ZASADY LECZENIA ASTMY

Dr n.med Hanna Winiarska

Definicja astmy (GINA, 2011) - przewlekła choroba zapalna dróg oddechowych, w której uczestniczy wiele komórek i substancji przez nie uwalnianych.

Przewlekłe zapalenie oskrzeli = nadreaktywność oskrzeli, powtarzające się epizody świszczącego oddechu, duszności, ściskania w klatce piersiowej oraz kaszlu (zwłaszcza w nocy i/lub nad ranem)

CELE LECZENIA ASTMY

1. osiągnięcie i utrzymanie KONTROLI OBJAWÓW

2. utrzymanie NORMALNEJ AKTYWNOŚCI ŻYCIOWEJ, w tym zdolności podejmowania wysiłków fizycznych

3. utrzymanie wydolności układu oddechowego na poziomie jak najbardziej zbliżonym do prawidłowego

4. ZAPOBIEGANIE zaostrzeniom astmy

5. UNIKANIE skutków niepożądanych stosowanych leków

6. NIEDOPUSZCZENIE do zgonu z powodu astmy

	Astma kontrolowana (wszystkie z poniższych)	Astma częściowo kontrolowana (przynajmniej jeden/tydzień)	Astma niekontrolowana
Objawy w ciągu dnia	Brak lub ≤ 2/tydzień	>2/tydzień	3 lub > kryteriów z astmy częściowo kontrolowanej /tydzień
Ograniczenie aktywności fizycznej	Brak	tak
Objawy w nocy	Brak	tak
Konieczność stosowania „leczenia ratunkowego”	Brak lub ≤ 2/tydzień	>2/tydzień
PEF lub FEV1	Norma	<80%należnej

FARMAKOTERAPIA

DROGI PODAWANIA LEKÓW

Preferowana droga wziewna:

pMDI - (metered-dose inhaler) - wymagają koordynacji podania (nacisku dozownika) leku z wdechem -”NACIŚNIJ I ODDYCHAJ” + ewentualnie spejser

MDI aktywowane wdechem

DPI - (dry powder inhaler) - konieczny minimalny przepływ powietrza

nebulizacja

LEKI KONTROLUJĄCE PRZEBIEG ASTMY:

1. Wziewne glikokortykosteroidy

2. Leki przeciwleukotrienowe

3. Długo działający agoniści receptorów beta2

4. Teofilina długodziałająca

5. Kromony

6. Przeciwciała anty IgE - omalizumab

7. Doustne glikokortykosteroidy

8. Cyklosporyna, sole złota, metotreksat

9. Odczulanie

LEKI OBJAWOWE:

1. Krótko działający agoniści receptorów beta2

2. Ogólnieustrojowo stosowane glikokortykosteroidy

3. Cholinolityki

4. Teofilina krótkodziałająca

LEKI KONTROLUJĄCE PRZEBIEG ASTMY

1. WZIEWNE GLIKOKORTYKOSTEROIDY

PODSTAWOWE LEKI W LECZENIU ASTMY

Beklometazon, budesonid, cyklezonid, flutikazon, mometazon, triamcinolon

DAWKI: niskie, średnie, wysokie np.

Flutikazon: 100 do 250ug - >250 do 500ug - >500 do 1000ug

Mechanizm działania przeciwzapalnego gks:

• zmniejszają liczbę monocytów, eozynofilów we krwi

• hamują uwalnianie cytokin przez limfocyty T

• zmniejszają liczbę komórek tucznych w drogach oddechowych

• zmniejszają adhezję neutrofilów do komórek śródbłonka

• zmniejszają obrzęk i wyciekanie białek osocza poza naczynia

• wzmagają ekspresję receptorów dla katecholamin

• hamują produkcję śluzu

• hamują początkową fazę reakcji alergicznej

• hamują nadreaktywność oskrzeli

Cyklezonid (Alvesco):

prolek - aktywowany przez esterazę komórek śróbłonka dróg oddechowych

Ⴎ bardzo słaba konwersja do aktywnego metabolitu w jamie ustnej - rzadkie powikłania pod postacią kandydozy, dysfonii

Ⴎ we krwi aktywny lek szybko łączy się z białkami - postać nieaktywna (<1% niezwiązanego leku z białkami)

Miejscowe działania niepożądane gks:

• grzybica jamy ustnej

• chrypka (miopatia strun głosowych)

• kaszel

• glikokortykosterydy wziewne stosowane w dużych dawkach (powyżej 800ၭg/24h w przeliczeniu na budezonid) mają pewien wpływ na oś podwzgórze-przysadka i metabolizm kości. U dzieci duże dawki glikokortykoidów wziewnych powodują zahamowanie wzrastania

Ogólnoustrojowe działania niepożądane gks:

