TETRACYKLINY

TETRACYKLINY

Naturalne tetracykiny

Naturalne tetracykiny

1. Tetracyklina
2. Chlortetracyklina
3. Oksytetracyklina
4. Demeklocyklina

Półsyntetyczne:

Półsyntetyczne:

Doksycyklina
Minocyklina
Meklocyklina
Lymecyklina
Metacyklina
Rolitetracyklina

R5 R4 R3 R2 R1.

Chlortetracyklina H H OH CH3 Cl

Oksytetracyklina H OH OH CH3 H

Tetracyklina H H OH CH3 H

Demetylchlortetracyklina H H OR H CI

Rolitetracyklina + H OH CH3 H

Metacyklina H OH CH2 H

Doksycyklina H OH H CH3 H

Minocyklina H H H N(CH3)2

Mechanizm działania

Mechanizm działania

• Czynny transport do komórki bakteryjnej
• Łączą się z podjednostką 30S rybosomu
• Nie dopuszczają do łączenia się aminoacylo-

tRNA z miejscem akceptorowym typu i
(inicjacja) i e (elongacja)

• Bakteriostatycznie
• Nie działają selektywnie na komórki

bakteryjne

Oporność

Oporność

• Transportowa – czynny układ transportu

wypompowujący lek z komórki za pomocą

specyficznego białka w błonie cytoplazmatycznej

– U Gram- jest ograniczony transport antybiotyków przez

kanały porynowe w błonie zewnętrznej.

• Receptorowa – białka chroniące rybosom przed

przyłączeniem.

• Enzymatyczna
• Oporność Gram+ przekazywana za pomocą

plazmidów i transpozonów

Aktywność przeciwbakteryjna

Aktywność przeciwbakteryjna

• Paciorkowce, gronkowce i Gram+ laseczki
• Spośród Gram- wrażliwe są E. Coli,

Enterobacter, Klebsiella, Salmonella,

Shigella, Yersinia., H. Influenzae, G

vaginalis, P. aeruginosa

• Legionella, Mycoplasma, Chlamydia,
• Krętki
• Toxoplasma, Leptospira, zarodźce malarii

Działanie przeciwzapalne

Działanie przeciwzapalne

• W dawkach subterapeutycznych

– Hamowanie wytwarzania czynnika

chemotaktycznego neutrofilów (NCF)
przez Propionibacterium acnes

• Zmniejszenie aktywności RZS przy

terapii powyżej 3 miesięcy

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka

• Doksycyklina i minocyklina są

najbardziej lipofilne, lepiej wchłaniane z
przewodu pokarmowego i uzyskują
wyższe stężenia w tkankach. Mają
większą aktywność przeciwbakteryjną

• Wydalane z moczem (oksytetracyklina,

tetracyklina, demeklocyklina) i żółcią
(doksycyklina, minocyklina).

Farmakokinetyka c.d.

Farmakokinetyka c.d.

-Absorpcja: ~50% do 80%.

-Wiązanie z białkami : 41% do 50%

-Metabolizm: Wątroba.

-Okres półtrwania: 10-17 godzin

-maksymalne stężenie w osoczu: 3-6 godzin

-Wydalanie: głównie z moczem

• Upośledzenie wchłaniania: mleko, leki

neutralizujące, preparaty żelaza oraz

prawdopodobnie związki wapnia,

magnez, glin

• Przyjmować kilka godzin wcześniej lub

później

• Wchłanianie doksycykliny i minocykliny w

mniejszym stopniu zaburzone przez dwu-

i trójwartościowe kationy, jednak należy

unikać ich przyjmowania w ciągu 1-2

godzin od zażycia któregoś z tych

antybiotyków.

