Chemioterapia nowotworów

dr hab. med. Ivan KOCIĆ,

prof. nzw. AMG

Katedra i Zakład

Farmakologii AMG

Nowotwór



-

utrata genomowej stabilizacji



-utrata kontroli proliferacji komórkowej
(telomer-telomeraza)

Replikacja komórki

Zaprogramowana śmierć

(apoptoza)

Cykl komórkowy i jego kontrola

•

15-120h

•

Protoonkogeny

•

Onkogeny

Mitoza

Faza-M

Interfaza:

Faza G1

Faza S

Faza G2

Faza G0

Etiologia nowotworów



Endogenne (genetyczna
predyspozycja?)



Egzogenne: -

promienie jonizujące i UV światło



- karcynogeny chemiczne (dym
tytoniowy)



-substancje miejscowo drażniące
(pył



azbestowy



-wirusy onkogenne (Epstain-Barr,
HVB,HVC)

Podział nowotworów



Mezenchymalne (SARCOMA)



Nabłonkowe (CARCINOMA)

Leczenie chorób nowotworowych



-chirurgia



-radioterapia



-

farmakologia:

-oczekiwana długość

przeżycia pacjenta

-rodzaj i stadium nowotworu

-skuteczność i tolerancja leku

Cancer chemotherapeutic drugs



A. ALKYLATING AGENTS



B.ANTIMETABOLITES



C. PLANT ALKALOIDES



D.ANTITUMOR ANTIBIOTICS



E. HORMONAL AGENTS



F.MISCELLANEOUS

ALKYLATING AGENTS



Chlorambucil



Cyclophosphamide



Melphalan



Busulfan



Carmustine (CCNU)



Lomustine (BCNU)



Procarbazine



Dacarbazine



Cisplatin



Carboplatin



OXALIPLATIN

ANTIMETABOLITES



Methotrexate



Fluorouracil



Gemcitabine



Fludarabine



Capecitabine



Cytarabine

PLANT ALKALOIDES



Vinblastine



Vincristine



Vinorelbine



Camptothecins-IRINOTECAN



Taxanes:Paclitaxel-Docetaxel

ANTITUMOR ANTIBIOTICS



Anthracyclines-

DOXORUBICIN



Mitoxantrone



Mitomycin



Bleomycin

HORMONAL AGENTS



Flutamide



Tamoxifen



Megestrol



Goserelin



Leuprolide



Anastrozole



Exemestane

MISCELLANEOUS



IMATINIB-GLIVEC



DASATINIB (SPRYCEL)



SUNITINIB (SUTENT)



SORAFENIB (NEXAVAR)

TEMOZOLAMIDE (TEMODAL)
BEVACIZUMAB (AVASTIN)

Dactinomycin :

Choriocarcinoma; Wilms' tumor;

rhabdomyosarcoma; testis; Kaposi's sarcoma

Daunorubicin

Acute myelogenous and acute

lymphocytic leukemia

Doxorubicin

Soft-tissue, osteogenic, and other

sarcoma; Hodgkin's disease; non-Hodgkin's
lymphoma; acute leukemia; breast, genitourinary,
thyroid, lung, stomach cancer; neuroblastoma and
other childhood sarcoma

Antibiotics



Anthracenedione: Mitoxantrone
(Acute myelogenous leukemia;
breast and prostate cancer)



Bleomycin(Testis, and cervical
cancer; Hodgkin's disease; non-
Hodgkin's lymphoma)



Mitomycin (mitomycin C) (Stomach,
anal, and lung cancer)



Enzymes: L-Asparaginase (Acute
lymphocytic leukemia)



Miscellaneous agents 



Substituted urea (Hydroxyurea) (Chronic myelogenous

leukemia; polycythemia vera; essential thrombocytosis)



Differentiating agents (Tretinoin, arsenic trioxide)

Acute promyelocytic leukemia)



Protein tyrosine kinase inhibitor:



Imatinib: Chronic myelocytic leukemia; gastrointestinal

stromal tumors; hypereosinophilia syndrome



Gefitinib, erlotinibNon-small-cell lung cancer



Proteasome inhibitor: Bortezomib (Multiple myeloma)



