Zespół hemolityczno -

mocznicowy

Magdalena Silska

Klinika Kardiologii i Nefrologii Dziecięcej

Uniwersytet im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Zespół hemolityczno-mocznicowy

(ang. haemolytic-uraemic syndrome,

HUS)

 wielonarządowy zespół chorobowy –

mikroangiopatia zakrzepowa

 występowanie - głównie
niemowlęta i małe dzieci
 klasyczna triada objawów: 
 niedokrwistość hemolityczna

mikroangiopatyczna

 trombocytopenia
ostra niewydolność nerek

–

najczęstsza

przyczyna ONN u dzieci <3r.ż.

HUS – mikroangiopatia zakrzepowa

 mikrozakrzepy z fibryny, trombocytów i

czynnika von Willebranda – uszkodzenie
śródbłonków drobnych naczyń
tętniczych

 Różnicowanie z TTP (thrombotic

thrombocytopenic purpura, zakrzepowa
plamica małopłytkowa):

zwykle osoby dorosłe
zajęcie ośrodkowego
układu nerwowego

HUS/TTP - Różnicowanie

Veyradier, A, 2001, Blood 98:1765-1772.

Podział

 Postać typowa D „+” (ang. diarrhoea

plus )

 poprzedzona biegunką infekcyjną
 ponad 90% przypadków HUS u dzieci
 głównie < 3 r.ż.
 Postać atypowa D „-” (ang. diarrhoea

minus)

5-10% przypadków HUS
w każdym wieku, dominuje u dzieci > 3

r.ż. i młodzieży

 Postać wtórna

Etiologia

 Postać typowa indukowana infekcją bakteryjną:
 Escherichia coli serotyp O157:H7, rzadziej inne

serotypy (O111:H8, O103:H2, O121, O145, O26,
0113)

 Inne bakterie Gram-ujemne (Schigella, Salmonella,

Campylobacter, Yersinia, Bartonella, Clostridium)

 Mechanizm oparty na produkcji toksyn Shiga-

podobnych (Stx, werotoksyna) – 90% przypadków
HUS u dzieci

 Egzotoksyna cytotoksyczna wobec
hodowli komórek linii Vero,
zależna od lizogennego zakażenia
bakteriofagiem

Patogenna E.coli

 naturalny rezerwuar – bydło domowe (ok. 1%)
 transmisja zakażenia:
 droga pokarmowa (surowe, niedogotowane

mięso, niepasteryzowane mleko, skażone
owoce i warzywa)

 rzadko bezpośredni kontakt ze zwierzętami,

skażone akweny wodne

 tzw. choroba brudnych rąk
 ok. 15% pacjentów z biegunką krwotoczną

wywołaną

patogenną E. coli rozwija objawy HUS
 Objawy alarmowe: bladość, żółtaczka,

wybroczyny, krwawienia, pogorszenie stanu
ogólnego pacjenta, spadek diurezy,
nadciśnienie tętnicze, obrzęki

Inne czynniki infekcyjne –

atypowy HUS

 Streptococcus pneumoniae –
neuraminidaza ( odsłania antygen

Thomsen-Friedenreich(T)

 VZV, ECHO, Coxackie A i B, CMV, HIV

Cochran, JB, 2004, Pediatr Nephrol 19:317-321.

Patomechanizm

 połączenie podjednostki B Shiga-toksyny z

receptorem Gb3 błony komórki docelowej

(naczynia kłębuszków i cewek nerkowych)
 wniknięcie podjednostki A Shiga-toksyny do

wnętrza komórki

 uszkodzenie rybosomalnego RNA –

zahamowanie translacji – śmierć komórki
śródbłonka

 agregacja płytek krwi – zwężenie światła

małych naczyń – fragmentacja erytrocytów

 Stx uwrażliwia komórki śródbłonka na

toksyczne działanie hemu

HUS - D „+”

Charakterystyka laboratoryjna:



rozmaz krwi obwodowej – schizocyty („skorupki”)



↑LDH



↓haptoglobina



↑ kreatynina



małopłytkowość(wyraźniej zaznaczona w zakrzepowej plamicy
małopłytkowej niż w zespole hemolityczno-mocznicowym)

Powikłania:



30-50% - rozwój przewlekłej choroby nerek



3-5% - śmiertelność



uszkodzenie mózgu



(udar i/lub obrzęk mózgu)



uszkodzenie serca



uszkodzenie płuc



martwica lub perforacja jelit



niewydolność wielonarządowa

Zakrzep w kapilarach nerkowych

Etiologia

 Postać atypowa:
 Zaburzenia w obrębie układu dopełniacza:
• Genetycznie uwarunkowane
• Nabyte, przeciwciało przeciwko czynnikowi H
 Niedobór proteazy czynnika von Willebranda (vWF-CP):
• Mutacja genu ADAMTS13
• Nabyty niedobór vWF-CP:
zaburzenia autoimmunologiczne,
polekowe
 Defekt metabolizmu kobalaminy
 Indukowany kininami

Walport M. N Engl J Med
2001;344:1058-1066

The European Paediatric

Research Group For D(-) HUS

Etiologia nieznana
(110)
Mutacja/niedobór
czynnika H (22)
Mutacja czynnika I (6)
Mutacja MCP (5)
Przeciwciało przeciwko
czynnikowi H (2)
Niedobór protezy vWF
(12)
Posocznica
pneumokokowa (12)
Mutacja FH i nidobór
proteazy (2)

167 pacjentów
Badanie w latach 2000-2004r.

Besbas e.al. , KI
2006

.

Aktywacja układu dopełniacza
Droga klasyczna

1. Przyłączenie się cząsteczki C1q do przeciwciał związanych z antygenem –

zmiana konformacji

2. Wzbudzenie proteazy serynowej C1r – aktywacja proteazy C1s

3. Aktywowana C1s - rozkład białek C4 i C2

4. Fragment C4a uwalniany do osocza, C4b związany z błoną komórkową

5. Kompleks C4b2a – konwertaza C3 drogi klasycznej

6. Konwertaza C3 – rozkład białka C3

7. C3b – możliwość wiązania do błony komórkowej patogenu (opsonina)

lub konwertazy C3 (konwertaza C5)

8. Konwertaza C5- rozkład białka C5 –

powstawanie MAC

Aktywacja układu dopełniacza
Droga alternatywna

1. Pobudzona forma C3(H2O) - związanie czynnika B

2. Rozkład czynnika B w obecności jonów magnezu i czynnika D

3. Kompleks C3(H2O) i fragment Bb – rozpuszczalna konwertaza C3 drogi alternatywnej

4. Konwertaza C3 – rozkład białka C3

5. Kompleks C3b i czynnik B – rozkład czynnika B

6. Powstanie błonowej konwertazy C3 drogi alternatywnej, a następnie konwertazy C5

7. Czynnik P (properdyna) – stabilizacja błonowej konwertazy C3

8. C5b – tworzenie MAC

C3b - czynnik łączący drogę
klasyczną i alternatywną

Aktywacja układu dopełniacza

Droga lektynowa

1. Zbliżona do drogi klasycznej – odmienne pierwsze etapy aktywacji
2. Swoista reakcja antygen – przeciwciało zastąpiona nieswoistą

reakcją z udziałem kolektyn

3. Kolektyny – białka surfaktantu płucnego A i D oraz

osoczowa lektyna wiążąca mannozę (MBL)

4. MBL - główny czynnik zapoczątkowujący drogę lektynową
5. Kompleks MBL – antygen –zmiana konformacji – aktywacja

proteazy serynowej MASP-1

6. aMAPS-1 – aktywacja MAPS-2
7. aMAPS-2 – rozkład białek C2 i C4
8. Droga lektynowa może zapoczątkować reakcję obronną

 bezpośrednio po wniknięciu patogenu do organizmu

Regulacja układu dopełniacza

 Czynniki osoczowe

Czynnik H:
• wiąże składową dopełniacza C3b
• wspomaga czynnik I w hamowaniu konwertazy C3 drogi

alternatywnej

Czynnik I:
• rozkłada formy wolne i związane w konwertazach C3b i C4b
• powoduje rozpad konwertaz
Inhibitor C1:
• hamuje aktywne proteazy C1r i C1s
Białko wiążące C4:
• wiąże C4b
• wspomaga czynnik I w hamowaniu konwertazy C3 drogi klasycznej
Białko S
• blokuje C5b67

Regulacja rozkładu

Układ dopełniacza

Walport M. N Engl J Med
2001;344:1058-1066

C3 przez czynnik H
oraz czynnik I

Niedobór czynnika H

przyczyna 10-22% przypadków atypowego HUS

postaci sporadyczne i rodzinne

okres niemowlęcy lub wczesne dzieciństwo

sporadycznie osoby dorosłe

poziomy FH, C3, FB i CH

50

:

homozygoty – niskie

heterozygoty – wartości od niskich

do normalnych

nabyty niedobór C3 lub końca C’

infekcja meningokokowa

niedobór FH i C2

SLE

Dragon-Durey, M-A, et al, 2004, J Am Soc Nephrol 15:787-795.

Niedobór czynnika I

 sporadyczne przypadki atypowego HUS

 najczęściej mutacje heterozygotyczne

bez zwiększonej podatności na infekcje

 homozygotyczność niedoboru FI

zwiększona podatność na infekcje

bakterie bezotoczkowe

(meningococcus, pneumococcus, hemophilus)

 różnorodność penetracji i ekspresji

 wartość C3 może być niska lub normalna

 nabyty niedobór C3 spowodowany nadmiernym zużyciem

Dragon-Durey, M-A, et al, 2005, Springer Semin Immun

27:359-374.

Kavanagh, D, et al, 2005, J Am Soc Nephrol 16:2150-2155.

Regulacja układu dopełniacza

 Czynniki komórkowe

 receptor dla dopełniacza (CR1):

• rozkład C3b i C4b

• inaktywacja konwertazy

 błonowy kofaktor białkowy (ang. Membrane Cofactor Protein, MCP, CD46)

• wiązanie C3b i C4b

• obecny na wszystkich komórkach jądrzastych organizmu

 czynnik przyspieszający rozkład (ang. Decay Accelerating Factor, DAF)

• skraca okres półtrwania konwertaz

 czynniki restrykcji homologicznej(ang. Homologous Restriction Factor, HRF,

CD59)

• wiązanie C8 i C9

• hamowanie tworzenia MAC

 MIRL (ang. Membrane Inhibitor of Reactive Lysis)

• blokuje przyłączenie C9 i tworzenie MAC.

BŁONOWY KOFAKTOR BIAŁKOWY

(MCP = CD46)

 ~65 kD glikoproteina przezbłonowa

 obecny na leukocytach, płytkach krwi, komórkach endotelialnych i

epitelialnych, fibroblastach, w nerkach

 kofaktor czynnika osoczowego czynnika I

 receptor dla patogenów:

 wirus odry

 Adenowirusy

 HHV-6

 dwoinki i streptokoki grupy A

http://www.biochem.ucl.ac.uk/~becky/FH//proteinInfo.php?protein=MCP

Patogeneza-atypowy HUS

 infekcja/stan zapalny – wzrost liczby C3b

 aktywacja kaskady dopełniacza oraz C3a/C5a

 C3a/C5a:

migracja leukocytów

produkcja TNF i IL-8

 cytokiny powodują uszkodzenie śródbłonka co prowadzi do ekspozycji macierzy

pozakomórkowej

 dalszy wzrost składowej C3b i aktywacja dopełniacza

Niedobór czynnika H, czynnika I lub MCP jest

przyczyną 50% przypadków atypowego HUS

http://www.biochem.ucl.ac.uk/~becky/FH/proteinInfo.php?protein=FH

Patogeneza-atypowy HUS

Caprioli, J. et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2007 22:2452-2454; doi:
10.1093/ndt/gfm193

ZABURZENIA FUNKCJI DOPEŁNIACZA

 niedobory czynnika H, czynnika I oraz MCP mają

niepełną penetrację

 Modyfikacja przebiegu choroby lub rola innych czynników:
 czynniki środowiskowe
 Infekcje, poprzedzające

• 70% przypadków z mutacją FH
• 60% z mutacją FI
• 100% przypadków HUS z mutacją MCP

Ciąża
czynnik wyzwalający w 4% przypadków FH-HUS
40% z FI-HUS

Richards, A, 2007, Mol

Immunol 44:111-122

Niedobór proteazy vWF

 wrodzony niedobór mieloproteinazy ADAMTS-13,

odpowiedzialnej za rozkład olbrzymich
multimerów czynnika von Willebranda (ULvWF - ultra
large von Willebrand factor multimers)

 wiązanie ULvWF z antygenami

powierzchniowymi trombocytów 

 agregacja płytek krwi
 zmiany zakrzepowe w drobnych naczyniach

tętniczych i włosowatych

Brass, L, 2001, Nature Med7:1177-1178.

Niedobór proteazy vWF

wrodzony niedobór ADAMTS-13 dziedziczony autosomalnie recesywnie –

Zespół Upshawa – Shulmana

ujawnia się po urodzeniu –

niedokrwistość hemolityczna i małopłytkowość

zajęcie nerek pojawia się w późniejszym okresie

przebieg przewlekły

nawracające epizody TTP

nabyty niedobór ADAMTS-13 - przeciwciało anty-ADAMTS-13

(59-100% chorych z nabytym niedoborem)

początek ostry, mogą towarzyszyć: silne bóle głowy, brzucha i mięśni,

zaburzenia

neurologiczne, hepato-,splenomegalia, żółtaczka

Brass, L, 2001, Nature Med7:1177-1178.

NIEDOBÓR KOBALAMINY-C

 zaburzenie metabolizmu witaminyB12(kobalaminy)

 hiperhomocysteiemia

 kwasica metylomalonowa

 klinicznie - atypowyHUS + objawy neurologiczne!!!

 drgawki

 hipotonia, zaburzenia karmienia, apatia

 opóźnienie rozwoju

 retinopatia

 odchylenia w badaniach laboratoryjnych:

 niedokrwistość makrocytarna

 leukopenia, neutropenia

 tylko krwiomocz!!!

• Tefferi, A, et al, 1994, Mayo Clin Proc69:181-186.

Etiologia

 Choroby nowotworowe (prostat, żołądek,

trzustka)

 Chemioterapia, radioterapia
 Choroby autoimmunologiczne (np. SLE)
 Ciąża, zespół HELLP
 Doustne środki antykoncepcyjne
 Glomerulopatie
 Leki: cyklosporyna,
takrolimus, mitomycyna C
 Heroina

• yklosporyna A, takrolimus, OKT3, IFN),

tiklopidyna, klopidogrel (przeciwciała
anty-ADAMTS 13), doustne środki
antykoncepcyjne, chinina, walcyklowir,
acyklowir, statyny, penicylina, chinolony,
sulfonamidy.cisplatyna, bleomycyna,
mitomycyna

• Hantawirus, gorączka Q, streptococcus

pneu, staphylococcus