Interakcje

Interakcje

• Leki przeciwpadaczkowe (np. barbiturany,

karbamazepina i fenytoina) nasilają metabolizm

tetracyklin w mikrosomach hepatocytów

• Cholestyramina i kolestipol mogą je wiązać i

hamować jego wchłanianie z przewodu

pokarmowego

• zmniejszają skuteczność doustnych środków

antykoncepcyjnych

• nasilają działanie doustnych antykoagulantów

(kontrola czasu protrombinowego)

Działania niepożądane

Działania niepożądane

• nudności, wymioty, zgaga, bóle

brzucha, biegunka

• rzekomobłoniaste zapalenie jelit
• owrzodzenia i zapalenia

przełyku

• drożdżyca jamy ustnej, okolic

odbytu i sromu

• uszkodzenie wątroby
• hamują syntezę białka – wzrost

procesów katabolicznych

• Przemijająca krótkowzroczność
• Blok nerwowo-mięśniowy w

miastenii

• uszkodzenie nerek (z

wyjątkiem doksycykliny)

• uszkodzenie zawiązków zębów
• zahamowanie wzrostu u

niemowląt

• nadwrażliwość na światło
• leukocytoza, plamica

trombocytopeniczna

• wzrost ciśnienia

śródczaszkowego

• minocyklina wywołuje objawy

błędnikowe

Działania niepożądane

Działania niepożądane

tetracyklin

tetracyklin

Wskazania

Wskazania

• borelioza
• mykoplazmozy
• chlamydiozy (dróg moczowych, papuzica, jaglica,

zakażenia dróg oddechowych)

• legionelloza
• riketsjozy (gorączka Q, Gór skalistych, dur

plamisty)

• brucelloza, ziarniniak pachwinowy, Helicobacter

pylori, cholera

• pozaszpitalne infekcje układu oddechowego

Leczenie alternatywne

Leczenie alternatywne

• promienica, wąglik, tężec, tularemia, trąd

(minocyklina), nokardioza, melioidoza, kiła, dżuma

• trądzik
• doustna profilaktyka przed zabiegami operacyjnymi
• infekcje MRSA, kiedy nie można zastosować

wankomycyny (minocyklina)

• pneumokokowe zapalenie płuc (doksycyklina)
• Ze względu na działanie sklerotyzujące również

użyteczne w opornym wysięku opłucnowego o

etiologii nowotworowej i innej przyczynie.

• Minocyklina i doksycyklina mają długi

okres półtrwania (11-23 godz.)

• Minocyklina – RZS
• Doksycyklina – w stentach dróg

żółciowych zapobiega wytrącaniu kamieni

• Demeklocyklina – hamuje w nerkach

zwrotne wchłanianie wody indukowane
przez ADH

CHINOLONY

CHINOLONY

Lek prototypowy: kwas nalidyksowy

Mechanizm działania

Mechanizm działania

• Hamują aktywność gyrazy DNA i

topoizomerazy IV komórki bakteryjnej

• Zaburzają ukształtowanie przestrzenne

DNA.

• Łączą się one nieodwracalnie

powodując śmierć komórki

Oporność

Oporność

• Zmiana budowy enzymu.
• Oporność na fluorochinolony jest

znacznie trwalsza niż na inne
antybiotyki.

• Transportowa – czynne usuwanie

związku z komórki.

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka

• Wchłaniane w 80-100%
• Dobrze przenikają przez bariery

biologiczne

• Gromadzą się w wodach płodowych
• Metabolizowane w wątrobie
• Wydalane z moczem lub kałem
• Aktywność zależy od stężenia