Biological response modifiers: Interferon-alfa,

(interleukin 2Hairy cell leukemia; Kaposi's sarcoma;

melanoma; carcinoid; renal cell; ovary; bladder; non-Hodgkin's

lymphoma; mycosis fungoides; multiple myeloma; chronic

myelogenous leukemia; malignant melanomaAntibodies  



Hormones and antagonists 



Adrenocortical suppressants: Mitotane (o,p'-

DDD) Adrenal cortex cancerAminoglutethimideBreast

cancer



Adrenocorticosteroids-Prednisone (several other

equivalent preparations available; see 

Chapter 59

)Acute and chronic lymphocytic leukemia; non-

Hodgkin's lymphoma; Hodgkin's disease; breast

cancer



ProgestinsHydroxyprogesterone caproate,

medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate

Endometrial, breast cancerEstrogensDiethylstilbestrol,

ethinyl estradiol (Breast, prostate cancer



Anti-estrogensTamoxifen, toremifene-Breast cancer



Aromatase inhibitors: Anastrozole, letrozole,

exemestaneBreast cancerAndrogensTestosterone

propionate, fluoxymesterone



Breast cancerAnti-androgen-Flutamide, Prostate

cancer



Gonadotropin-releasing hormone

analogLeuprolideProstate cancer

Działanie zależne od fazy cyklu
komórkowego

Cyclophosphamide



Lek z grupy alkylujących



Wskazania:

Hodgkin's disease, non-

Hodgkin's lymphoma, acute lymphocytic

leukemia, breast carcinoma, ovarian

carcinoma, lung cancers, multiple myeloma,

sarcomas, chronic lymphocytic leukemia,

mycosis fungoides, neuroblastoma, and

retinoblastoma;. immunologic disorders:

lupus nephritis, nephrotic syndrome,

Wegener's granulomatosis, rheumatoid

arthritis, and graft-versus-host disease or
graft rejection

Mechanizm działania



Cyclophosphamide jest pro-lekiem



Phosphoramide mustard + acrolein

(intrastrand and interstrand DNA-DNA cross-

links-inaktywacja DNA), Acrolein wiąże się z

białkami ale nie działa cytostatycznie!! ALE,

Acrolein jest toksyczny, uszkadza pęchezr

moczowy (hemorrhagic cystitis)



Cyclophosphamide powoduje lymphopenie

( B i T)



Zmniejsza produkcję immunoglobulin

Farmakokinetyka



Cyclophosphamide podaje się doustnie albo

dożylnie



Po p.o. podaniu-biodostępność 75—97%, ale

zmniejszona przy dawkach > 300 mg



Stężenie w osoczu zwiększa się liniowo od dawki

60 mg/kg. Powyżej-u wiekszości chorych-

farmakokinetyka zalezna od stężenia (Michaelis-

Menten kinetics).



Dystrybucja dwufazowa



Metabolizm we wątrobie: cytochrome P450

isoenzymes. CYP2B6-aktywacja, mniej istotne

CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, and CYP3A4/5

Farmakokinetyka-2



Mniejszy t1/2 u dzieci i młodzieży
(1.5 h)



Nie jest potrzebna korekcja dawek u
chorych z niewydolnością wątroby
czy nerek



Melphalan stosowany doustnie,
niespecyficzny co do fazy komórki
Wskazania: multiple myeloma,
breast, testicular, and ovarian
cancers, non-Hodgkin's lymphoma,
and osteogenic sarcoma.



Melphalan zarejestrowany przez
FDA w 1964

Melphalan

Mechanizm działania



Interakcja z syntezą DNA i
replikacja komórki (mitoza) –
możliwa mutageneza,
karcynogeneza lub teratogeneza

Farmakokinetyka



Melphalan podaje się p.o. lub i.v.



