J. Witowski 2009

UM Poznań

Katedra Patofizjologii

Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

Patofizjologia cukrzycy

J. Witowski 2009

UM Poznań

1. charakteryzująca się zaburzeniami metabolizmu

węglowodanów, białek i lipidów

2. wynikająca z braku sekrecji i/lub działania insuliny

3. objawiająca się hiperglikemią

Cukrzyca to choroba

J. Witowski 2009

UM Poznań

Insulina

Promuje magazynowanie energii i procesy wzrostowe

= ANABOLIZM



Hamuje zużywanie energii i procesy rozpadu

= KATABOLIZM

Adrenalina

Hormon wzrostu

Glukagon

Glikokortykoidy



Insulina

Glukoza we krwi

Hormon

J. Witowski 2009

UM Poznań

WĄTROBA:

Glikogenogeneza

Synteza lipidów



Glikogenoliza



Glukoneogeneza



Utlenianie kw. tłuszczowych



Ketogeneza

MIĘŚNIE:

Wychwyt glukozy

Glikogenogeneza

Synteza kw. nukleinowych

i białek



Degradacja białek

TKANKA TŁUSZCZOWA:

Wychwyt glukozy

Estryfikacja kwasów tłuszczowych



Lipoliza zgromadzonego tłuszczu

Insulina

CUKRZYCA 







STAN KATABOLICZNY

Hiperglikemia

Zmniejszenie syntezy białka

Lipoliza

Wyniszczenie

J. Witowski 2009

UM Poznań

Nowa klasyfikacja cukrzycy

•

Typ 1 (wynika ze zniszczenia komórek β)

A. Na tle immunologicznym

B. Idiopatyczny

•

Typ 2 (wynika z insulinooporności)

•

Cukrzyca ciężarnych

•

Specyficzne typy cukrzycy

J. Witowski 2009

UM Poznań

Specyficzne typy cukrzycy:

a. mutacje upośledzające funkcję komórek β

i syntezę insuliny, np. genów dla

wątrobowego czynnika transkrypcyjnego, glukokinazy,

neurogennego czynnika różnicującego



cukrzyca MODY

Nowa klasyfikacja cukrzycy

J. Witowski 2009

UM Poznań

• Specyficzne typy cukrzycy:

b. Mutacje zaburzające działanie insuliny

c. Choroby trzustki, np.

zapalenie, resekcje, nowotwory, mukowiscydoza, hemochromatoza

d. Zaburzenia endokrynne , np.

akromegalia, zespół Cushinga, glucagonoma, pheochromocytoma

e. Czynniki toksyczne, np.

środki deratyzacyjne, kortykosterydy, tiazydy, β-mimetyki

f.

Infekcje, np.

Różyczka, cytomegalia

g. Rzadkie zaburzenia genetyczne z towarzyszącą cukrzycą, np.

zespoły Downa, Klinefeltera, Turnera, pląsawica Huntingtona

Nowa klasyfikacja cukrzycy

J. Witowski 2009

UM Poznań

CUKRZYCA TYPU 1

CUKRZYCA TYPU 1

ZNISZCZENIE

ZNISZCZENIE

KOM

KOM

Ó

Ó

REK

REK

BETA

BETA

GENY

GENY

Ś

Ś

RODOWISKO

RODOWISKO

REAKCJA AUTO

REAKCJA AUTO

-

-

IMMUNOLOGICZNA

IMMUNOLOGICZNA

NIEDOB

NIEDOB

Ó

Ó

R INSULINY

R INSULINY

Typ 1 cukrzycy

Typ 1 cukrzycy

J. Witowski 2009

UM Poznań

Zakażenie

Zakażenie

wirusowe

wirusowe

a typ 1 cukrzycy

a typ 1 cukrzycy

Reakcja przeciw

prawidłowym komórkom beta:

limfocyty T reaguj

ą

ce krzy

ż

owo

- „molekularna mimikra”