Działania niepożądane

Działania niepożądane

• Przewód pokarmowy: nudności wymioty,

ból brzucha, brak łaknienia

• OUN: bóle, zawroty głowy, zaburzenia snu,

świadomości, zmiany nastroju,
majaczenie,

psychoza, drżenie, drgawki

• Wątroba: przejściowy wzrost aktywności

transaminaz, żółtaczka cholestatyczna,
zapalenie i niewydolność wątroby

• Nerki: azotemia, śródmiąższowe zapalenie

nerek, krystaluria

Działania niepożądane

Działania niepożądane

• Skóra: wysypki, świąd, nadwrażliwość na

światło

• Układ mięśniowo-szkieletowy: artropatie,

zapalenie ścięgien, w modelu

zwierzęcym –

zahamowanie chrząstki

wzrostowej

• Układ krążenia: spadki ciśnienia,

tachykardia

• Inne: Gorączka polekowa, dreszcze, reakcje o

typie

choroby posurowiczej, reakcje

anafilaktyczne

I generacja

I generacja

• Kwas nalidyksowy
• Kwas oksolinowy
• Cinoksacyna
• Kwas pipemidowy

• Dobrze wiążą się z białkami
• Stosowane w leczeniu infekcji dr moczowych

II generacja

II generacja

• Gram- tlenowe pałeczki jelitowe, w tym

oporne na -laktamy i aminoglikozydy,

Mycoplasmy, Chlamydie, Bacteroides,

prątki.

• Ciprofloksacyna: zakażenia układu

moczowego, skóry i tkanek miękkich,

dolnych dróg oddechowych, kości i stawów,

zakażenia przewodu pokarmowego E. Coli,

salmonellozy, shigella, dur brzuszny, wąglik,

rzeżączka, zakażenia wewnątrzbrzuszne

wraz z metronidazolem

II generacja

II generacja

• Ofloksacyna ~ ciprofloksacyna, Słabiej

działa na Gram-, wskazania j.w.

• Pefloksacyna ~ cipro- i ofloksacyna,

mniejsza aktywność przeciwbakteryjna.
Nie działa na P. aeruginosa i B. Fragilis.

• Norfloksacyna nie działa na

Mycoplasmy. Najsłabsza aktywność
przeciwbakteryjna

II generacja

II generacja

•Fenofloksacyna
•Flerofloksacyna
•Lomefloksacyna
•Temafloksacyna

III generacja

III generacja

• Aktywność wobec bakterii Gram+, Chlamydii i

Mycoplasm, nieco mniejsza aktywność w stosunku
do Gram- od ciprofloksacyny.

• Sparfloksacyna aktywna w stosunku do gronkowców

wrażliwych na metycylinę, penicylinę i makrolidy

– Pozaszpitalne zapalenia płuc, zaostrzenia POChP.

• Lewofloksacyna: izomer ofloksacyny, 2x

skuteczniejsza.

– Ostre zapalenie zatok przynosowych, zaostrzenie POChP,

Zapalenie płuc pozaszpitalne, zakażenia skóry i tkanek
miękkich, powikłane zakażenia układu moczowego.

• Gatifloksacyna nie zarejestrowana w Polsce,

zapalenie płuc

IV generacja

IV generacja

• Moksyfloksacyna: bardzo aktywna wobec

beztlenowców, gruźlica (?)

• Trowafloksacyna wykazuje znaczną

aktywność wobec beztlenowców, jest
bardzo hepatotoksyczna, obecnie wycofana

• Kinafloksacyna

Spektrum działania

Spektrum działania

chinolonów

chinolonów

Generation

Drug Names

Spectrum

1st

nalidixic acid
cinoxacin

Gram- but not
Pseudomonas species

2nd

norfloxacin
ciprofloxacin
enoxacin
ofloxacin

Gram- (including

Pseudomonas species),
some Gram+ (S. aureus)
and some atypicals

3rd

levofloxacin
sparfloxacin
moxifloxacin
gemifloxacin

Same as 2

nd

generation

with extended Gram+
and atypical coverage

4th

*trovafloxacin

Same as 3

rd

generation

with broad anaerobic
coverage

GLIKOPEPTYDY

GLIKOPEPTYDY

Wankomycyna

Wankomycyna

Mechanizm działania:
• Hamuje syntezę peptydoglikanu na innym

etapie niż β-laktamy

• Powoduje blokowanie biosyntezy ściany

komórkowej poprzez hamowanie
polimeryzacji peptydoglikanu przez wiązanie
się bezpośrednio z D-alanylo-D-alaninowymi
peptydami końcowymi i hamowanie wiązania
krzyżowego przez transpeptydazę

Wankomycyna

Wankomycyna

• Bakteriobójczo, na enterokoki

bakteriostatycznie.