Po dawce IV 10 mg/m2 chorym z MM
Cmax wynosiło 1.2 ± 0.4 mcg/ml a
2.8 ± 1.9 mcg/ml po 20 mg/m2 IV
dose



Wchłanianie niekompletne z pp



Zmienne efekty I przejścia przez
wątrobę, szybkość hidrolizy

Farmakokinetyka-2



Melphalan dobrze się rozmieszcza po
organizmie, 60—90% związany z białkami
(albumin, alpha-1-acid glycoprotein) Około
30% nieodwracalnie związany z białkami w
osoczu



W niewielkim stopniu przechodzi do OUN



Eliminacja-chemiczna-hidroliza
(monohydroxymelphalan i
dihydroxymelphalan usuwane drogą nerek)

Cisplatina



Cisplatina (CDDP, cis-diamminedichloroplatinum)

trans isomer is not cytotoxic)



Cisplatina działa jako „non-cell cycle specific,

bifunctional, alkylating agent”



Wskazania:

mnóstwo litych nowotworów i

lymphoma



testicular carcinoma,



bladder, gastric, head and neck, non-small cell

lung, ovarian, and small cell lung cancers



combination chemotherapy for head and neck and

testicular cancers



combination of paclitaxel and cisplatin for women

with stage III and IV ovarian cancer.



The FDA approved cisplatin in 1978



Nowe formy preparatu, postacie

farmaceutyczne: cisplatin/epinephrine

injectable gel, IntraDose™, for the

treatment of recurrent head and neck

cancer.



IntraDose™ -umozliwia wysokie stężenia

leku w nowotworze i zmniejsza działania

toksyczne leku



Postać lipozomalna jest badana

Mechanizm działania



Interakcja z DNA, zaburza proces replikacji DNA



Cisplatina uaktywnia się dopiero w komórce po

utraceniu 2 grup Cl-, staje się pozytywnie

naładowana cząsteczką i wiąże z DNA, RNA, (N-7

positions of guanine and adenine due to the high

nucleophilicity of the imidazole ring at this

position) co hamuje aktywność DNA polymerase,

RNA polymerase, RNA translocation Cisplatina

zatrzymuje komórkę nowotworową w fazie G2-i

aktywuje jej apoptozę.

Toksyczność



Duża nefro- i neurotoksyczność
(damage to Schwann cells)

Farmakokinetyka



Wlew IV



Dystrybucja dobra, wysokie stężenia w prostacie, wątrobie i

nerkach



Wiąże się z białkami krwi i czerwonimy krwinkami



Spontanicznie się rozpada, nie ma metabolizmu

wątrobowego, eliminowana droga nerkową poprzez filtracje i

wydzielanie kanalikowe



Eliminacja leku jest trójfazowa, z czasem t1/2 w I- 20 min, II-

48—70 min, III- 24 h.



I i II to wiązanie z białkami osocza i tkanek



III-to wolne wyjście leku z tkanek



.Tylko 10% leku usuwane jest żółcią



25-75% leku jest eliminowane w ciągu pierwszych 24h



Ślady leku w moczu do 6 m po zakończeniu leczenia

Interakcje



rituximab i cisplatin nie jest zalecane:
większa nefrotoksyczność



Niektóre leki zwiększaja cytotoksyczność
cisplatyny (Dipyridamole, hydroxyurea,
pentoxifylline, or novobiocin; inhibition of
glutathione by ethacrynic acid or buthione
sulfoximine; and inhibition of signal
transduction pathways by cyclosporine,
tamoxifen or calcium-channel blockers)

Interakcje-2



Cisplatyna powoduje hypokalemie,
co zwiększa proarytmiczne
działania glikozydów nasercowych i
dofetilidu.

Methotrexate



Methotrexate (MTX) to folate antimetabolite



Methotrexate to słaby kwas dwokarboksylowy, z pKa of

4.8—5.5. Po raz pierwszy zastosowano go w 1948r, do

leczenia ostrej białaczki limfatycznej u dzieci



Wskazania: osteosarcoma, non-Hodgkin's lymphoma,

Hodgkin's disease, cutaneous T cell lymphoma

(mycosis fungoides), head and neck cancer, lung

cancer, and breast cancer. Methotrexate is one of a few

chemotherapy agents that may be given intrathecally

and is used for CNS leukemia, lymphoma and other

solid organ metastasis



Methotrexate jako lek immunosupresyjny : rheumatoid

arthritis prevencja choroby graft-versus-host, łuszczyca



FDA zaakceptowało lek w 1953.

Mechanizm działania



Methotrexate konkurencyjnie blokuje dihydrofolate

reductase, enzym odpowiedzialny za przemianne

kwasu foliowego do tetrahydrofolatu- niezbędnego

do transferu metabolicznego 1-jednostki węglowej

w wielu reakcjach biochemicznych, jak synteza

kwasu timidylowego i inozynowego, niezbędnych

w syntezie DNA i RNA



Powstające w komórce metabolity blokują

deaminazę adenozyny, a adenozyna poprzez

receptory A2 i A3-proliferacje limfocytów- a więc w

małych dawkach MTX może selektywnie

zahamować replikację i funkcję limfocytów T i B

Farmakokinetyka



Podawany doustnie, i.v., i.m., s.c., i.t.



Po absorpcji, zaczyna się metabolizm
w wątrobie i w komórkach do formy
„polyglutamated” (MTX-PG), a mała
ilość do 7-hydroxymethotrexate za
pomoca enzymu „aldehyde oxidase”

Farmakokinetyka-2



Eliminacja trójfazowa:I-45 min
(dystrybucja), II-3,5h (eliminacja
nerkowa), III-10-12h (krążenie
wątrobowo-jelitowe). Od III fazy
zalezy toksyczność hematologiczna
i pokarmowa



WSKAZANIA



•

Direct link to Indications...Dosage



•

acute lymphocytic leukemia (ALL)

•

asthma

†

•

biliary cirrhosis

†

•

bladder cancer

†

•

breast cancer

•

Burkitt's lymphoma

†

•

carcinomatous meningitis

†

•

choriocarcinoma

•

Crohn's disease

†

•

cutaneous T-cell lymphoma (CTCL)

•

dermatomyositis

†

•

desmoid tumor

†

•

ectopic pregnancy

†

•

graft-versus-host disease (GVHD)

prophylaxis

†



•

head and neck cancer

•

hydatidiform mole

•

juvenile rheumatoid arthritis (JRA)

•

lung cancer

•

mycosis fungoides

•

non-Hodgkin's lymphoma (NHL)

•

osteogenic sarcoma

•

ovarian cancer

†

•

polymyositis

†

•

pregnancy termination

†

•

pruritus

†

•

psoriasis

•

psoriatic arthritis

†

•

rheumatoid arthritis

•

sarcoidosis

†

•

systemic lupus erythematosus (SLE)

†

•

ulcerative colitis

†



DZIAŁANIA UBOCZNE



•

Direct link to Adverse Reactions



•

alopecia

•

amenorrhea

•

anemia

•

anorexia

•

aplastic anemia

•

arachnoiditis

•

ataxia

•

azotemia

•

bradycardia

•

chest pain (unspecified)

•

cirrhosis

•

coma

•

confusion

•

conjunctivitis

•

cough

•

crystalluria



•

cystitis

•

diarrhea

•

elevated hepatic enzymes

•

encephalopathy

•

erythema multiforme

•

esophagitis

•

exfoliative dermatitis

•

fetal abortion

•

fetal death

•

GI bleeding

•

GI perforation

•

gingivitis

•

glossitis

•

gonadal suppression

•

gynecomastia

•

headache

•

hematemesis

•

hematuria

•

hepatic failure

•

hyperkalemia

•

hyperphosphatemia

•

hyperuricemia



•

hypocalcemia

•

impaired cognition

•

infection

•

infertility

•

leukoencephalopathy

•

leukopenia

•

lymphadenopathy

•

metabolic acidosis

•

nausea/vomiting

•

nephrolithiasis

•

neutropenia

•

ocular irritation

•

oligospermia

•

oral ulceration

•

pancytopenia

•

paresis

•

pharyngitis

•

photosensitivity



•

pneumonitis

•

premature ventricular contractions (PVCs)

•

pruritus

•

pulmonary fibrosis

•

radiation recall reaction

•

renal failure (unspecified)

•

renal tubular obstruction

•

secondary malignancy

•

seizures

•

skin necrosis

•

spermatogenesis inhibition

•

Stevens-Johnson syndrome

•

stomatitis

•

teratogenesis

•

thrombocytopenia

•

toxic epidermal necrolysis

•

tumor lysis syndrome (TLS)

•

urticaria

•

vaginal discharge

•

ventricular tachycardia

•

visual impairment

Interakcje



NLPZ-zmniejszają klirens MTX



Leki wypierające MTX z połączen z biuałkami: oral

sulfonylureas, phenylbutazone, hydantoin

anticonvulsants (e.g., ethotoin , phenytoin, or

fosphenytoin or sulfonamides



Leki hamujące wchłanianie MTX z GIT albo

zaburzaja krążenie wątrobowo-jelitowe czy

metabolizm bakteryjny MTX (Oral antibiotics such

as tetracyclines, chloramphenicol, and

nonabsorbable broad-spectrum antibiotics e.g.,

neomycin, paromomycin)



Penicilliny zmniejszają klirens nerkowy MTX

Fluorouracil, 5-FU



Fluorouracil (5-FU) to fluorinated
pyrimidine, działa jako
antimetabolit



Wskazania: breast, colorectal,
gastrointestinal, and head and neck
cancers

Mechanizm działania



Hamuje syntazę tymidilową, ma
RNA i DNA efekty

Farmakokinetyka



Fluorouracil (5-FU) stosuje się
pozajelitowo czy miejscowo



Dobrze się rozmieszcza po
organizmie, przechodzi bariere
krew/mózg, przechodzi do opłucnej i
otrzewnej ma nieliniowa kinetykę
eliminacji



KAPECYTABINA (XELODA)

Działania uboczne



acute cerebellar syndrome

•

agranulocytosis

•

alopecia

•

anemia

•

angina

•

anorexia

•

ataxia

•

bowel ischemia

•

chest pain (unspecified)

•

confusion

•

conjunctivitis

•

contact dermatitis

•

coronary vasospasm

•

diarrhea

•

drowsiness

•

erythema



•

esophagitis

•

fetal abortion

•

GI bleeding

•

hepatitis

•

injection site reaction

•

jaundice

•

lacrimation

•

leukocytosis

•

leukopenia

•

maculopapular rash

•

myocardial infarction

•

nausea/vomiting

•

neutropenia

•

nystagmus

•

ocular irritation

•



palmar-plantar erythrodysesthesia (hand

and foot syndrome)

•

palpitations

•

pancytopenia

•

photosensitivity

•

pruritus

•

pulmonary embolism

•

skin erosion

•

skin hyperpigmentation

•

skin irritation

•

skin ulcer

•

ST-T wave changes

•

stomatitis

•

teratogenesis

•

thrombocytopenia

•

thromboembolism

• ventricular tachycardia

Przeciwwskazania



bone marrow suppression

• breast-feeding

• dihydropyrimidine dehydrogenase

(DPD) deficiency

• infection

• intramuscular injections

• intrathecal administration

• pregnancy

Doxorubicin



Doxorubicyna- anthracycline
antineoplastic ANB, naturalny
produkt, pochodzi od Streptomyces
peucetius var caesius. Doxorubicin
(pokrewne są daunorubicin i
idarubicin)



Aktywni w nowotworach litych,
bardzo kardiotoksyczny



Doxorubicin has revolutionized the treatment of several

solid tumors over the last 20 years and is considered to

be one of the most active single chemotherapy agents.

Due to its broad antitumor activity and flexible dosing

doxorubicin is a component of many combination

chemotherapy regimens. It is part of standard

regimens for breast, lung, gastric and ovarian cancers,

Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, sarcoma,

myeloma, and acute lymphocytic leukemia.

Doxorubicin was given FDA approval in 1974. A

pegylated liposomal formulation of doxorubicin has

been approved by the FDA and is discussed in a

separate monograph. On April 25, 2005, Doxorubicin

Mechanizm działania



Doxorubicin tworzy kompleks z DNA,

zmienia jej ksztalt



Kompleksy z Fe i Cu –kardiotoksyczność



Doxorubicin zaburza topoisomerase II



Doxorubicin-produkuje wolne rodniki

Doxorubicin-fazowo nieswoisty, ale

maksymalne działanie w fazie S; Komórki

zablokowane w fazie G1 mogą przejść do

fazy S, a potem są definitywnie

uszkadzane i umierają w fazie G2

Farmakokinetyka



Doxorubicin jest podawany i.v.



Osiąga duże stężenia w wątrobie i węzłach

chłonnych, przechodzi do mleka matki, ale

raczej nie przechodzi przez łożysko!!



Jest metabolizowany w wątrobie i usuwany

w postaci metabolitów (glucuronide or

hydroxylated conjugates).



Alfa t1/2=10 min, beta=1—3 h, ostateczny

czas t1/2=30—50 h



Niezmieniony lek i jego metabolity sa

usuwane droga żółci Ogromny Vd: (28 L/kg)

Glivec

50 mg kapsułki twarde



SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY



Jedna kapsułka zawiera 50 mg imatynibu

(w postaci metanosulfonianu).



POSTAĆ FARMACEUTYCZNA



Kapsułka twarda



Proszek w kolorze białym do żółtego w

nieprzezroczystej, jasnożółtej do żółto-

pomarańczowej



kapsułce, oznaczonej napisem „NVR SH”.

Mechanizm działania



Imatynib jest inhibitorem kinazy białkowo-tyrozynowej,

który silnie hamuje kinazę tyrozynową Bcr-Abl in vitro,

w komórce i in vivo. Związek ten w takim samym

stopniu wybiórczo hamuje proliferację i nasila apoptozę

w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, jak w komórkach

białaczkowych świeżo pobranych od pacjentów z CML z

dodatnim chromosomem Philadelphia i od pacjentów z

ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. Acute

Lymphoblastic Leukemia - ALL).



Imatynib jest również inhibitorem receptorów kinaz

tyrozynowych czynnika aktywacji płytek (ang. PDGF -

Platelet-Derived Growth Factor), PDGF-R i czynnika

komórek pnia (ang. Stem Cell Factor - SCF), c-Kit i

hamuje procesy komórkowe aktywowane przez PDGF i

SCF. In vitro imatynib hamuje



Wskazania do stosowania



Produkt Glivec jest wskazany w leczeniu



• dorosłych pacjentów i dzieci z nowo rozpoznaną przewlekłą

białaczką szpikową (ang. Chronic Myeloid Leukaemia - CML) z

chromosomem Philadelphia (bcr-abl, Ph+), którzy nie kwalifikują się

do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu.



• dorosłych pacjentów i dzieci z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy

leczenie interferonem alfa



jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby, lub w przebiegu

przełomu blastycznego.



• dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką

limfoblastyczną z chromosomem



Philadelphia (Ph+ ALL) w skoajrzeniu z chemioterapią.



• dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL

w monoterapii.



• dorosłych pacjentów z zespołami

mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (ang.



myelodysplastic/myeloproliferate – MDS/MPD) związanymi z

rearanżacją genu receptora



płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang. platelet-derived growth

factor receptor - PDGFR).



• dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem

hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic



Syndrome - HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (ang.

Chronic Eosinophilic



Leukemia - CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFRα.

Dawkowanie



Leczenie powinien prowadzić lekarz mający

doświadczenie w leczeniu pacjentów z

hematologicznymi nowotworami złośliwymi i

mięsakami złośliwymi.



Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie

podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w

celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia

przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub

600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast

dobową dawkę 800 mg należy podawać w dwóch

dawkach po 400 mg, rano i wieczorem.



Badania laboratoryjne



U pacjentów przyjmujących produkt Glivec należy

regularnie wykonywać pełne badanie krwi.



Leczenie produktem Glivec pacjentów chorych na

CML może być związane z wystąpieniem



neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże pojawienie

się obniżonej liczby krwinek prawdopodobnie



zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest

częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub



w przełomie blastycznym, niż u chorych w fazie

przewlekłej CML. W takich przypadkach można



przerwać leczenie produktem Glivec lub zmniejszyć

dawkę leku

Substancje czynne, które mogą
zwiększać stężenie imatynibu w
osoczu



:



Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4

cytochromu P-450 (np. ketokonazol, itrakonazol,

erytromycyna, klarytromycyna) mogą spowalniać

metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie

jego stężenia. Obserwowano znacząco większe

narażenie na imatynib (średnie wartości 9 Cmax i

AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26% i 40%)

zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano

jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4). Należy

zachować ostrożność w czasie jednoczesnego

stosowania produktu Glivec z inhibitorami enzymów

rodziny CYP3A4.

Substancje czynne, które mogą
zmniejszać stężenie imatynibu w
osoczu:



Substancje będące induktorami CYP3A4 mogą

nasilać metabolizm imatynibu i zmniejszać

jego stężenie w osoczu (np.: deksametazon,

fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna,

fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub

Hypericum perforatum - ziele dziurawca)

może istotnie zmniejszyć ekspozycję na Glivec

potencjalnie zwiększając ryzyko

niepowodzenia terapeutycznego.

Herceptin

150 mg. Proszek do przygotowania

koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji



Jedna fiolka zawiera 150 mg

trastuzumabu, humanizowanego

przeciwciała monoklonalnego

IgG1produkowanego w

zawieszonych hodowlach komórek

ssaków (jajniki chomika chińskiego,

CHO).Przygotowany koncentrat

roztworu Herceptin zawiera 21

mg/ml trastuzumabu.

Wskazania do stosowania



Rak piersi z przerzutami (MBC - Metastatic

Breast Cancer)



Herceptin jest wskazany w leczeniu pacjentów z

rakiem piersi z przerzutami, u których w

nowotworach stwierdzono nadekspresję receptora

HER2



Przeciwwskazania



Pacjenci ze stwierdzoną nadwrażliwością na

trastuzumab, białka mysie lub którąkolwiek

substancję pomocniczą. Pacjenci z ciężką dusznością

spoczynkową z powodu powikłań związanych z

zaawansowaną chorobą nowotworową lub, u których

konieczna jest tlenoterapia

Mechanizm działania



Grupa farmakoterapeutyczna: lek

przeciwnowotworowy, kod ATC: L01XC03



Trastuzumab jest rekombinowanym

humanizowanym przeciwciałem

monoklonalnym IgG1, które łączy się

wybiórczo z receptorem ludzkiego

naskórkowego czynnika wzrostu typu 2

(receptora HER2). Nadekspresja HER2

występuje w 20-30 % przypadków

pierwotnych nowotworów piersi.



.

Dawkowanie i sposób
podawania



Przed rozpoczęciem leczenia

produktem Herceptin obowiązkowe

jest oznaczenie receptorów HER2



Leczenie produktem Herceptin

powinno być rozpoczynane wyłącznie

przez lekarza doświadczonego w

stosowaniu chemioterapii

cytotoksycznej



Dawka nasycająca



Zalecana początkowa dawka nasycająca produktu

Herceptin wynosi 4 mg/kg masy ciała.



Dawki podtrzymujące



Zaleca się cotygodniową dawkę produktu

Herceptin 2 mg/kg masy ciała, rozpoczynając po

upływie tygodnia od podania dawki nasycającej.



Sposób podawania



Herceptin podaje się w 90-minutowym wlewie

dożylnym. Pacjenci powinni być obserwowani

przez



co najmniej 6 godzin, od rozpoczęcia pierwszego

wlewu i przez 2 godziny od rozpoczęcia kolejnych



wlewów, pod kątem wystąpienia objawów takich

jak: gorączka, dreszcze lub innych objawów



związanych z wlewem dożylnym

RITUXIMAB



MabThera 100 mg koncentrat do sporządzania roztworu

do infuzji Jeden ml roztworu zawiera 10 mg rytuksymabu.



Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem

monoklonalnym ludzko-mysim, wytwarzanym

dzięki zastosowaniu metod inżynierii genetycznej,

które jest glikozylowaną immunoglobuliną,

zawierającą ludzkie sekwencje stałe IgG1 oraz

złożone z łańcuchów lekkich i ciężkich mysie

sekwencje zmienne. Przeciwciało to jest

wytwarzane w hodowli zawiesiny komórek ssaków

(komórki jajnika chomika chińskiego) i

oczyszczane poprzez zastosowanie metod

wybiórczej chromatografii i wymiany jonów oraz

procedur swoistej inaktywacji i usuwania wirusów.

Wskazania do stosowania



Chłoniaki nieziarnicze



Reumatoidalne zapalenie stawów

Mechanizm działania



Grupa farmakoterapeutyczna: Leki

przeciwnowotworowe, Kod ATC: L01X C02



Rytuksymab wiąże się swoiście z przezbłonowym

antygenem CD20, który jest nieglikozylowaną

fosfoproteiną, występującą na limfocytach pre-B i na

dojrzałych limfocytach B. Antygen CD20 występuje

w > 95 % przypadków wszystkich chłoniaków

nieziarniczych (NHL) z komórek B. Antygen CD20

występuje na prawidłowych limfocytach B, jak i na

zmienionych nowotworowo komórkach B, lecz nie

występuje na hematopoetycznych komórkach pnia,

na wczesnych limfocytach pro-B, na prawidłowych

komórkach plazmatycznych, ani na komórkach

innych zdrowych tkanek.

Dawkowanie i sposób
podawania



Chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego



Zalecana dawka preparatu MabThera w monoterapii

u dorosłych chorych wynosi 375 mg/m2 powierzchni

ciała, podawane w postaci infuzji dożylnej raz w

tygodniu, przez 4 tygodnie.



Reumatoidalne zapalenie stawów



Cykl leczenia preparatem MabThera składa się z

dwóch infuzji dożylnych po 1000 mg. Zalecana

dawka leku wynosi 1000 mg drogą infuzji dożylnej,

po czym po dwóch tygodniach podaje się drugą

infuzję dożylną w dawce 1000 mg.



Konieczne są regularne kontrole aktywności choroby

Przeciwwskazania



Przeciwwskazania do stosowania w leczeniu chorych

na chłoniaki nieziarnicze



Nadwrażliwość na substancję czynną lub jakikolwiek

inny składnik preparatu lub na białka mysie.



Przeciwwskazania do stosowania w leczeniu

reumatoidalnego zapalenia stawów



Stwierdzona nadwrażliwość na substancję czynną

lub jakikolwiek inny składnik preparatu lub na białka

mysie.



Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).



Ciężka niewydolność serca (klasy IV wg klasyfikacji

NYHA).

BEVACIZUMAB



Avastin 25 mg/ml koncentrat do

sporządzania roztworu do infuzji



Jedna fiolka zawiera 25 mg bewacizumabu w

1 ml. Każda fiolka zawiera odpowiednio 100

mg bewacizumabu w 4 ml i 400 mg w 16 ml.



Bewacizumab jest rekombinowanym,

humanizowanym przeciwciałem

monoklonalnym produkowanym z użyciem

technologii DNA, z komórek jajnika chomika

chińskiego.

Mechanizm działania



Bewacizumab wiąże się z czynnikami

wzrostu naczyń śródbłonka (VEGF),

hamując wiązanie VEGF z receptorami

Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na

powierzchni komórek śródbłonka.

Neutralizacja



biologicznej aktywności VEGF zmniejsza

unaczynienie guzów nowotworowych,

przez co hamuje ich wzrost.

Wskazania do stosowania



Avastin (bewacizumab) w

skojarzeniu z podawanym dożylnie

5-fluorouracylem/kwasem

folinowym lub z podawanym

dożylnie 5-fluorouracylem/kwasem

folinowym/irynotekanem jest

wskazany jako leczenie pierwszego

rzutu pacjentów z rakiem okrężnicy

lub odbytnicy z przerzutami.

Dawkowanie



Zalecana dawka produktu Avastin
wynosi 5 mg/kg masy ciała
podawana, co 14 dni w postaci
infuzji dożylnej.

Przeciwwskazania



• nadwrażliwość na substancję czynną lub

którąkolwiek substancję pomocniczą



• nadwrażliwość na produkty otrzymywane

z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO)

lub inne rekombinowane ludzkie lub

humanizowane przeciwciała



• ciąża



• Avastin jest przeciwwskazany u pacjentów

z nieleczonymi przerzutami nowotworowymi

do ośrodkowego układu nerwowego

Działania niepożądane



Do najcięższych ciężkich działań

niepożądanych leku należały:



• Perforacje żołądkowo-jelitowe



• Krwotoki, w tym krwotoki

płucne/krwioplucie, częściej

występujące u pacjentów

zniedrobnokomórkowym rakiem płuca



• Tętnicza zakrzepica zatorowa