Reakcja przeciw

zmienionym komórkom beta:

limfocyty T autoreaktywne

Wirus

Infekcja

uogólniona

Odpowied

ź

immunologiczna

przy zaburzonej

tolerancji

Infekcja

miejscowa

Modyfikacja

antygenów w

komórkach beta

Autoimmunologiczne

uszkodzenie

komórek beta

J. Witowski 2009

UM Poznań

Typ 1 cukrzycy

Typ 1 cukrzycy

Predyspozycja

genetyczna

Uraz

immunologiczny

Reakcja autoimmunologiczna

Stopniowy spadek

produkcji insuliny

Czas (lata)

M

a

s

a

k

o

m

ó

re

k

b

e

ta

(

%

m

a

k

s

.)

Jawna cukrzyca

J. Witowski 2009

UM Poznań

Typ 2 cukrzycy

GENY

OTYŁOŚĆ

INSULINOOPORNOŚĆ

HIPERINSULINEMIA

• Bliźnięta 80%

• Rasa (nie-biali Amerykanie,

ludność wysp Pacyfiku)

• Otyłość trzewna:

Tkanka tłuszczowa uwalnia mediatory,

modulujące działanie insuliny:



leptyna, adiponektyna



TNF

α

, IL-6, CXCL5, rezystyna, RBP-4

J. Witowski 2009

UM Poznań

Insulinooporność

Zmniejszenie wykorzystania glukozy pod wpływem określonego stężenia insuliny

Otyłość

Niekontrolowane

uwalnianie kwasów

tłuszczowych

Zaburzenie produkcji

adipocytokin

Infiltracja makrofagów

Produkcja cytokin

pro-zapalnych

TK. TŁUSZCZOWA

WĄTROBA

Reutylizacja lipidów

VLDL

Hiperlipidemia

Ciała ketonowe

Kwasica

ketonowa

J. Witowski 2009

UM Poznań

Insulinooporność

OTYŁO

ŚĆ

Stres lipidowy:

•









kw. tłuszczowe

•









długoła

ń

cuchowe-acyl-CoA

•









ciała ketonowe

Stres zapalny:

•









NF-

κκκκ

B

•









TNFa

•









IL-6

Stres adipokrynowy:

•









rezystyna

•









RBP-4

•









adiponektyna

WĄTROBA:

•









glukoneogeneza

Dysfunkcja receptora insulinowego

MI

ĘŚ

NIE:

•









wychwyt glukozy

•









glikogenoliza

•









synteza białka

•









degradacja białka

Aminokwasy

Hiperglikemia

Zanik mi

ęś

ni

J. Witowski 2009

UM Poznań

Insulinooporność

Insulinooporność

OTYŁO

ŚĆ

Stres lipidowy:

•









kw. tłuszczowe

•









długoła

ń

cuchowe-acyl-CoA

•









ciała ketonowe

Stres zapalny:

•









NF-

κκκκ

B

•









TNFa

•









IL-6

Stres adipokrynowy:

•









rezystyna

•









RBP-4

•









adiponektyna

TRZUSTKA

Normalne komórki beta:

•









sekrecja insuliny

Wzgl

ę

dny niedobór

insuliny

Kompensacyjna

hipersinsulinemia

Wra

ż

liwe komórki beta:

•









kontrola syntezy białka

•









synteza amyloidu (IAPP)

•









apoptoza komórek

•









sekrecja insuliny

Predyspozycja

Predyspozycja

genetyczna ?

genetyczna ?