• Wpływa również na przepuszczalność

błon cytoplazmatycznych i może

zaburzać syntezę RNA.

• Długotrwałe stosowanie wankomycyny

rzadko prowadzi do rozwoju wtórnej

oporności na ten antybiotyk.

• Tylko Gram+, laseczki – Bacillus i Clostridium.
• Synergizm z gentamicyną
• Słabo wchłania się z przewodu pokarmowego

(lepiej w chorobach zapalnych jelit).

• Wydalana głównie z moczem.
• W 30-55% wiąże się z białkami osocza.
• Okres półtrwania – ok. 6 godzin
• Dobrze dyfunduje do opłucnej, osierdzia,

stawów i otrzewnej.

• W PMR stężenia terapeutyczne uzyskuje

jedynie w stanach zapalnych.

• Efekt postantybiotykowy (1,5-3 godz.)

Spektrum działania:

Spektrum działania:

• Gronkowce, w tym szczególnie MRSA
• paciorkowce
• Streptococcus pneumoniae– także szczepy

oporne na penicylinę

• Enterococcus
• beztlenowe ziarenkowce
• Corynebacterium jejkeium
• Corynebacterium diphteriae
• Clostridium difficilae

Mechanizmy oporności

Mechanizmy oporności

• Wankomycooporność typu A (VanA)

Ta nabyta indukcyjna oporność na wankomycynę i

teikoplaninę występuje u gatunków faecalis, faecium

oraz avium. Końcowy fragment D-Ala-D-Ala jest

zamieniony na dipeptyd D-Ala-D-Lac, co uniemożliwia

wiązanie antybiotyku, nawet przy jego bardzo wysokich

stężeniach. Przenoszenie odbywa się poprzez

transpozon Tn1546 obecny na plazmidzie.

• Wankomycooporność typu B (VanB)

Wankomycooporność B także jest regulowana

indukcyjnie, oryginalny dipeptyd zostaje zamieniony na

D-Ala-D-Lac, podobnie jak w fenotypie VanA.

Induktorem jest jednak wyłącznie wankomycyna (do

średnich stężeń); takie szczepy są więc, w

przeciwieństwie do klasy A, wrażliwe na teikoplaninę.

Mechanizmy oporności

Mechanizmy oporności

• Wankomycooporność typu C (VanC)

To naturalna oporność występująca u Enterococcus
gallinarum, casseliflavus i flavescens, która jest
regulowana zarówno indukcyjnie, jak i konstytutywna.
Obok fragmentów D-Ala-D-Ala pojawiają się peptydy D-
Ala-D-Seryna, w ilości 1:3. Ten fenotyp gwarantuje
oporność na niskie stężenia wankomycyny przy
całkowitej wrażliwości na teikoplaninę.

• Wankomycooporność typu D (VanD)

Zamiana peptydu jest podobna jak przy VanB (na D-Ala-
D-Lac), a różnice dotyczą zakresu oporności – brak
wrażliwości na wankomycynę i teikoplaninę oraz
mechanizmu regulacji, który jest konstytutywny. Ta
oporność występuje u Enterococcus faecium.

Mechanizmy oporności

Mechanizmy oporności

• Wankomycooporność typu E i G (VanE i VanG)

VanE to nabyty typ oporności mogący występować

u Enterococcus faecalis i zapewniający oporność

na wankomycynę i teikoplaninę. Podobnie jak w

klasie C końcowym dipeptydem jest D-Ala-D-Ser.

