P

roblem, dlaczego si´ starzejemy i w jaki sposób
mo˝na ten proces opóêniç, zaprzàta∏ ju˝ staro-
˝ytnych, nic wi´c dziwnego, ˝e dziÊ w powodzi
niepotwierdzonych i cz´sto ba∏amutnych informa-
cji trudno wy∏owiç fakty sprawdzone naukowo.
Sytuacj´ komplikuje te˝ to, ˝e wi´kszoÊç ludzi nie

umiera wcale „ze staroÊci”, czyli na uwiàd starczy, ale w mniej
lub bardziej zaawansowanym wieku pada ofiarà rozmaitych
schorzeƒ, które poÊrednio tylko wynikajà z procesu starze-
nia. WÊród takich chorób na pierwszym miejscu sà nowotwo-
ry i niewydolnoÊç uk∏adu krà˝enia.

W czerwcu 2004 roku w St. Petersburgu na Florydzie od-

by∏a si´ 33 ju˝ coroczna konferencja naukowa American Aging
Association (Amerykaƒskiego Towarzystwa Badaƒ nad Sta-
rzeniem), jednej z kilku organizacji promujàcych wymian´
informacji pomi´dzy naukowcami, którzy zg∏´biajà ró˝ne
aspekty procesu starzenia i stosujà w swych badaniach roz-
maite modele doÊwiadczalne: od dro˝d˝y piekarskich przez
robaki, gryzonie, ptaki, naczelne i wreszcie Homo sapiens.
Ten mi´dzynarodowy przeglàd wspó∏czesnej wiedzy nad sta-
rzeniem ujawni∏ kilka zasadniczych trudnoÊci, z którymi na-
uka musi si´ zmierzyç. Otó˝ nie istnieje jedna, podstawowa
teoria starzenia, z którà zgadzajà si´ dziÊ bez zastrze˝eƒ wszy-
scy naukowcy. Teorii takich jest co najmniej kilka, ale naj-
cz´Êciej wymienia si´ cztery:

1. Starzenie jest wynikiem kumulacji efektów destrukcyjnej

dzia∏alnoÊci wolnych rodników, powstajàcych w mitochon-
driach podczas procesów oddychania komórkowego;

2. Proces starzenia si´ i Êrednia d∏ugoÊç ˝ycia osobników

ka˝dego gatunku zosta∏y zaprogramowane przez ewolucj´ i za-
le˝à od dzia∏ania okreÊlonych genów;

3. Zmiany w póênym wieku sà wynikiem glikacji bia∏ek,

czyli nieenzymatycznego procesu przy∏àczania reszt cukro-
wych do czàsteczek bia∏ek, co w rezultacie powoduje ich nie-
prawid∏owe funkcjonowanie;

4. Zmiany starcze biorà si´ g∏ównie ze zmian w mitochon-

driach, a nagromadzanie si´ uszkodzeƒ mitochondrialnego
DNA wywo∏uje kaskad´ reakcji biochemicznych, prowadzà-
cà do Êmierci komórek i w efekcie do os∏abienia wydolnoÊci
ca∏ego organizmu.

Wielu badaczy konstruuje modele ewolucyjne oparte na

obserwacjach d∏ugoÊci ˝ycia ró˝nych zwierzàt. Ciekawa jest
korelacja Êredniej d∏ugoÊci ˝ycia (osobników ˝yjàcych w nie-
woli) ze strategià rozmna˝ania si´ oraz obecnoÊcià drapie˝-
ców w tej samej niszy ekologicznej. Okazuje si´, ˝e wiele ga-
tunków, które nie majà naturalnych wrogów skutecznie
ograniczajàcych ich populacje (np. niektóre ptaki), wydaje
na Êwiat stosunkowo ma∏o potomstwa i ˝yje d∏ugo. W przeci-
wieƒstwie do nich zwierz´ta b´dàce w sta∏ym zagro˝eniu,
choçby gryzonie, ˝yjà krótko, ale za to w jednym miocie majà
du˝o m∏odych.