J. Witowski 2009

UM Poznań

GENY

OTYŁOŚĆ

HIPERINSULINEMIA

INSULINOOPORNOŚĆ

CUKRZYCA TYPU 2

WZGLĘDNY

NIEDOBÓR INSULINY

DYSFUNCJA

KOMÓREK β

Typ 2 cukrzycy

J. Witowski 2009

UM Poznań

Ostre następstwa hiperglikemii

Hiperglikemia

Hiperosmolarność

Hipoperfuzja

nerek

Wymioty

Odwodnienie

komórkowe

Hiperkaliemia
Utrata potasu

Śpiączka

Glukozuria

Zakażenie dróg

moczowych

Poliuria

Polidypsia

Odwodnienie

Ketogeneza

Kwasica

Oddech

Kussmaula

J. Witowski 2009

UM Poznań

Śpiączka cukrzycowa

+++++

+++

Odwodnienie

Hiperglikemia

Silne odwodnienie

Hiperglikemia

Kwasica ketonowa

Dominuj

ą

ca przyczyna

Nie

Tak

Objawy brzuszne

Dni - tygodnie

Godziny

Rozwój

7.4

6.8 - 7.3

pH

23 – 28

<15

Wodorow

ę

glany (mmol/l)

+/-

++++

Ketoza

330 – 380

300 – 320

Osmolarno

ść

(mOsm/l)

600 – 1200

250 - 600

Glikemia (mg/dl)

Ś

pi

ą

czka hiperosmolarna

Ś

pi

ą

czka ketonowa

J. Witowski 2009

UM Poznań

Angiopatia cukrzycowa

leży u podstaw cukrzycowych …patii

Choroba niedokrwienna serca

Udar mózgu

Choroba naczy

ń

obwodowych

Retinopatia

Nefropatia

Neuropatia

Makronaczyniowe

Mikronaczyniowe

Powikłania naczyniowe cukrzycy

J. Witowski 2009

UM Poznań

Wytwarzanie reaktywnych form tlenu

Szlak alkoholi wielowodorotlenowych

Szlak heksozaminowy

Szlak kinazy białkowej C

Nieenzymatyczna glikozylacja białek

Zaburzenia u podstaw angiopatii

J. Witowski 2009

UM Poznań

Hiperglikemia i szlak poliolowy

Brownlee M, Nature 2001; 414, 813

Akumulacja sorbitolu

Obrz

ę

k komórek

Zu

ż

ycie NADPH

Słaba regeneracja glutationu

Dysfunkcja Na/K-ATPazy

Niedobór mio-inozytolu

J. Witowski 2009

UM Poznań

Hiperglikemia i szlak PKC

Brownlee M, Nature 2001; 414, 813

Hiperglikemia









PKC









VEGF









ET-1









NO



TGF-

ββββ



Kolagen



PAI-1



NF-

κκκκ

B



Przepuszczalno

ść

naczy

ń

Angiogeneza

Zaburzenia

przepływu

Okluzja

naczy

ń

Włóknienie

Upo

ś

ledzenie

fibrynolizy

Zakrzepy

Reakcja

zapalna

J. Witowski 2009

UM Poznań

Działanie AGE

1. Macierz pozakomórkowa

•

Sieciowanie kolagenu i oporność na

kolagenazy

•

Nasilenie syntezy białek macierzy

•

Zatrzymywanie LDL w macierzy pod

śródbłonkiem

2. Makrofagi

•

Indukowanie produkcji mediatorów

zapalenia

•

Zwiększony wychwyt AGE-LDL

Brownlee M, Nature 2001; 414, 813

J. Witowski 2009

UM Poznań

3.

Mięśnie gładkie

•

Nasilenie proliferacji

•

Nasilenie produkcji fibronektyny

4.

Komórki śródbłonka

•

Zwiększenie przepuszczalności

•

Indukcja produkcji endoteliny

•

Usuwanie tlenku azotu

•

Nasilenie ekspresji cząsteczek adhezyjnych

•

Indukcja chemokin

•

Uwalnianie tromboplastyny

Działanie AGE

Basta et al, Cardiovasc Res 2004; 116, 11

J. Witowski 2009

UM Poznań

1. Dysfunkcja śródbłonka

2. Utrata pericytów

3. Mikrotętniaki i mikrozakrzepy

4. Pogrubienie błony podstawnej

5. Wzrost przepuszczalności naczyń

6. Wysięki i wynaczynienia

7. Upośledzenie ukrwienia tkanek

Mikroangiopatia cukrzycowa

J. Witowski 2009

UM Poznań

CUKRZYCA

Dysfunkcja

ś

ródbłonka:



Zaburzenie wazodylatacji

↓↓↓↓

tlenek azotu

↑↑↑↑

endotelina-1



Stan zapalny



Aktywno

ść

prozakrzepowa

↓↓↓↓

prostacyklina

↑↑↑↑

PAI-1

MIAśDśYCA

Makroangiopatia cukrzycowa

Nierównowaga autonomiczna



↓↓↓↓

ukł. przywspółczulny



↑↑↑↑

ukł. współczulny



Predyspozycja do
nadci

ś

nienia

Hiperlipidemia:



↑↑↑↑

VLDL



↑↑↑↑

oxLDL

J. Witowski 2009

UM Poznań

Choroba niedokrwienna serca w cukrzycy

• Częściej zmiany mnogie i rozsiane

• Częstsze pęknięcia blaszek miażdżycowych

• Częstsze zmiany zakrzepowe

• Śmiertelność dwukrotnie większa

• Częstsze powikłania pozawałowe

• Częstsza ponowna okluzja i zawał

• Częstsze powikłania po angioplastyce i by-passach

Donnelly et al, Br Med J 2000; 320, 1062

J. Witowski 2009

UM Poznań

• Białkomocz

• Nadciśnienie

• Niewydolność nerek

Prawidłowa funkcja nerek

Nefropatia

cukrzycowa

Mikroalbuminuria
< 300 mg / 24 h

(zagrażająca nefropatia)

• NO, PGE

2

, VEGF

• Hipertrofia kłębków

Białkomocz
> 300 mg / 24 h

(jawna nefropatia)

• Ekspansja mezangium
• Wzrost przepuszczalności

naczyń kłębuszka

• Uszkodzenie błony
• podstawnej

Niewydolność nerek

(dializa, przeszczep)

• Włóknienie
• Spadek filtracji kłębkowej
• Apoptoza podocytów
• Uszkodzenie błony

filtracyjnej

Hiperfiltracja

• Przewodnienie
• Nadciśnienie
• Mocznica

Glomerulosclerosis

J. Witowski 2009

UM Poznań

Neuropatia cukrzycowa

Neuropatia autonomiczna:

Układ krążenia

•

Tachykardia

•

Hipotensja ortostatyczna

•

„Niemy” zawał serca

Układ pokarmowy

•

Upośledzenie opróżniania żołądka

•

Biegunki, zaparcia

Układ moczowo-płciowy

•

Trudności w oddawaniu moczu

•

Nietrzymanie moczu

•

Impotencja

Inne

•

Pocenie się

•

Obniżona sekrecja katecholamin w czasie
hipoglikemii

Vinik et al. Diabetologia 2000; 43: 957

Symetryczna polineuropatia dystalna

•

Zaburzenia czucia

•

Parestezje

•

Ból

J. Witowski 2009

UM Poznań

Infekcje w cukrzycy

• Zaburzona funkcja fagocytów

• Zaburzone ukrwienie

• Hiperglikemia ułatwia proliferację

drobnoustrojów

Najczęstsze infekcje:

• Zakażenia dróg moczowych

• Zapalenie płuc

• Zakażenia skóry i tkanek miękkich

J. Witowski 2009

UM Poznań

20

25

40

2-5

2-3

Ś

lepota

Niewydolno

ść

nerek

Amputacja ko

ń

czyn

Zawał serca

Udar mózgu

*

w porównaniu do nie-cukrzyków

Wzgl

ę

dne ryzyko*

Powikłania

Donnelly et al, Br Med J 2000; 320, 1062

Ryzyko powikłań w cukrzycy