• Klasa oporności VanG jest najmniej zbadana,

wiadomo jedynie, że gatunek występowania oraz

zakres oporności jest analogiczny do klasy VanE.

Końcowy fragment warunkujący oporność

pozostaje nieznany.

• Odnotowano pojedyncze przypadki szczepów VRE

wytwarzających także beta-laktamazy

Działania niepożądane

Działania niepożądane

• reakcje alergiczne, zapalenie żyły w miejscu podania,

gorączka

• zespół czerwonego karku (‘red man syndrome’) po

szybkim wstrzyknięciu dożylnym związany jest z

uwalnianiem histaminy

• ‘pain and spasm syndrome’ – kurcze mięśniowe klatki

piersiowej i grzbietu

• uszkodzenie słuchu
• rzadziej uszkodzenie nerek (monitorowanie

kreatyniny)

• Inne: neutropenia

zespół czerwonego karku

zespół czerwonego karku

(‘red man syndrome’)

(‘red man syndrome’)

Działania niepożądane inne:

Działania niepożądane inne:

• Neutropenia
• Leukopenia
• Eozynofilia
• Małopłytkowość
• Agranulocytoza– rzadko

Wskazania

Wskazania

• ciężkie zakażenia gronkowcowe, oporne

na metycylinę

• posocznica
• zakażenie kości i szpiku
• zapalenie wsierdzia
• rzekomobłoniaste zapalenie jelit

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania

• nadwrażliwość na wankomycynę

Ostrożnie u chorych z:
• zaburzeniami słuchu
• zaburzeniami czynności nerek
• uczulonych na teikoplaninę.

• Mniej aktywna od wankomycyny w stosunku do S

epidermidis, a bardziej na tlenowe paciorkowce.

• Większa lipofilność - rozmieszcza się w tkankach

i ma dłuższy T1/2 (40-7- godz.)

– można podawać raz na dobę
– terapeutyczne stężenia w żółci, tkance tłuszczowej.

• Działania niepożądane: bezpieczniejsza niż

wankomycyna i rzadko trzeba ją odstawiać z

powodu działań niepożądanych

(nefrotoksyczność, zespół czerwonego karku,

ototoksyczność)

Teikoplanina

Teikoplanina

Teikoplanina

• Interakcje: zniesienie efektu

bakteriobójczego w połączeniu z
rifampicyną, aminoglikozydy nasilają
ich

nefrotoksyczność, z lekami

zwiotczającymi powodują wydłużenie
czasu zwiotczenia

Teikoplanina

Teikoplanina

• Wskazania: Jak dla wankomycyny, z

wyjątkiem infekcji gronkowcami
koagulazoujemnymi, gorączka
neutropeniczna po ostrej białaczce.

Teikoplanina

Teikoplanina

Przeciwwskazania:

• nadwrażliwość na teikoplaninę

Ostrożnie u chorych:
• z niewydolnością nerek
• z uszkodzeniami słuchu
• uczulonych na wankomycynę.

• Ristocetyna

– bakteriobójczo na bakterie Gram+, nie stosowana

w lecznictwie (wywołuje agregację płytek krwi)

• Daptomycyna

– badania kliniczne III fazy.
– Zakres aktywności przeciwbakteryjnej podobny do

wankomycyny i teikoplaniny.

– In vitro znaczna aktywność bakteriobójcza wobec

VRE i MRSA.

• Ramoplanina

– stosowanie miejscowego w celu eliminacji

nosicielstwa S. aureus na błonie śluzowej nosa

– badania kliniczne II fazy.

• Oritawancyna

– Powikłane infekcje skórne – II i III faza

badań klinicznych

• Dalbawancyna

– Posocznice gronkowcowe – II i III faza badań

klinicznych (1 dawka tygodniowo?)

• Telawancyna

– Powikłane gronkowcowe infekcje skórne – III

faza badań klinicznych

• Nowe glikopeptydy są próbowane w

infekcjach opornych na wankomycynę

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ



