ANOMALIE HETEROCHROMOSOMÓW

Kryteria określania płci
1. Budowa anatomiczna i histologiczna gonad jest podstawą określenia płci gonadalnej. Osobnik posiadający
jądra ma płeć gonadalną męską, osobnik posiadający jajniki ma płeć gonadalną żeńską.
2. Budowa anatomiczna zewnętrznych i wewnętrznych narządów płciowych określa płeć somatyczną
człowieka.
3. Rodzaj chromosomów płciowych jest kryterium rozpoznania płci chromosomalnej. Obecność chromosomu
Y jest podstawą rozpoznania płci chromosomalnej męskiej, brak chromosomu Y - płci chromosomalnej żeńskiej.
4. Występowanie w genomie regionu determinującego płeć (SRY) stanowi kryterium rozpoznania płci
genetycznej. Obecność SRY jest podstawą rozpoznania płci genetycznie męskiej, brak SRY - płci genetycznie
żeńskiej.
5. Płeć chromatynowa - określa ją obecność 1 ciałka Barra w jądrach prawidłowych komórek u kobiet i
obecność 1 ciałka Y w jądrach prawidłowych komórek u mężczyzn
6. Płeć hormonalna - jest uwarunkowana rodzajem i ilością wydzielanych hormonów płciowych oraz wzajemną
proporcją stężeń androgenów i estrogenów determinujących rozwój cech płciowych
7. Psychiczne poczucie bycia mężczyzną lub kobietą określa płeć psychiczną. Osobę, której płeć psychiczna jest
inna niż płeć gonadalna, nazywamy transwestytą
8. Określenie płci w dokumentach danej osoby (metryce urodzenia, dowodzie tożsamości) nazywamy płcią
metrykalną.
Niezgodności między płcią metrykalną a innymi określeniami płci mogą powstawać w wyniku zdarzających się
trudności jednoznacznego określania płci somatycznej u noworodka

Determinacja płci chromosomalnej i genetycznej

Rozwój zarodka i płodu, a następnie dziecka, w kierunku męskim determinuje obecność chromosomu
Y, natomiast rozwój w kierunku żeńskim - brak chromosomu Y

zygota o kariotypie 46,XY rozwija się w - kierunku męskim

zygota o kariotypie 46,XX rozwija się w - kierunku żeńskim

determinacja płci (chromosomalnej i genetycznej) zachodzi na etapie zapłodnienia

Chromosomy płci

Powstały w drodze ewolucji z pary homologicznych autosomów

Chromosom X podobny jest do chromosomów grupy C, chromosom Y do grupy G

Na chromosomie X zlokalizowano wiele genów (znanych jest 286 cech recesywnych i 9 dominujących
sprzężonych z X)

Chromosom Y posiada niewiele genów, większą jego część stanowi region heterochromatynowy
„genetycznie pusty”

Schemat chromosomów płciowych X i Y

Mapa genowa chromosomu Y u człowieka

Opisano przypadki osób o kariotypie 46,XX i fenotypie męskim, jak też przypadki kariotypu 46,XY z
fenotypem żeńskim

Paradoksy te wyjaśnia fakt, że dla determinacji płci istotny jest nie cały chromosom Y, lecz jego część
zwana „regionem determinującym płeć” (SRY, ang. Sex Determining Region of Y)

Region determinujący płeć zawiera hipotetyczny gen kodujący tzw. czynnik determinujący jądro, TDF
(ang. Testis Determining Factor)

Osoby o kariotypie 46,XY i fenotypie żeńskim nie mają SDR w chromosomie (delecja)

Osoby o kariotypie 46,XX i fenotypie męskim mają w chromosomie X odcinek SDR (translokacja z Y)

SDR stanowi część krótkiego ramienia chromosomu Y, nie zawiera intronów i koduje białko o wielkości
204 aminokwasów i m.cz. 23,9 kD (białko SRY należy do rodziny czynników transkrypcyjnych)

