI/SPL; SPL

ni∏ podobne komórki wywo∏ujàce bia-
∏aczk´. Zdaniem Dicka kuszàcy jest
wniosek, ˝e jedynie cz´Êç komórek sk∏a-
dajàcych si´ na nowotwór odpowiada
za jego wzrost i przerzuty. Obserwacj´
t´ – je˝eli potwierdzi si´ tak˝e u ludzi,
nie tylko u myszy – trudno b´dzie wyja-
Êniç w ramach standardowej teorii no-
wotworzenia. JeÊli chorobotwórczy po-
tencja∏ jest wynikiem mutacji 4–10
genów, a komórki przekazujà te mutacje
potomstwu przy ka˝dym podziale, to dla-
czego nie wszystkie komórki potomne
majà jednakowy potencja∏?

W rzeczywistoÊci wi´kszoÊç nowo-

tworów nie jest wcale zbiorowiskiem
identycznych klonów. Wr´cz przeciw-

nie – sà one zdumiewajàco ró˝no-
rodne. Niektóre tak bardzo ró˝nià si´
od normalnych ludzkich komórek (a
tak˝e mi´dzy sobà), ˝e bez wi´kszej
przesady mo˝na by mówiç o nowych
gatunkach.

Cz´Êç genów zwiàzanych z rakiem

(np. p53) rzeczywiÊcie wydaje si´ w
wi´kszoÊci nowotworów zmutowana.
Ale sà te˝ takie, które ulegajà mutacjom
tylko w nielicznych typach raka lub w
cz´Êci jego komórek. David Sidransky
z Johns Hopkins University School of
Medicine wraz ze wspó∏pracownikami
bada∏ DNA 476 ró˝nego typu nowo-
tworów. W kwietniu poinformowa∏, ˝e
onkogen BRAF by∏ zmutowany w dwóch

trzecich przypadków raka brodawcza-
kowatego tarczycy, nie by∏ jednak zmu-
towany w ˝adnym z kilku innych typów
raka tarczycy.

Co wi´cej, skutki niektórych mutacji

sà zaskakujàco niejednorodne. Zespó∏
Berta E. Vogelsteina z Johns Hopkins
University stwierdzi∏, ˝e onkogeny c-fos
i c-erbb3, które powinny wykazywaç nad-
ekspresj´, sà mniej aktywne w nowotwo-
rach ni˝ w sàsiadujàcych z nimi zdro-
wych tkankach. Natomiast w niektórych
typach raka okr´˝nicy gen supresorowy
RB jest hiperaktywny, choç powinien byç
zablokowany. Wydaje si´, ˝e w przewrot-
ny sposób chroni te nowotwory przed
mechanizmami samozniszczenia.

62

ÂWIAT NAUKI

M¸ODYM BYå

© COPYRIGHT 2002 MACMILL

AN MAGAZINES L

TD.

MUTACJE NOWOTWOROWE – UPROSZCZONY SCHEMAT

ODKRYTO PONAD 100 GENÓW, które ulegajà cz´stym mutacjom w ró˝nych
odmianach raka. Zgodnie ze standardowà teorià bia∏ka kodowane przez geny supresorowe
nowotworów (czerwone kó∏ka) i onkogeny (zielone kó∏ka) tworzà z∏o˝one systemy
biochemiczne, regulujàce rozmna˝anie i przetrwanie komórek. Mutacje powodujàce
unieczynnienie poszczególnych elementów tego uk∏adu (krzy˝yki) lub ich nadmiernà
aktywnoÊç (strza∏ki) sk∏aniajà komórki do przekszta∏cania si´ w tkank´ nowotworowà.
Jednak˝e du˝a liczba genów zwiàzanych z rakiem (schemat przedstawia tylko ich cz´Êç)
utrudnia wskazanie, które sà konieczne i wystarczajàce do rozwoju choroby.

W OPRACOWANIU:

Mapy genów kontrolujàcych...

... powstawanie naczyƒ

krwionoÊnych w nowotworach

... przerzuty nowotworów

do odleg∏ych cz´Êci cia∏a

... przejmowanie kontroli

nad sàsiednimi komórkami,
tak by sprzyja∏y nowotworowi

... destabilizacj´ chromosomów

... ochron´ przed zniszczeniem

przez uk∏ad odpornoÊciowy

Opracowano na podstawie: William C. Hahn i Robert A. Weinberg „A Subway Map of Cancer Pathways”;
Nature Reviews Cancer, V/2002; dost´pne na stronie internetowej:
www.nature.com/nrc/journal/v2/n5/weinberg_poster/

Komórka si´ dzieli

Samozniszczenie komórki

Zmiana proporcji
i sk∏adu bia∏ek

Zmiana
metabolizmu
i zachowania
komórki

Komórka staje si´
nieÊmiertelna

Cytokina

Czynnik
wzrostu

RTK

GRB2-SOS

RAS

PTEN

PP2A

RSK

elF4E

RAF

ARF

INK4A

CYCD-CDK4

LT

RB

E2F

INK4B

MYC

WNT

Frizzled (pokr´cony)

Disheveled (rozczochrany)

GSK3

β

β

TCF

Beta-katenina

TGF-

β

β

TGF-

β

βR

SMAD

APC

MDM2

p53

WAF1

BAX

CYCE-CDK2

ALT

TERT

MEK

MAPK

PI3K

AKT

TOR

ST

GPCR

Bia∏ko G

Do tej pory obowiàzywa∏a hipoteza

„dwóch trafieƒ”, zak∏adajàca, ˝e oba al-
lele genu supresorowego nowotworów
muszà zostaç unieczynnione. Ostatnio
podwa˝y∏o jà odkrycie zjawiska tzw. nie-
doboru haploidalnego. Okazuje si´, ˝e
w niektórych typach raka supresory nie
sà w ogóle zmutowane. Ich dzia∏anie
jest po prostu os∏abione i najwyraêniej
to wystarcza, by zainicjowaç proces ra-
kowacenia komórek. Efekt ten zaobser-
wowano ju˝ w kilkunastu takich genach,
a badacze spodziewajà si´ znaleêç ko-
lejne przypadki.

Nie tylko mutacje

B

¸¢DY W SEKWENCJI DNA

to tylko jedno z

kilku zjawisk, którymi obecnie zajmujà
si´ naukowcy. Ich zainteresowanie bu-
dzà przypadki utraty lub dodania chro-
mosomu (bàdê jego cz´Êci) zawierajà-
cego okreÊlony gen. Obiektem badaƒ sà
tak˝e zmiany w st´˝eniu bia∏ek regulu-
jàcych transkrypcj´ genów z DNA na
RNA i ich translacj´ na bia∏ka, a nawet
tzw. zjawiska epigenetyczne, zmienia-
jàce w sposób odwracalny dzia∏anie ge-
nów (np. odpowiednie oznakowanie
DNA grupami metylowymi). W przy-
padkach rozwini´tego raka mamy do
czynienia ze wszystkimi tego rodzaju
anomaliami.

„Kiedy analizuje si´ guzy lite u doro-

s∏ych pacjentów, odnosi si´ wra˝enie,
jakby ktoÊ zdetonowa∏ bomb´ w jàdrze
komórki – mówi Hahn. – W wi´kszoÊci
z nich mo˝na znaleêç du˝e odcinki skle-
jonych chromosomów, a tak˝e chromo-
somy w ca∏oÊci podwojone lub zagubio-
ne.” Naukowcy nie stworzyli jeszcze
okreÊlenia na ten zespó∏ zaburzeƒ towa-
rzyszàcy rakowi. S∏owo „aneuploidia”,
które niegdyÊ u˝ywane by∏o wy∏àcznie
w odniesieniu do nieprawid∏owej licz-
by chromosomów, ostatnio zacz´to sto-
sowaç w szerszym znaczeniu.

Blisko sto lat temu niemiecki biolog

Theodor Boveri odkry∏ dziwny brak rów-
nowagi pomi´dzy liczbà chromosomów
ojcowskich i matczynych w komórkach
rakowych. Zasugerowa∏ nawet, ˝e przy-
czynà choroby mogà byç w∏aÊnie ko-
mórki aneuploidalne. Naukowcom nie
uda∏o si´ jednak znaleêç powtarzalne-
go wzoru w chromosomowym chaosie
– zresztà genom typowej komórki rako-
wej jest nie tylko aneuploidalny, ale tak-
˝e niestabilny i zmienia si´ co kilka po-
koleƒ. Pomys∏ Boveriego zarzucono, gdy
poszukiwania onkogenów zacz´∏y przy-

nosiç rezultaty. Aneuploidi´ i genomicz-
nà niestabilnoÊç komórek rakowych
zlekcewa˝ono jako skutki uboczne ra-
ka, nie zaÊ jako warunek konieczny je-
go wystàpienia.

Jednak mimo wieloletnich prób hipo-

teza onkogenów i genów supresorowych
te˝ nie pozwoli∏a znaleêç konkretnego
zestawu mutacji wyst´pujàcych we
wszystkich ÊmiercionoÊnych odmianach
ludzkiego raka. Lista rakotwórczych
mutacji rozros∏a si´ do ponad 100 on-
kogenów i 15 genów supresorowych.
„Molekularne markery raka sà identy-
fikowane w coraz szybszym tempie –
ubolewajà Weinberg i Hahn. – Nale˝y
braç pod uwag´ mo˝liwoÊç, ˝e ka˝dy
typ nowotworu jest odmienny”. W stycz-
niu 2003 roku Hahn, który wspólnie z
Weinbergiem zainicjowa∏ badania nad
sztucznie wywo∏anymi nowotworami (z
u˝yciem zmutowanych genów rako-
wych), przyzna∏, ˝e mutacje nie wyja-
Êniajà wszystkiego. Pytanie brzmi: co
jest pierwsze – mutacje czy aneuploidia?

Odpowiedzi sà co najmniej trzy. Mo˝-

na je nazwaç zmodyfikowanà teorià
standardowà, teorià wczesnej niestabil-
noÊci i hipotezà pananeuploidii. W mia-
r´ nap∏ywania danych z kolejnych eks-
perymentów teorie te wydajà si´ coraz
bardziej zbli˝aç do siebie, co zach´ca
naukowców do dalszych badaƒ.

Zmodyfikowana wersja teorii stan-

dardowej powraca do idei wysuni´tej w
1974 roku przez Lawrence’a A. Loeba,
obecnie pracujàcego w University of Wa-
shington. Wraz z innymi genetykami
oszacowa∏ on, ˝e w ciàgu ca∏ego ˝ycia
komórki dojdzie w niej do mutacji tylko
w jednym genie. JakiÊ czynnik – kance-
rogen, aktywne utleniacze czy zaburze-
nia w powielaniu i naprawie DNA – mu-
si zasadniczo zwi´kszaç cz´stoÊç mutacji
– twierdzi Loeb. „Prawdopodobnie ma
on racj´ – uwa˝a Hahn. – W przeciw-
nym razie w komórkach nie skumulo-
wa∏aby si´ liczba zmian wystarczajàca
do wywo∏ania nowotworu”.

Loeb jest przekonany, ˝e na wczesnym

etapie powstawania raka pojawia si´
ogromna liczba losowych mutacji –
mi´dzy 10 a 100 tys. na komórk´. Jed-
noczeÊnie przyznaje, ˝e dowody po-
twierdzajàce t´ teori´ sà na razie wàt∏e.
Trudno jest bowiem zliczaç losowe mu-
tacje; naukowcy muszà porównywaç ge-
nom poszczególnych komórek litera po
literze. Dopiero niedawno post´py bio-
technologii umo˝liwi∏y takà prac´. Zmo-
dyfikowany model standardowy dodaje
zatem prolog do akceptowanej od daw-
na teorii powstawania raka. Jednak jej
osià pozostajà nadal mutacje genów,
zwi´kszajàce sukces reprodukcyjny ko-
mórek. Wed∏ug zwolenników tej teorii

WYDANIE SPECJALNE

ÂWIAT NAUKI

63

HESED M. P

ADILL

A-NASH I THOMAS RIED

National Cancer Institute

WADLIWE CHROMOSOMY w komórce rako-
wej mogà wywo∏ywaç zmiany w tysiàcach ge-
nów równoczeÊnie. Zdrowa komórka (poni˝ej)
zawiera po jednej parze chromosomów ka˝de-
go z 22 typów (ró˝ne kolory) plus dwa chro-
mosomy p∏ciowe. W komórce nowotworu z∏oÊli-
wego (z prawej) niektóre chromosomy sà
posklejane z kilku innych (wielobarwne odcin-
ki przy lewej kraw´dzi). Inne sà niekompletne
(fioletowoniebieski) lub w nieprawid∏owej licz-
bie (jaskrawozielony).

64

ÂWIAT NAUKI

M¸ODYM BYå

GENEZA RAKA: CZTERY TEORIE

NAJPOWSZECHNIEJ AKCEPTOWANY jest poglàd, ˝e mutacje w obr´bie niewielkiej grupy specjalnych genów zatrzymujà syntez´ bia∏ek
hamujàcych rozwój nowotworu (kodowanych przez geny supresorowe) i uaktywniajà onkoproteiny (kodowane przez onkogeny). Ostatnio
jednak rosnàcym zainteresowaniem cieszà si´ trzy teorie alternatywne. Jedna z nich jest modyfikacjà teorii standardowej i podkreÊla rol´
ogromnego wzrostu liczby losowych mutacji w komórkach przedrakowych. Dwie inne hipotezy koncentrujà si´ na roli aneuploidii – zaburzeƒ chro-

TEORIA ST

AND

ARDOW

A

ZMOD

YFIK

OW

ANA

TEORIA ST

AND

ARDOW

A

TEORIA WCZESNEJ

NIEST

ABILNOÂCI

P

ANANEUPL

OIDIA

1

Kancerogeny,

na przyk∏ad
promienie UV
czy dym tytoniowy,
bezpoÊrednio
wp∏ywajà na zmian´
sekwencji DNA
w genach zwiàzanych
z rakiem.

1

JakiÊ czynnik zak∏óca

dzia∏anie jednego lub wi´kszej
liczby genów potrzebnych
do syntezy lub naprawy DNA.

2

Nieusuwane mutacje

kumulujà si´ po kolejnych
podzia∏ach komórki.
Ich liczba si´ga
dziesiàtek tysi´cy.
W pewnym momencie
ofiarà zmian padajà
te˝ geny zwiàzane z rakiem.

2

W procesie powielania pojawiajà si´

b∏´dy. Niektóre komórki potomne
otrzymujà niew∏aÊciwà liczb´
chromosomów lub chromosomy
sà uszkodzone (np. pozbawione
jednego ramienia). Po ka˝dym podziale
komórki zaburzenia stajà si´
powa˝niejsze. W ich wyniku
zachodzà zmiany w sk∏adzie i iloÊci
genów komórkowych.

1

CoÊ wycisza (unieczynnia)

jeden lub kilka genów
g∏ównych odpowiedzialnych
za podzia∏ komórek.

1

W wyniku b∏´du w procesie

podzia∏u powstajà komórki
aneuploidalne.

2

Niew∏aÊciwie rozmieszczone lub uszkodzone

chromosomy powodujà zmian´ proporcji wyst´powania
tysi´cy genów. Zaczynajà zawodziç enzymy
wspó∏dzia∏ajàce ze sobà przy powielaniu lub naprawie
DNA. W rezultacie wi´kszoÊç uszkodzonych
komórek ginie.

Dodawanie lub usuwanie fragmentów
chromosomów zmienia proporcje
genów w komórce.

ONKOGENY

GEN NAPRAWY DNA

c-erbb3

c-fos

BRAF

APC

RB

p53

GENY SUPRESOROWE

NOWOTWORÓW

2

W wyniku mutacji genów

supresorowych w komórce
nie ma prawid∏owo dzia∏ajàcych
bia∏ek, które powstrzymujà
jej wzrost. Komórka dzieli si´
nadal, choç nie powinna.

3

RównoczeÊnie mutacje

onkogenów powodujà
zwi´kszonà aktywnoÊç
onkoprotein. Stymulujà
one dodatkowo
rozmna˝anie komórek.

uszkodzone i wcià˝ zmieniajàce si´ chro-
mosomy to tylko przypadkowy produkt
procesu nowotworowego.

Dwaj znani specjaliÊci od raka okr´˝-

nicy, Christoph Lengauer i Vogelstein z
Johns Hopkins University, wysun´li
alternatywnà teori´, wed∏ug której nie-
stabilnoÊç chromosomów mo˝e poja-
wiç si´ ju˝ na wczesnym etapie choro-
by. Genetyczny chaos w po∏àczeniu z
doborem naturalnym prowadzi do po-
wstania ∏agodnego guza, który póêniej
mo˝e przekszta∏ciç si´ w agresywny
nowotwór, êród∏o groênych dla ˝ycia
przerzutów.

Wczesna niestabilnoÊç

W MY

ÂL TEJ HIPOTEZY

istnieje grupa tzw.

genów g∏ównych, których prawid∏owe
funkcjonowanie ma podstawowe zna-
czenie dla w∏aÊciwego rozmna˝ania si´
komórki. Wystarczy, ˝e choç jeden z nich
zostanie wy∏àczony, czy to przez muta-
cj´, czy z przyczyn epigenetycznych, by
komórka zacz´∏a myliç si´ przy ka˝dej
próbie podzia∏u, zniekszta∏cajàc niektó-
re ze swych chromosomów i generujàc
aneuploidalnoÊç. W konsekwencji ryzy-
ko utraty przez komórk´ jednego z
dwóch alleli dowolnego genu by∏oby sto
tysi´cy razy wi´ksze. W przypadku genu
supresorowego nowotworów ju˝ brak
jednego allelu mo˝e zablokowaç dzia-
∏anie genu albo dlatego ˝e pozosta∏a ko-
pia jest ju˝ zmutowana, albo ze wzgl´du
na efekt opisanego wczeÊniej niedobo-
ru haploidalnego. Lengauer i Vogelstein
nadal zak∏adajà, ˝e pewne zwiàzane z
rakiem geny muszà zostaç zmienione,
zanim rozwinie si´ nowotwór z∏oÊliwy.

Naukowcy ci wspólnie z Martinem A.

Nowakiem i Natalià L. Komarovà z In-
stitute for Advanced Study w Princeton
w New Jersey przedstawili w grudniu
2002 roku matematycznà analiz´ zasto-
sowania swej teorii do niedziedzicznego
raka jelita grubego. Z ich obliczeƒ wyni-
ka, ˝e nawet jeÊli genom ludzki zawiera
tylko szeÊç genów g∏ównych, jest bardzo
prawdopodobne, ˝e któryÊ z nich zosta-
nie zablokowany, zanim okreÊlony gen
zwiàzany z rakiem ulegnie mutacji.

Obliczenia obliczeniami, ale przeko-

nujàce sà dopiero dane empiryczne. Nie-
które z nich faktycznie potwierdzajà teo-
ri´ wczesnej niestabilnoÊci. W 2000 roku
laboratorium Lengauera bada∏o gruczo-
laki jelita grubego – ∏agodne nowotwory,
które sporadycznie z∏oÊliwiejà. W po-
nad 90% przypadków zaobserwowano

WYDANIE SPECJALNE

ÂWIAT NAUKI

65

CHRISTY KRAMES

mosomalnych na du˝à skal´. Mo˝e ona prowadziç najpierw do niestabilnoÊci genomu, a
nast´pnie powodowaç mutacj´ genów zwiàzanych z nowotworzeniem. Skutkiem
aneuploidii mo˝e byç nieskoƒczona ró˝norodnoÊç zmian genetycznych, w której wyniku po-
wstajà nowotwory.

3

Tak jak w teorii

standardowej
eliminacja bia∏ek
supresorowych
nowotworów
i aktywizacja
onkoprotein wy∏àcza
mechanizmy samozniszczenia.

3

W pewnym momencie

poziom bia∏ek supresorowych
nowotworów spada poni˝ej
wartoÊci krytycznej...

3

Te, które prze˝yjà,

wytwarzajà komórki potomne.
Sà one równie˝ aneuploidalne,
choç w sposób ró˝niàcy si´
od komórek wyjÊciowych.

4

W pewnym momencie kilka komórek uzyskuje

odpowiedni zestaw cech – „uprawnienia specjalne”.
Mno˝à si´, tworzàc niez∏oÊliwy nowotwór.

5

Podczas ewolucji

komórki stopniowo
nabywajà zdolnoÊci
atakowania sàsiadujàcych
tkanek.

... a dodatkowe kopie
onkogenów powodujà
wzrost iloÊci
wytwarzanych
onkoprotein.

6

W najbardziej zaawansowanym

stadium komórki rakowe
przedostajà si´ do krwi.
W odleg∏ych miejscach
organizmu tworzà wtórne
ogniska choroby, czyli
przerzuty, ostatecznie
zak∏ócajàc jego podstawowe
funkcje ˝yciowe.

4

Nadmiar onkoprotein i brak bia∏ek

supresorowych nowotworów powoduje
szybki wzrost liczby zmutowanych komórek.

5

Po wielu cyklach

mutacji i ekspansji jedna
ze zmienionych komórek
pokonuje wszelkie
ograniczenia utrudniajàce
jej rozwój. Rak atakuje
tkank´ przyleg∏à
do opanowanego narzàdu.

nadmiar lub brak fragmentów co naj-
mniej jednego chromosomu. W ponad
po∏owie przypadków stwierdzono utra-
t´ d∏ugiego ramienia chromosomu 5, za-
wierajàcego gen supresorowy nowotwo-
rów APC. By∏ on od dawna wiàzany z
rozwojem raka jelita grubego. Inni ba-
dacze odkryli podobne anomalie chro-
mosomów w przedrakowych stanach
˝o∏àdka, prze∏yku i piersi.

Teoria wczesnej niestabilno

Â

ci nie od-

powiada jednak na wszystkie pytania.
Jak to jest, ˝e komórki z zaburzeniami
chromosomów mogà skutecznie konku-
rowaç ze zdrowymi? W normalnych wa-
runkach zapewne nie sà – uwa˝a immu-
nolog Jarle Breivik z Uniwersytetu w
Oslo. Ale w „strefie dzia∏aƒ wojennych”,
gdzie kancerogen lub inny czynnik po-
woduje bezustannie uszkodzenia, nor-
malne komórki przestajà si´ dzieliç do
czasu przywrócenia prawid∏owej struk-
tury DNA. Komórki niestabilne gene-
tycznie powstajà w∏aÊnie dlatego, ˝e ich
system naprawy przesta∏ dzia∏aç. Po pro-
stu ignorujà uszkodzenie i nadal si´ roz-
mna˝ajà, zdobywajàc tym samym prze-
wag´ nad innymi – zak∏ada Breivik.
Norweski naukowiec powo∏uje si´ na
eksperyment Lengauera, który wysta-
wi∏ ludzkie komórki na dzia∏anie tok-
sycznych st´˝eƒ pewnego kancerogenu
zawartego w pieczonym mi´sie. Tylko
nieliczne komórki wytworzy∏y odpor-
noÊç i przetrwa∏y. Wszystkie by∏y gene-
tycznie niestabilne jeszcze przed wysta-
wieniem na dzia∏anie toksyny.

Wadliwe centrosomy

CO W

¸AÂCIWIE ZABURZA

struktur´ chro-

mosomów? Do chwili obecnej w prze-
konujàcy sposób nie zidentyfikowano
˝adnych genów g∏ównych, choç na-
ukowcy majà pewne podejrzenia. Mo˝-
liwe, ˝e wskazówek dostarczy odkry-
cie, którego dokona∏ German A. Pihan z
University of Massachusetts Medical
School. Wraz ze wspó∏pracownikami
opublikowa∏ on w marcu wyniki badaƒ
obejmujàce 116 przypadków nowotwo-
ru szyjki macicy, prostaty i piersi. Cho-
roba zosta∏a uchwycona, zanim nowo-
twory przekszta∏ci∏y si´ w raka i zaj´∏y
sàsiednie tkanki. Od 30 do 72% próbek
zawiera∏o wadliwe centrosomy – struk-
tury pojawiajàce si´ w komórce podczas
podzia∏u. Umo˝liwiajà one oddzielenie
nowo powielonych chromosomów od
orygina∏ów. Nie by∏o zaskoczeniem od-
krycie, ˝e wi´kszoÊç tych komórek by-

∏a aneuploidalna. Naukowcy starajà si´
zidentyfikowaç geny kontrolujàce po-
wstawanie i dzia∏anie centrosomów,
poniewa˝ ka˝dy z nich mo˝e okazaç si´
genem g∏ównym.

Mo˝na wreszcie za∏o˝yç, ˝e komórki

przekszta∏cajà si´ w rakowe, zanim jesz-
cze jakiekolwiek geny g∏ówne, onkoge-
ny lub supresory nowotworów ulegnà
mutacji. Peter H. Duesberg i Ruhong Li
z University of California w Berkeley
zaproponowali trzecià opcj´: niemal
wszystkie komórki nowotworowe sà od
samego poczàtku aneuploidalne (wyjàt-
kiem jest bia∏aczka). Wiele czynników
mo˝e zaburzyç podzia∏ tak, aby jedna
potomna komórka podkrad∏a drugiej
cokolwiek z nale˝nego jej kompletu 46
chromosomów. Na przyk∏ad w∏ókna
azbestu, jak zauwa˝a Duesberg, mogà
fizycznie zak∏óciç proces podzia∏u.
Wi´kszoÊç komórek aneuploidalnych
jest niezdolna do prze˝ycia lub rozwija
si´ z opóênieniem. Jednak w tych nie-
licznych, które przetrwajà, proporcje
tysi´cy genów sà zmienione. Zak∏óca to
dzia∏anie enzymów syntetyzujàcych i
ochraniajàcych DNA. W podwójnej
helisie pojawiajà si´ p´kni´cia jesz-
cze bardziej destabilizujàce genom. „Im
bardziej aneuploidalna jest dana ko-
mórka, tym bardziej staje si´ niestabilna
i z tym wi´kszym prawdopodobieƒ-
stwem b´dzie wytwarzaç nowe kombi-
nacje chromosomów, które pozwolà jej
rozmna˝aç si´ w dowolnym miejscu” –
wyjaÊnia Duesberg.

W odró˝nieniu od pozosta∏ych teorii

zgodnie z hipotezà czystej aneuploidii
wystàpienie i rozwój nowotworu w
wi´kszym stopniu zale˝à od sk∏adu
chromosomowego tworzàcych go ko-
mórek ni˝ od wystàpienia w nim muta-
cji. Pewne obserwacje wydajà si´ po-
twierdzaç t´ tez´. Na przyk∏ad w maju
Duesberg, wspó∏pracujàcy z naukowca-
mi z Uniwersytetu w Heidelbergu, og∏o-
si∏ wyniki eksperymentów z normalnymi
i aneuploidalnymi zarodkami chomika.
Im wi´ksze by∏o odst´pstwo od w∏aÊci-
wej liczby chromosomów w komórkach,
tym szybciej nawarstwia∏y si´ chromo-
somalne anomalie. NiestabilnoÊç geno-
mu ros∏a wyk∏adniczo ze wzrostem
aneuploidalnoÊci.

Thomas Ried, kierujàcy badaniami

nad rakiem w National Cancer Institute,
uzyska∏ dane potwierdzajàce t´ prawi-
d∏owoÊç u ludzi. Badania przeprowa-
dzono na raku szyjki macicy oraz jelita

grubego. „Nie ma wàtpliwoÊci, ˝e poja-
wiajà si´ powtarzalne wzory niezrów-
nowa˝enia genowego – twierdzi Reid.
– Na przyk∏ad w ka˝dym przypadku
raka jelita grubego (niemajàcym pod∏o-
˝a dziedzicznego) wyst´puje dodatkowy
materia∏ pochodzàcy z chromosomów
7, 8, 13 lub 20 albo utrata materia∏u w
chromosomie 18. W raku szyjki macicy
w bardzo wczesnej fazie pojawia si´
aneuploidia chromosomu 3 i wyglàda
na to, ˝e dotkni´te tà anomalià komór-
ki majà przewag´ w procesie selekcji”.
Ried zaobserwowa∏, ˝e przeci´tna licz-
ba nieprawid∏owych chromosomów
wzrasta stopniowo z 0.2 w normalnej
komórce do 12 w komórkach raka jeli-
ta grubego. „Sàdz´, ˝e Duesberg ma ra-
cj´, uwa˝ajàc aneuploidi´ za pierwszà
genetycznà nieprawid∏owoÊç w proce-
sie nowotworzenia – mówi Ried. – On
jednak upiera si´ równie˝, ˝e ˝adne mu-
tacje nie sà potrzebne. To jest po prostu
nieprawda”.

Teoria standardowa ani ˝adna z kon-

kurujàcych z nià nowych hipotez nie t∏u-
maczy do koƒca przyczyn ponad stu
chorób nowotworowych. Wszystkie teo-
rie wymagajà te˝ rozszerzenia uwzgl´d-
niajàcego rol´ zjawisk epigenetycznych.

66

ÂWIAT NAUKI

M¸ODYM BYå

KAMIENIE MILOWE

1914

Theodor Boveri

stawia hipotez´,
˝e przyczynà raka

mogà byç zaburzenia
liczby chromosomów

1927

Hermann

J. Muller

zauwa˝a wp∏yw

promieniowania

na powstawanie

mutacji

1951

Muller

formu∏uje

teori´, ˝e

liczne

mutacje

powodujà

rakowacenie

komórki

1915

1920

1925

1930

1935

Theodor

Boveri

Wa˝ne jest, by okreÊliç, która z koncep-
cji jest bli˝sza prawdy, poniewa˝ w
przypadku ka˝dej wymaga si´ innego
rodzaju terapii.

Walka u podstaw

TEORIA STANDARDOWA

zak∏ada, ˝e guzy sà

uzale˝nione od bia∏ek kodowanych przez
onkogeny, a bia∏ka kodowane przez ge-
ny supresorowe nowotworów sà dla nich
truciznà. Nale˝y wi´c dobieraç lekar-
stwa, które odcinajà dop∏yw jednych
bia∏ek lub dostarczajà drugie. T´ strate-
gi´ wykorzystujà niektóre specyfiki, na
przyk∏ad glivec (imatinib, stosowany w
terapii rzadkich typów bia∏aczki i nowo-
tworów ˝o∏àdka) i herceptin (trastuzu-
mab, podawany w zaawansowanej fazie
jednego z podtypów raka piersi).

Jednak u niektórych pacjentów nowo-

twory wytwarzajà opornoÊç na te Êrod-
ki. Loeb obawia si´, ˝e nie ma prostego
rozwiàzania tego problemu. „Je˝eli mam
racj´, to w obr´bie dowolnego guza, sk∏a-
dajàcego si´ z oko∏o 100 mln komórek,
pojawià si´ losowe mutacje chroniàce
nowotwór przed dowolnym lekiem, ja-
ki mo˝na sobie wyobraziç – mówi Loeb.
– Mo˝na wi´c co najwy˝ej spowolniç
wzrost nowotworu, a nie wyleczyç go.”

Dla osób w podesz∏ym wieku, które

stanowià wi´kszoÊç ofiar raka, zdecy-
dowane spowolnienie rozwoju choroby
jest równie dobre jak wyleczenie. A jesz-
cze lepszym rozwiàzaniem by∏oby opóê-
nienie powstawania nowotworu. JeÊli
zwolennicy teorii wczesnej niestabilno-
Êci zdo∏ajà zidentyfikowaç geny g∏ów-
ne, mo˝e uda si´ opracowaç Êrodki chro-
niàce lub przywracajàce ich funkcj´.
Lengauer udzieli∏ ju˝ producentom le-
ków licencji na linie komórek wyko-
rzystywane do poszukiwania nowych
leków.

Je˝eli jednak prawid∏owa oka˝e si´

teoria pananeuploidii, opracowanie sku-
tecznego leku b´dzie bardziej k∏opo-
tliwe. Obecnie nie sà znane sposoby se-
lektywnego uÊmiercania komórek o
nieprawid∏owej budowie chromoso-
mów, ale kiedy badanie wycinka wy-
ka˝e nadmiernà iloÊç komórek aneu-
ploidalnych, mo˝na b´dzie wdro˝yç
systematyczny nadzór, a w pewnych
przypadkach nawet zapobiegawczo usu-
nàç zmienione tkanki. Duesberg sugeru-
je, ˝e ˝ywnoÊç, lekarstwa i substancje
chemiczne powinno si´ poddawaç te-
stom w celu wykrycia zwiàzków powo-
dujàcych aneuploidi´.

KtóregoÊ dnia nauka znajdzie osta-

tecznà odpowiedê na pytanie, co powo-
duje raka. Mo˝e si´ ona okazaç bardzo
skomplikowana i zmusiç do skupienia
si´ na zapobieganiu zamiast na le-
czeniu. Na razie wydaje si´, ˝e codzien-
na dawka aspiryny chroni niektóre do-
ros∏e osoby przed gruczolakami jelita
grubego. Wp∏yw ten jest niewielki. Jest
to jednak krok wiodàcy od chemiotera-
pii do bardziej obiecujàcej alternatywy
– chemioprewencji.

n

W. WAYT GIBBS jest redaktorem Scien-
tific American.

WYDANIE SPECJALNE

ÂWIAT NAUKI

67

Od lewej do prawej

: SPL (

Boveri

); HUL

TON-DEUTSCH COLLECTION/CORBIS (

Muller

);

ALEX WONG

Getty Images

(V

ogelstein

); MARC GELLER (

Duesber

g

)

1960

Odkrycie,

˝e wymiana DNA mi´dzy

chromosomami 9 i 22

prowadzi do przewlek∏ej

bia∏aczki szpikowej

1971

Alfred G. Knudson

wyjaÊnia ró˝nice mi´dzy
cz´stoÊcià wyst´powania
dziedzicznego
i samoistnego raka
siatkówki, stawiajàc
hipotez´ o dwóch
mutacjach uszkadzajàcych
oba allele genu

RB

i mo˝liwoÊci dziedziczenia
jednej takiej mutacji

1974

Lawrence

A. Loeb stawia
tez´, ˝e proces
z∏oÊliwienia
komórek wymaga
du˝o szybszego
tempa mutacji
ni˝ w normalnych
komórkach

1986

Zespó∏ Roberta A. Weinberga

wyodr´bnia pierwszy znany gen
supresorowy nowotworów,

RB

1990

Bert E. Vogelstein i Eric R. Fearon

og∏aszajà model sekwencyjnych mutacji
genowych, prowadzàcych do raka okr´˝nicy

1997

Christoph

Lengauer i Vogelstein
ze wspó∏pracownikami
odkrywajà, ˝e liczba
brakujàcych lub
nadmiarowych
chromosomów

mo˝e si´ zmieniaç.
JednoczeÊnie sugerujà,
˝e niestabilnoÊç
chromosomowa
jest zjawiskiem
prowadzàcym do mutacji

onkogenów i genów

1999

Zespó∏ Petera H. Duesberga

og∏asza, w jaki sposób aneuploidia
mo˝e wystarczaç do powstania raka,
nawet przy braku mutacji
w jakimkolwiek konkretnym
zestawie genów

2002

Thomas

Ried odkrywa
powtarzalne

regularnoÊci cech
aneuploidii

towarzyszàcej
ludzkiemu rakowi szyjki

macicy i okr´˝nicy

2003

Liczba znanych

genów zwiàzanych

z rakiem znacznie

przekracza 100

i nadal roÊnie

1940

1945

1950

1955

1960

1965

1970

1975

1980

1985

1990

1995

2000

Herman J.

Muller

Bert
Vogelstein

Peter
Duesberg

W EWOLUCJI TEORII RAKA

Multiple Mutations and Cancer. Lawrence A. Lo-

eb, Keith R. Loeb i Jon P. Anderson; Procee-
dings of the National Academy of Sciences
USA, tom 100, nr 3, s. 776-781, 4 II 2003.

Rules for Making Human Tumor Cells. William

C. Hahn i Robert A. Weinberg; New England
Journal of Medicine, tom 347, nr 20, s. 1593-
1603, 14 XI 2002.

Chromosome Segregation and Cancer: Cutting

through the Mystery. Prasad V. Jallepalli i Cri-
stoph Lengauer; Nature Reviews Cancer, tom 1,
nr 2, s. 109-117, XI/2001.

Aneuploidy Precedes and Segregates with Che-

mical Carcinogenesis. Peter Duesberg i in.;
Cancer Genetics and Cytogenetics, tom 119,
nr 2, s. 83-93, VI/2000.

JEÂLI CHCESZ WIEDZIEå WI¢CEJ