1

NOWOTWORY

Wybrane mechanizmy

niepowodzeń leczenia

Sem. 05

2

HISTORIA CHOROBY

badanie podmiotowe

- kobieta, lat 42
- z wykrytym palpacyjnie guzkiem w piersi

prawej

- troje dzieci, pierwsze urodzone w wieku 23 lat
- pierwsze krwawienie miesięczne w wieku 13 lat
- cykle miesięczne regularne i prawidłowe
- doustne środki antykoncepcyjne w wieku 30 –

40 lat

- rak piersi u matki i starszej siostry

3

HISTORIA CHOROBY

badanie przedmiotowe

- guzek 2x2 cm w górnym, zewnętrznym

kwadrancie piersi prawej

- skóra niezmieniona i niewciągnięta
- nie stwierdzono powiększonych węzłów

pachowych i nadobojczykowych

- wątroba niepowiększona, nie stwierdzono

odchyleń w badaniu fizykalnym klatki
piersiowej oraz bolesności uciskowej w
badaniu kości

4

HISTORIA CHOROBY

badania dodatkowe

- badanie mammograficzne wykazało, że masa

guzka ma cechy rozrostu złośliwego

- biopsja cienkoigłowa pod kontrolą USG

umożliwiła pobranie komórek z guzka –
cytologicznie badanie wykazało komórki
nowotworowe

5

HISTORIA CHOROBY

leczenie

- zabieg chirurgiczny – częściowa mastektomia

z wyłuszczeniem węzłów dołu pachowego

- usunięto guzek o średnicy 1,8 cm z 5 mm

marginesem oraz 15 węzłów chłonnych

- badanie histologiczne – nisko zróżnicowany

rak przewodowy, w czterech węzłach
stwierdzono komórki przerzutowe

- nie stwierdzono receptorów dla estrogenów

lub progesteronu

6

HISTORIA CHOROBY

leczenie

- radioterapia – 25 frakcji naświetlań przez 5

tygodni na miejsce po zabiegu

- chemioterapia – Adriamycyna i cyklofosfamid

w 4 kursach co 3 tygodnie

7

HISTORIA CHOROBY

wznowa

- po 2 latach i 6 miesiącach od rozpoznania

choroby wystąpiły nudności, żółtaczka i bóle
lewej kości ramiennej

- w badaniu TK stwierdzono 3 ogniska

przerzutowe w wątrobie

- chemioterapia – rozpoczęto leczenie

schematem dla wznów (cyklofosfamid,
metotreksat i 5-fluorouracyl)

- zastosowane leczenie było nieskuteczne i chora

zmarła po 3 miesiącach od rozpoznania wznowy

8

CZYNNIKI RYZYKA

- czynniki etniczno-demograficzne – Północna

Ameryka i północna Europa

- tłuszczowa dieta
- występowanie rodzinne (mutacje BRCA)
- wczesna pierwsza menstruacja i późna

menopauza

- późna pierwsza ciąża lub brak
- naświetlanie dużymi dawkami promieni X
- podwyższony poziom endogennych estrogenów

środowiska wewnątrzmacicznego

9

Główne etapy formowania przerzutów

10

Makrofagi promują progresje i przerzuty

nowotworu

11

Makrofagi promują progresje i przerzuty

nowotworu

Makrofagii migrują do obszarów hipoksemicznych

nowotworu i powodują:

- stymulację angiogenezy (czynnik wzrostu

śródbłonka, angiopoetyna 1 i 2)

- rozsiew nowotworu poprzez proteazy (urokinaza,

metaloproteinazy), które uszkadzają błony
podstawne i strukturę tkanki

- proliferację, migrację komórek nowotworowych do

naczyń, oraz blokują sygnały apoptozy poprzez
czynniki wzrostu, IL-8, TNF

- wzrost mutagenezy poprzez aktywne formy tlenu
- dalszy rozwój nowotworu poprzez produkcję

estrogenu

12

Osteoblastyczne przerzuty do kości

13

Mechanizmy lekooporności

14

MECHANIZMY OPORNOŚCI NA

CYTOSTATYKI

- oporność zależna od transportu

spadek napływu leku
wzrost usuwania leku
spadek transportu do jądra komórki

- oporność metaboliczna

spadek aktywacji leku
wzrost inaktywacji leku

- zmiany w procesach naprawczych DNA
- zmiany w procesach uruchamiających

programowaną śmierć komórki

15

OPORNOŚĆ O POŚREDNIM MECHANIŹMIE

- przykład zmian w procesach naprawczych DNA

pochodne nitrozomocznika – przyłączenie grup
alkilowych w pozycji O

6

guaniny

wzrost aktywności metylguaninowej metyltransferazy

 
- przykład zmian w procesach uruchamiających

programowaną śmierć komórki
uszkodzenie DNA powoduje aktywację białka p53,
które może odblokować drogę programowanej
śmierci komórki
droga wewnątrzpochodna – blokada przez białko bcl-
2
droga zewnątrzpochodna – zmiany w funkcji
receptora „śmierci” (Fas/CD95)

16

OPORNOŚĆ O BEZPOŚREDNIM

MECHANIŹMIE

- oporność zależna od transportu – zjawisko wielolekowej

oporności

- przykłady oporności metabolicznej

spadek aktywacji leku – spadek aktywności enzymów

konwertujących fluorouracyl do jego formy aktywnej
wzrost inaktywacji leku – wzrost degradacji cytarabiny

przez deaminazę cytydyny lub 5`-nukleotydazę

- zmiany stężeń enzymów docelowych dla cytostatyków

lub spadek ich powinowactwa do cytostatyków
przykład: oporność na metotreksat – wzrost poziomu

dehydrogenazy tetrahydrofoliowej lub spadek

powinowactwa

17

OPORNOŚĆ WIELOLEKOWA – MULTIDRUG

RESISTANCE (MDR)

Oporności wielolekowa (MDR) jest definiowany jako

krzyżowa

oporności

na

cytostatyki

pochodzenia

naturalnego,

związana

ze

spadkiem

ich

wewnątrzkomórkowego

stężenia,

uniemożliwiając

działanie cytotoksyczne.

Cytostatyki pochodzenia naturalnego:

- antracykliny - doksorubicyna, daunorubicyna, mitoksantron
- alkaloidy barwinka (Vinca rosea) - winkrystyna, winblastyna
- podofilotoksyny - etopozyd, tenipozyd

18

OPORNOŚĆ WIELOLEKOWA – MULTIDRUG

RESISTANCE (MDR)

Typowa oporność wielolekowa (MDR1)
 
- glikoproteina P
  
Nietypowa oporność wielolekowa
 
- białko MRP ( Multdrug resistance-associated

protein )

- białko LRP ( Lung resistance-associated protein )
- Topoizomeraza II

19

Nowotworowa angiogeneza i limfangiogeneza

20

Rozsiew komórek nowotworowych

21

Narządowe preferencje przerzutów

nowotworowych

22

Osteolityczne przerzuty do kości