Miejsce transkrypcji białka SRY to prekursory komórek Sertolego

Białko SRY może być aktywatorem transkrypcji genu kodującego wytwarzanie czynnika
antymüllerowskiego

Może też być inhibiotorem transkrypcji genu aromatazy P450

Geny biorące udział w różnicowaniu gonad

Mechanizmy różnicowania płci

Genotyp zygoty determinuje rodzaj gonad (jądra lub jajniki)

gonady, dzięki produkowanym przez nie hormonom, kierują różnicowaniem narządów płciowych
wewnętrznych i zewnętrznych.

Pod nieobecność czynników kierujących rozwój cech płciowych w kierunku męskim, płód rozwija się
jako żeński

Różnicowanie płci w kierunku męskim wymaga wysokiego stężenia testosteronu oraz tzw. hormonu anty-
műllerowskiego.

Hormon anty-műllerowski (AMH) jest glikoproteiną wytwarzaną przez komórki podporowe Sertoliego
jądra płodu oraz jądra osobnika dorosłego.

Hormon ten wywołuje zanik przewodów przyśródnerczowych Műllera, które są zawiązkami
jajowodów, macicy i górnego odcinka pochwy.

Kluczowym enzymem odpowiedzialnym za różnicowanie płci jest aromataza - enzym katalizujący
konwersję testosteronu do estradiolu.

wysoka aktywność aromatazy u zarodków genetycznie żeńskich powoduje konwersję produkowanego
w gonadach testosteronu do estradiolu

niskie stężenie testosteronu przy wysokim stężeniu estradiolu warunkuje:

- różnicowanie gonad niezróżnicowanych w jajnik

- zanik struktur prekursorowych dla narządów płciowych męskich (przewodu śródnerczowego

Wolffa)

- rozwój przewodów przyśródnerczowych (Műllera) i ich pochodnych (jajowodów, macicy,

pochwy)
Rozwój męskich i żeńskich narządów płciowych wewnętrznych

Przewody płciowe i ich pochodne

Przewód śródnerczowy (Wolffa) – parzysty, wykształca się w 4 tygodniu rozwoju. Powstają z niego:
najądrza, nasieniowody, pęcherzyki nasienne oraz nadjajnik, przyjajnik, przewód Gartnera.

Przewody przyśródnerczowe (Müllera) – dają początek: jajowodom, macicy, górnej części pochwy
oraz szczątkowym narządom układu płciowego męskiego (przyjądrze, przyczepek jądra).

Różnicowanie narządów płciowych zewnętrznych

Powstają z przedniej części steku (kloaki) przez podział przez przegrodę moczowo-odbytową.

Do 7 tygodnia życia zarodkowego narządy płciowe zewnętrzne są jednakowe u zarodków genetycznie
męskich i żeńskich.

pod wpływem androgenów niezróżnicowane narządy płciowe zewnętrzne przekształcają się w narządy
o budowie męskiej

przy braku androgenów– w narządy o budowie żeńskiej

W 6 tygodniu rozwoju widoczne są struktury:

1 – guzek płciowy (powstaje z niego prącie i łechtaczka)

2 – bruzda moczowo-płciowa – u płodów męskich zarasta, u żeńskich pozostaje jako szpara
prowadząca do przedsionka pochwy

3 – fałdy moczowo-płciowe – po obu stronach bruzdy moczowo-płciowej, u płodów męskich zrastają
się tworząc brzuszną część prącia, u żeńskich tworzą wargi sromowe mniejsze

4 – guzki wargowo-mosznowe – u płodów męskich tworzą mosznę, u żeńskich wargi sromowe
większe

Rozwój męskich i żeńskich narządów płciowych zewnętrznych

Chromatyna płciowa

Chromatyna płciowa to odpowiednio wybarwione struktury chromatyny widoczne w jądrach
interfazowych, odpowiadające chromosomom X i Y

Ciałko Barra (ciałko X) obecne jest w jądrach interfazowych komórek osobników żeńskich

Chromatyna Y (ciałko Y) obecne jest w jądrach interfazowych komórek osobników męskich

Ciałko Barra

grudka zasadochłonnej chromatyny dyskowato przylegająca do błony jądrowej

najczęściej bada się je w rozmazach z nabłonka jamy ustnej i w komórkach płynu owodniowego

w granulocytach obojętnochłonnych występuje w postaci „pałeczek dobosza” – grudek chromatyny
wyrzuconych poza obręb jądra ale pozostających z nim w kontakcie

Teoria Lyon

w komórkach zarodka żeńskiego człowieka około 16 dnia życia płodowego dochodzi do inaktywacji
jednego z chromosomów X

chromosom ten staje się nieaktywny i widoczny jest jako grudka chromatyny płciowej (ciałko Barra)

Schemat hipotezy Lyon

Mechanizmy prowadzące do inaktywacji chromosomu X w komórkach kobiet

ZESPÓŁ TURNERA

częstość występowania około 1:3000 urodzonych dziewczynek

kariotyp: 45,X w około 60% przypadków
45,X/46,XX w około 20% przypadków
46,X,i (Xq) w 5-13% przypadków

objawy klasycznego zespołu Turnera z kariotypem 45,X:

- zaburzenia wzrostu
- cechy dysmorficzne twarzy (wysokie czoło, szerokie szpary powiekowe i nasada nosa,
hiperteloryzm, zmarszczka nakątna)
- krótka szyja z widocznym parzystym fałdem skóry co powoduje tzw. płetwistość szyi
- krępa budowa ciała, brak talii i zaokrąglenia bioder, skłonność do nadwagi
- klatka piersiowa szeroka, uwypuklona na boki, brak rozwoju piersi
- zmiany barwnikowe na skórze szyi i klatki piersiowej
- zewnętrzne narządy płciowe żeńskie niedorozwinięte
- skąpe owłosienie pachowe i łonowe
- wady narządów wewnętrznych dotyczą układu krążenia, kośćca, uzębienia i nerek
- pierwotna niewydolność jajników spowodowana ich hipoplazją, mała spłaszczona macica
- występuje pierwotny brak miesiączki i pierwotna niepłodność
- iloraz inteligencji w granicach normy
- u noworodków występują obrzęki limfatyczne

grzbietów rąk i stóp

- znaczny odsetek zarodków z kariotypem 45,X ulega samoistnemu poronieniu

ZESPÓŁ TURNERA

ZESPÓŁ KOBIETY 47,XXX

występuje z częstością 1:1000 urodzeń płci żeńskiej

przyczyną powstawania kariotypu 47,XXX jest nondynsjunkcja w I lub II podziale mejotycznym u
kobiety albo w drugim podziale mejotycznym u mężczyzny

u kobiet wzrost i budowa ciała jest prawidłowa

15-25% pacjentek wykazuje upośledzenie umysłowe w stopniu lekkim

pojawiają się zaburzenia miesiączkowania i wcześniejsza menopauza

kobiety mogą być płodne (ok. 75%)

ZESPÓŁ KLINEFELTERA

Występuje z częstością 1:1000 urodzonych chłopców

Kariotyp: 47,XXY w około 82% przypadków

46,XY/47,XXY w około 15% przypadków
48,XXXY lub 49,XXXXY (rzadko)

Dodatkowy chromosom X w ponad 50% przypadków pochodzi od matki a w ponad 40% od ojca

Zespól Klinefeltera jest trudny do rozpoznania u chłopców przed okresem dojrzewania ze względu na
brak charakterystycznych objawów klinicznych

Objawy kliniczne (47,XXY):

- wzrost wysoki
- skąpy zarost na twarzy
- linia włosów na czole półkolista bez typowego łysienia skroniowego
- wydłużone kończyny dolne
- sylwetka ciała typu kobiecego
- ginekomastia
- skąpe owłosienie łonowe i pachowe typu żeńskiego
- w uzębieniu brak zębów 8
- stwierdza się nieznaczne upośledzenie umysłowe i obniżenie IQ
- niedorozwój narządów płciowych zewnętrznych i wewnętrznych
- pierwotna bezpłodność i stopniowy zanik potencji

- zmiany rtg w obrębie kości czaszki (spłaszczenie okolic skroniowych, powiększone zatoki czołowe,
przedwczesne zarastanie szwów wieńcowych i małe siodełko tureckie)

MEŻCZYŹNI Z KARIOTYPEM 46,XX

Częstość 1:20 000 urodzeń

Hipotezy rozwoju fenotypu męskiego z kariotypem 46,XX:

- tranlokacja części lub całego chromosomu Y na ramię krótkie chromosomu X
- utrata chromosomu Y w komórkach zarodka o kariotypie 47,XXY we wczesnym okresie
rozwoju
- mutacja genu związanego z różnicowaniem płciowym umiejscowionego na chromosomie X
lub autosomach

Objawy kliniczne podobne do zespołu Klinefeltera, ale:

- średnia wzrostu jest niższa (ok. 170cm)

- długość kończyn dolnych i proporcje ciała są prawidłowe

W 10% przypadków stwierdza się hipogonadyzm

ginekomastia

azoospermia

bezpłodność

ZESPÓŁ MĘŻCZYZNY 47,XYY

Występuje z częstością 1:1000 urodzonych chłopców

Objawy kliniczne:

- wysoki wzrost, typowo męska budowa ciała
- częste powikłania potrądzikowe w postaci blizn na skórze twarzy i pleców
- rozwój zewnętrznych narządów płciowych jest prawidłowy
- mężczyźni są płodni i mają zdrowe potomstwo
- w badaniu rtg przewaga długości kości śródręcza nad paliczkami i skrócenie paliczków dystalnych,
progenia
- czasami zaburzenia zachowania w postaci nadmiernej agresywności

ZESPOŁY DYSGENEZJI GONAD

DYSGENEZJA GONAD = nieprawidłowa budowa i czynność gonad spowodowana najczęściej
aberracajmi chromosomowymi lub mutacjami genowymi

Charakteryzuje się żeńskim fenotypem, pierwotnym brakiem miesiączki, brakiem rozwoju drugo- i
trzeciorzędowych cech płciowych oraz obecnością szczątkowych gonad.

ZESPOŁY DYSGENEZJI GONAD:

CZYSTA DYSGENEZJA GONAD Z KARIOTYPEM 46,XY (ZESPÓŁ SWYERA)

CZYSTA DYSGENEZJA GONAD Z KARIOTYPEM 46,XX

MIESZANA DYSGENEZJA GONAD Z KARIOTYPEM 45,X/46,XY

OBOJNACTWO RZEKOMO MĘSKIE

Niepełny rozwój narządów płciowych w kierunku męskim u osobnika płci genetycznej męskiej (46,XY)

Obecność różnie rozwiniętych jąder z narządami płciowymi zewnętrznymi obojnaczymi lub żeńskimi

OBOJNACTWO RZEKOMO ŻEŃSKIE

Maskulinizacja w okresie życia płodowego narządów płciowych zewnętrznych u płci genetycznie
żeńskiej (46,XX)

Wewnętrzne narządy płciowe rozwinięte w kierunku żeńskim

OBOJNACTWO PRAWDZIWE

U jednego osobnika stwierdza się obecność zarówno tkanki jajnikowej, jak i jądrowej

Wady rozwojowe dotyczą głównie narządów płciowych

Grupy obojnactwa prawdziwego:

.

Obustronne (tzw. „ovotestis”)

.

Jednostronne

.

Naprzemienne

Kariotypy: 46,XX; 46,XY oraz kariotyp mozaikowy 46,XX/46,XY (chimeryzm)