Korelacje takie zdajà si´ potwierdzaç hipotez´, ˝e d∏ugoÊç

˝ycia poszczególnych gatunków zosta∏a zdeterminowana przez
geny i jest wynikiem okreÊlonych strategii ewolucyjnych. Tak
wi´c gdy organizm zrealizuje swoje zadania reprodukcyjne,
dobór naturalny nie selekcjonuje ju˝ genów chroniàcych go
przed objawami staroÊci. Ma∏o tego – w niektórych przypad-
kach wydaje si´, ˝e jest wr´cz przeciwnie. Istniejà geny, któ-
re zabezpieczajà w m∏odoÊci nasz organizm przed namna˝a-
niem si´ komórek nowotworowych. Na przyk∏ad uszkodzone
przez promieniowanie UV komórki skóry wchodzà w faz´
tzw. senescencji, czyli ˝yjà nadal, ale nie mogà si´ ju˝ dzieliç.
Ta ochrona przed powstaniem dzielàcych si´ w niekontro-
lowany sposób komórek rakowych dzia∏a jednak w starszym
wieku na naszà niekorzyÊç, poniewa˝ komórki senescentne
wydzielajà substancje, które mogà indukowaç nowotwory.
Tak wi´c mechanizm korzystny w m∏odym wieku wr´cz szko-
dzi w wieku zaawansowanym.

Przyczyny i skutki

PODEJMUJ

ÑC BADANIA NAD STARZENIEM

, biolodzy molekularni

muszà przede wszystkim odpowiedzieç na pytanie, co jest
przyczynà, a co skutkiem tego procesu. W dodatku wybór
modelu doÊwiadczalnego do badaƒ nastr´cza wielu proble-
mów. Starzejà si´ praktycznie wszystkie ˝ywe organizmy –
to prawda – ale czy wyniki badaƒ mo˝na ot tak sobie przeno-
siç na przyk∏ad ze szczurów na ludzi?

Gryzonie majà na ogó∏ niezwykle szybki metabolizm i znacz-

nie krócej od nas ˝yjà. Okres pó∏trwania wi´kszoÊci zwiàzków
podawanych myszom lub szczurom w pokarmie czy te˝ przez

110

ÂWIAT NAUKI

Tropiciele

wiecznej

m∏odoÊci

BIOLODZY MOLEKULARNI MUSZÑ ODPOWIEDZIEå NA PYTANIE,

CO JEST PRZYCZYNÑ, A CO SKUTKIEM PROCESU STARZENIA

PIOTR ST¢PIE¡

iniekcj´ jest zatem zupe∏nie inny ni˝ u cz∏owieka, któremu za-
ordynowano by te same substancje w takiej samej proporcji na
kilogram wagi cia∏a. Organizmy ˝yjàce bardzo krótko, na przy-
k∏ad dwa lata, jak myszy, sà dla badaczy bardzo dogodnym
obiektem doÊwiadczalnym, ale ju˝ rezusy czy golce, czyli afry-
kaƒskie ∏yse szczury, do˝ywajà nawet 30 lat. Tak wi´c wniosko-
wanie na podstawie wyników badaƒ prowadzonych na d∏ugo
˝yjàcych modelach zwierz´cych zapewne b´dzie znacznie le-
piej odzwierciedla∏o procesy u ludzi, jednak takie doÊwiad-
czenia mogà trwaç d∏u˝ej ni˝ kariera zawodowa naukowca.

Optymalna strategia w badaniach nad starzeniem polega za-

tem na po∏àczeniu rozmaitych metod doÊwiadczalnych oraz
obserwacji populacji ludzi i zwierzàt. Niemniej warto pod-
kreÊliç, ˝e nawet jeÊli testowane obecnie substancje czy die-
ty rzeczywiÊcie przed∏u˝ajà ˝ycie lub poprawiajà sprawnoÊç
organizmu w póênym wieku, to trzeba b´dzie poczekaç co
najmniej kilkadziesiàt lat, aby udowodniç to w sposób, który
wytrzyma krytyk´ naukowà.

Na konferencji w St. Petersburgu przedstawiono przyk∏ad

diety, która teoretycznie spowalnia starzenie. Badacze z Rose-
dale Center for Metabolic Medicine opracowali diet´ dla ochot-
ników, sk∏adajàcà si´ w 15% z w´glowodanów, w 25% z bia∏ek
i w 60% z t∏uszczu. Zalecanym êród∏em t∏uszczu by∏y w niej
orzechy, awokado, oliwki, oliwa z oliwek oraz tran. Bia∏ko po-
chodzi∏o z ryb, jajek, serów oraz drobiu. Z warzyw akceptowa-
ne by∏y wy∏àcznie te niezawierajàce skrobi. Po trzech miesià-
cach takiej diety waga ochotników po 50 roku ˝ycia zmniejszy∏a
si´ Êrednio o 8%, a st´˝enie glukozy w ich osoczu o 8.3%. Poziom
leptyny, insuliny, triacylogliceroli oraz stosunek triacyloglice-
roli do HDL obni˝y∏ si´ Êrednio o po∏ow´. Zdaniem badaczy ta-
ki sposób od˝ywiania znacznie poprawia parametry osocza,
które sà czu∏ym wskaênikiem zaawansowania procesu starze-
nia. Nie ma jednak jeszcze ˝adnego dowodu na to, ˝e d∏ugo-
trwa∏e stosowanie tej diety opóênia starzenie. Inne oÊrodki in-
tensywnie badajà wp∏yw rozmaitych suplementów dietetycznych,
ale na wyniki trzeba b´dzie jeszcze troch´ poczekaç.

Wiele istotnych informacji do badaƒ nad starzeniem wnosi

genetyka. Od dawna wiadomo, ˝e istnieje wiele genów, któ-
rych mutacje wp∏ywajà na d∏ugoÊç ˝ycia organizmów modelo-
wych. W St. Petersburgu niektórzy badacze szacowali, ˝e genom
cz∏owieka mo˝e zawieraç a˝ kilkaset takich genów. Tak wi´c za-
pewne warianty tych genów, odziedziczone po przodkach, de-
terminujà d∏ugoÊç ˝ycia poszczególnych osób. Teoria ta ma
wielu zwolenników, który podkreÊlajà, ˝e przypadki do˝ywania
100 lat sà jednak raczej rzadkie.

Zbyt drogo?

WSPÓ

¸CZESNE METODY

genetyki molekularnej nie pozwalajà, nie-

stety, na dostatecznie rozleg∏à analiz´ genomów stulatków. Aby
wykryç poszukiwane warianty genów determinujàcych d∏ugo-
wiecznoÊç na tle naturalnej zmiennoÊci sekwencji niemajàcych
nic wspólnego z d∏ugowiecznoÊcià, nale˝a∏oby zsekwencjonowaç
pe∏ne genomy kilkuset osób z grupy stulatków i zapewne tyle
samo z grup kontrolnych. Tymczasem dysponujemy tylko jednym
pe∏nym zsekwencjonowanym genomem, a koszt tego progra-
mu (HUGO) wyniós∏ kilka miliardów dolarów. Tak wi´c mo˝e-
my jedynie marzyç o „globalnej” analizie genomów i czekaç, a˝
pojawià si´ nowe, superwydajne techniki sekwencjonowania
DNA. Takie globalne podejÊcie do analizy DNA znajdzie zasto-
sowanie nie tylko w rozwiàzywaniu tajemnicy starzenia, ale
tak˝e w zrozumieniu funkcjonowania poszczególnych genów, ba-
daƒ nad genetycznymi determinantami zapadalnoÊci na liczne
choroby, wreszcie w badaniach nad ewolucjà gatunków.

Po odrzuceniu projektów, które nie mogà byç zrealizowane

z powodu braku odpowiednich technik, genetyce molekular-
nej pozostajà Êrodki konwencjonalne, czyli badania nad konkret-
nymi genami, które mogà wp∏ywaç na starzenie. Du˝à grup´

PIOTR ST¢PIE¡ jest profesorem w Zak∏adzie Genetyki Uniwersyte-
tu Warszawskiego i w Instytucie Biochemii i Biofizyki PAN. Zajmu-
je si´ biologià molekularnà ludzkich genów odpowiedzialnych za
funkcjonowanie mitochondriów.

O

AUTORZE

WYDANIE SPECJALNE

ÂWIAT NAUKI

111

GOLCE, afrykaƒskie ∏yse szczury, sà dla biologów molekularnych prawdzi-
wà zagadkà. ˚yjà dziesi´ciokrotnie d∏u˝ej ni˝ myszy i praktycznie si´ nie
starzejà. Na to w ka˝dym razie wskazujà badania ich metabolizmu.

GOLCE, afrykaƒskie ∏yse szczury, sà dla biologów molekularnych prawdzi-
wà zagadkà. ˚yjà dziesi´ciokrotnie d∏u˝ej ni˝ myszy i praktycznie si´ nie
starzejà. Na to w ka˝dym razie wskazujà badania ich metabolizmu.

NEIL BROMHALL

Science Photo Librar

y

projektów stanowià w nich modele oparte na dziedzicznie uwa-
runkowanym przedwczesnym starzeniu si´ ludzi. Obejmujà
one przede wszystkim progeri´ typu Wernera, powodowanà
przez mutacj´ w genie WRN kodujàcym jàdrowà helikaz´ DNA,
oraz progeri´ Hutchinsona–Gilforda, wywo∏ywanà przez mu-
tacj´ w genie kodujàcym jàdrowà lamin´ A.

Dzisiejszy stan wiedzy nie pozwala jednoznacznie wyjaÊniç,

dlaczego mutacja w genie WRN powoduje przedwczesne sta-
rzenie. Warto jednak zauwa˝yç, ˝e helikaza WRN wchodzi w
sk∏ad kompleksów bia∏kowych nadzorujàcych integralnoÊç DNA.
Byç mo˝e trudnoÊci w utrzymaniu prawid∏owej struktury DNA
powodujà kaskad´ molekularnych efektów prowadzàcà do sta-
rzenia. Potwierdza∏oby to teori´, która zak∏ada, ˝e to uszkodze-
nia w DNA sà g∏ównym motorem starzenia si´ organizmów.
Zespó∏ Ronalda A. DePinho w pracy niedawno opublikowanej
w Nature Genetics wià˝e fenotyp przedwczesnego starzenia si´
w syndromie Wernera z zaburzeniami w telomerach.

Mysz staruszka

W PIERWSZEJ PO

¸OWIE

bie˝àcego roku ukaza∏y si´ równie˝ trzy

inne wa˝ne publikacje, które mogà byç prze∏omem w bada-
niach nad starzeniem. Grupa kierowana przez Howarda T.
Jacobsa z University of Tampere Medical School i Nilsa-Göra-
na G. Larssona z Karolinska Institutet w Sztokholmie skon-

struowa∏a transgenicznà mysz,
która przedwczeÊnie si´ starzeje.
Eksperyment ten, opisany w Na-
ture z 27 maja br., polega∏ na
zmodyfikowaniu genu kodujàce-
go podjednostk´ dzia∏ajàcej w mi-
tochondriach polimerazy DNA.
Uszkodzona polimeraza zosta∏a
pozbawiona aktywnoÊci korek-
torskiej, co oznacza, ˝e myli si´
w replikacji mitochondrialnego
DNA i w ten sposób wprowadza
mutacje. Naukowcom uda∏o si´
tak zmodyfikowaç aktywnoÊç po-

limerazy, ˝eby przeci´tnie na jeden genom mitochondrialny,
liczàcy oko∏o 16 tys. par zasad, wprowadzana by∏a jedna mu-
tacja. Stworzone w ten sposób myszy przedwczeÊnie si´ sta-
rza∏y, a zatem mitochondrialna teoria starzenia uzyska∏a po-
wa˝ne wsparcie. Badaczom nie uda∏o si´ jednak wyjaÊniç,
jaki jest mechanizm zmian, które prowadzà od mutacji w mi-
tochondrialnym DNA do starzenia. Byç mo˝e polega to na
kumulacji wielu zmian w DNA, wiadomo bowiem, ˝e dzieci
dotkni´te chorobami mitochondrialnymi, b´dàcymi wynikiem
konkretnych uszkodzeƒ, wcale nie wykazujà objawów przy-
Êpieszonego starzenia. Tak wi´c eksperyment Jacobsa spo-
wodowa∏, ˝e postawiono wi´cej pytaƒ, ni˝ znaleziono od-
powiedzi; jednak mo˝liwoÊç kontynuowania badaƒ nad trans-
genicznà myszà rokuje nadzieje na szybki post´p w wyjaÊnie-
niu niektórych aspektów tego zjawiska.

W tym roku ukaza∏y si´ jeszcze dwie inne niezwykle wa˝ne

prace na temat mechanizmów spowalniania starzenia. Obie do-
tyczà tzw. restrykcji kalorycznej [patrz: „Czy mo˝emy starzeç
si´ wolniej”, strona 22]. Od kilkudziesi´ciu lat wiadomo, ˝e po-
wa˝ne ograniczenie iloÊci kalorii w po˝ywieniu wyd∏u˝a ˝ycie
ssaków, równie˝ rezusów, czyli organizmów bardzo blisko spo-
krewnionych z cz∏owiekiem. Naukowcy usi∏ujà zatem dowie-

dzieç si´, czy i u cz∏owieka restrykcja kaloryczna da ten sam
rezultat. Ale poszukuje si´ te˝ substancji, które mogà wywo∏aç
podobny efekt bez potrzeby g∏odzenia organizmu. Istotne b´-
dzie równie˝ poznanie samego mechanizmu molekularnego re-
strykcji kalorycznej*.

Badacze Haim Cohen i David A. Sinclair ze wspó∏pracow-

nikami z Harvard Medical School wykazali w pracy opubliko-
wanej w lipcu br. w Science, ˝e u szczurów poddanych restryk-
cji kalorycznej ulega indukcji gen kodujàcy bia∏ko sirtuin´
(SIRT1). Sirtuina nale˝y do rodziny deacetylaz zale˝nych od
NAD

+

i w po∏àczeniu z innym bia∏kiem, Ku70, hamuje bia∏ko

Bax, b´dàce induktorem apoptozy, czyli programowanej Êmier-
ci komórek. Tak wi´c wzrost poziomu sirtuiny chroni komór-
ki przed apoptozà. Autorzy sugerujà, ˝e mechanizm ten poma-
ga komórkom prze˝yç i w ten sposób przed∏u˝a ˝ycie szczurów.
Warto podkreÊliç, ze bia∏ko Ku70 jest istotnym elementem
ochrony chromosomalnego DNA przed uszkodzeniami i znaj-
duje si´ tak˝e w telomerach. Badania te wydajà si´ potwier-
dzaç zwiàzek pomi´dzy regulacjà ochrony integralnoÊci DNA
a starzeniem.

Druga wa˝na praca na temat mechanizmu dzia∏ania sirtuiny

zosta∏a w czerwcu br. opublikowana w Nature przez zespó∏
kierowany przez Leonarda Guarente z Massachusetts Institute
of Technology. Poniewa˝ w tkankach myszy na restrykcyjnej
diecie znacznie zmniejsza si´ iloÊç t∏uszczu, Guarente bada∏
wp∏yw sirtuiny na metabolizm t∏uszczu i wykry∏, ˝e SIRT1 ha-
muje bia∏ko PPAR-gamma, które jest regulatorem odk∏adania
si´ t∏uszczu. Wyniki obu prac sugerujà, ˝e SIRT1 jest rodza-
jem regulatora prze˝ywalnoÊci organizmu w stresie.

Odkrycie molekularnego mechanizmu restrykcji kalorycznej,

a przynajmniej jego bardzo wa˝nego elementu, sk∏ania naukow-
ców do poszukiwaƒ naturalnych i syntetycznych induktorów
dzia∏ania sirtuiny. Bodêcem do tych badaƒ jest nadzieja, ˝e sub-
stancje takie byç mo˝e b´dà wymarzonym „eliksirem m∏odoÊci”
dla cz∏owieka. Jednà z takich substancji prawdopodobnie jest re-
zweratrol, rodzaj polifenolu obecny w czerwonym winie [patrz:
„Na zdrowie?”, strona 100]. Grupa Sinclaira i Cohena opubli-
kowa∏a we wrzeÊniowym numerze Nature prac´, w której wy-
kaza∏a, ˝e organizmy modelowe – muszka owocowa (Drosophi-
la melanogaster) i nicieƒ Caenorhabditis elegans – ˝yjà d∏u˝ej
na diecie zawierajàcej rezweratrol i ˝e takie wyd∏u˝enie ˝ycia jest
zale˝ne od funkcjonalnego genu SIRT1. Niektórzy badacze
ostrzegajà jednak przed nadmiernym entuzjazmem: manipu-
lowanie poziomem sirtuiny czy innych bia∏ek mo˝e wywo∏aç
wiele niepo˝àdanych efektów.

Tak wi´c w badaniach nad starzeniem widaç wyraêny po-

st´p. Nowe techniki biologii molekularnej – transkryptomika i
proteomika – stwarzajà wiele nowych mo˝liwoÊci, nale˝y wi´c
spodziewaç si´ nowych odkryç. Pozostaje tylko uzbroiç si´ w
cierpliwoÊç i mieç szcz´Êcie, ˝eby tego doczekaç…

n

* Jednym z pionierów badaƒ nad restrykcjà kalorycznà u zwierzàt jest polski
naukowiec Andrzej Bartke pracujàcy od lat w USA. Od czerwca br. przewod-
niczy on American Aging Association.

112

ÂWIAT NAUKI

M¸ODYM BYå

NA

TURE

Essential Role of Limiting Telomeres in the Pathogenesis of Werner Syn-

drome. Sandy Chang i in.; Nature Genetics, tom 36, s. 877-82; VIII/2004.

Premature Aging in Mice Expressing Defective Mitochondrial DNA Po-

lymerase. Aleksandra Trifunovic i in.; Nature, tom 429, s. 417-423,
27 V 2004.

JEÂLI CHCESZ WIEDZIEå WI¢CEJ