• hamowanie osi podwzgórze-przysadka

• zespół cushinga

• miopatie

• choroba wrzodowa

• zaburzenia psychiczne - depresja, do ostrej psychozy włącznie

• zaćma

• osteoporoza

• mniej jeśli stosuje się cyklezonid, budesonid lub flutikazon

2. LEKI PRZECIWLEUKOTRIENOWE

Antagoniści receptora CysLT1 - montelukast, pranlukast, zafirlukast

Inhibitory 5-lipooksygenazy - zileuton hepatotoksyczność

Działanie farmakodynamiczne

• wywierają działanie przeciwzapalne,

• łagodzą wczesną i późną fazę reakcji zapalnej wywołanej różnymi alergenami (trawy, sierść, zboża i antygeny mieszane

• łagodzą objawy wzmożonej odpowiedzi wywołanej przez antygen wziewny oraz skurcz oskrzeli spowodowany przez czynnik aktywacji płytek (PAF)

Ⴎ hamują skurcz oskrzeli wywołany innymi czynnikami (wysiłek, zimne powietrze, SO₂)

TYPOWE WSKAZANIE - ASTMA ASPIRYNOZALEŻNA

3. DŁUGO DZIAŁAJĄCY AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA2

Działanie farmakologiczne wykorzystywane w leczeniu astmy:

• relaksacja mięśni gładkich

• upłynnienie śluzu (poprawa klirensu śluzowo-rzęskowego)

• zmniejszenie płucnego i oporu naczyniowego

• zwiększenie objętości minutowej serca

• działanie przeciwzapalne - tylko preparaty długo działające

start - po ok. 20 min., czas działania - 12 h.

Preparaty

Salmeterol - Serevent

Formoterol - Foradil, Oxis Turbuhaler, Zafiron

• NIE ZALECANE DO STOSOWANIA PRZEWLEKŁEGO W MONOTERAPII.!!!

• ŁĄCZNE Z ODPOWIEDNIĄ DAWKĄ wGKS

• leczenie skojarzone za pomocą JEDNEGO INHALATORA (budezonid/formoterol lub salmeterol/flutikazon)

4. TEOFILINA

Sugerowane mechanizmy działania

• hamowanie aktywności fosfodiesterazy (PDE-3 i PDE-5 - relaksacja mięśni gładkich, PDE-4 - zmniejszenie uwalniania mediatorów z komórek zapalnych)

• blokowanie receptorów adenozynowych A₁ i A₂

• zahamowanie napływu wapnia do komórki

• zwiększenie uwalniania katecholamin

Niższe dawki teofiliny, preparaty SR - modelowanie procesu zapalnego + rozszerzenie oskrzeli

ZAWSZE JAKO TERAPIA ADDYTYWNA

Teofilina jest mniej efektywna od beta2-mimetyków długodziałających

Działania niepożądane

• nudności, wymioty, biegunka

• podrażnienie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy

• tachykardia

• zaburzenia rytmu serca z nadpobudliwości

• nasilenie dolegliwości dławicowych

• nadmierna pobudliwość (bezsenność, dezorientacja, zamroczenie), zmiany behawioralne i trudności w uczeniu

• drgawki (szczególnie u dzieci)

• drżenia mięśniowe

• hipoglikemia

stężenie terapeutyczne 10-20 µg/ml (56-112 µmol/l)

>20 µg/ml (112 µmol/l) toksyczne.

T1/2

dla noworodków - 30 h,

dla dzieci pomiędzy 1 - 16 r.ż. - 3-4 h,

dla dorosłych niepalących - 7-8 h,

dla palaczy 4-5 h,

dla chorych z niewydolnością serca lub wątroby - 23-26 h.

Dieta -

niskowęglowodanowa, wysokobiałkowa, sok grejfrutowy - obniżenie stężenia teofiliny w osoczu (zwiększona eliminacja).

Kwasica, obniżone pO₂, zakażenia wirusowe, jednoczesne stosowanie allopurynolu, makrolidów, ketokonazolu, chinolonów - hamowanie metabolizmu teofiliny

Przeciwwskazania

• czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy

• zaburzenia rytmu

• padaczka

5. Kromony

Mechanizm działania:

zmiana funkcji kanału chlorkowego w błonie komórkowej -

hamowanie aktywacji komórkowej - kom.nerwowe (nedokromil) w drogach oddechowych - hamowanie odruchu kaszlowego

mastocyty - hamowanie wczesnej odpowiedzi na antygen

eozynofile - hamowanie odpowiedzi na antygen

Działanie farmakologiczne

• hamują uwalnianie mediatorów z mastocytów, eozynofilów, makrofagów i płytek krwi, chemotaksję eozynofilów

• zmniejszają nadreaktywność oskrzeli (hamowanie wydzielania neuropeptydów z zakończeń włókien c nerwu błędnego)

• zmniejszają skurcz oskrzeli wywołany czynnikami nieswoistymi: hiperwentylacją, zimnym powietrzem, wysiłkiem fizycznym.

NIE PRZERYWAJĄ NAPADU DUSZNOŚCI

SŁABY EFEKT PRZECIWZAPALNY

OGRANICZONA ROLA W TERAPII ASTMY U DOROSŁYCH

6. Omalizumab

P-ciało anty Ig-E

Wskazania - chorzy z astmą i podwyższonym stężeniem IgE; wiek>6 lat

ciężkie postaci astmy, niewystarczająco kontrolowane gks + LBA

sposób podania - podskórnie, dawka zależna od wyjściowego stężenia IgE oraz m.c. pacjenta co 2 tygodnie

Ocena skuteczności po 16 tyg

WAŻNE: nie przerywamy leczenia gks!!!!

LEKI OBJAWOWE

1. Selektywne beta₂-mimetyki

start - 5 min. po inhalacji, czas działania - 4-6 h.

Zastosowanie:

• przerywanie napadu duszności, leczenie zaostrzeń choroby - leki krótkodziałające

Działania niepożądane:

• drżenie kończyn

• uczucie niepokoju

• tachykardia

• zaburzenia rytmu serca

• bóle wieńcowe

• zatrzymanie moczu

Preparaty - Salbutamol - Salbutamol, Ventodisk, Ventolin, Steri-Neb

Fenoterol - Berotec

2. Leki cholinolityczne

Mechanizm działania

działanie antagonistyczne do acetylocholiny, głównie w obrębie receptora M3, poprzez działanie na cyklazę guanylową powodują zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia cGMP i w konsekwencji relaksację mięśni oskrzeli

Działanie farmakologiczne

• relaksacja oskrzeli

• zmniejszenie nadreaktywności oskrzeli

• brak wpływu na czynność nabłonka rzęskowego i wydzielanie śluzu

• selektywność i parametry farmakokinetyczne powodują, że podawane wziewnie nie wywiera wpływu na układ krążenia, narząd wzroku i układ moczowy

Zastosowanie:

• astma nocna

• zapobieganie skurczom oskrzeli wywołanych działaniem czynników drażniących (dym tytoniowy, chemikalia)

• w leczeniu astmy u dzieci

• w leczeniu ciężkich napadów astmy i stanów astmatycznych w połączeniu z ၢ-mimetykami.

Cholinolityk nie powinien być stosowany do przerywania napadów duszności jako pojedynczy lek

Start - po około 20 min.,działanie utrzymuje się przez kilka godzin.

Działania niepożądane

• kaszel

• suchość w jamie ustnej

Leki: bromek ipratropium - Atrovent, bromek tiotropium - Spiriva

Adrenalina

Nieselektywny alfa-, beta-mimetyk, działa jak ၢ₂-mimetyki

oraz

pobudza receptory ၡ w naczyniach zmniejszając przekrwienie i obrzęk błony śluzowej oskrzeli.

Działania niepożądane: wzrost ciśnienia tętniczego krwi, zaburzenia rytmu serca, zaostrzenie dolegliwości dławicowych.

Stosowana w wyjątkowych przypadkach - ciężki napad astmy, 0,5 - 1mg podskórnie.

STRATEGIA LECZENIA ASTMY

1. NA KAŻDYM STOPNIU - szybko działające leki rozszerzające oskrzela (leki ratunkowe)

LEKI RATUNKOWE:

- szybko działający β2-agoniści, w tym również β2-agonista długo działający o szybkim początku działania (formoterol)

ALTERNATYWA

wziewne leki cholinolityczne,

doustne β2-mimetyki krótko działające

krótko działające preparaty teofiliny

ALE

ICH DZIAŁANIE ROZPOCZYNA SIĘ PÓŹNIEJ I WIĄŻE SIĘ Z WIĘKSZYM RYZYKIEM OBJAWÓW UBOCZNYCH

2. OD STOPNIA 2.

leki kontrolujące przebieg choroby

PODSTAWOWYMI LEKAMI KONTROLUJĄCYMI ASTMĘ POZOSTAJĄ

WZIEWNE GLIKOKORTYKOSTEROIDY!!!!

3. Leki przeciwleukotrienowe w monoterapii JAKO JEDYNE mogą być stosowane alternatywnie w stosunku do wGKS na 2. stopniu intensywności leczenia,

od 3. stopnia stosowane są jako leczenie dodane do wGKS

LEKI PRZECIWLEUKOTRIENOWE szczególnie jeśli astma + ANN (alergiczny nieżyt nosa)

4. Kromony

NIE REKOMENDOWANE do przewlekłego stosowania w monoterapii - słabe działanie przeciwzapalne i niska skuteczność kliniczna

PROFILAKTYKIA POWYSIŁKOWEGO skurczu oskrzeli - leki alternatywne w stosunku do długodziałających beta2-mimetyków równorzędnie z lekami przeciwleukotrienowymi

5. TEOFILINA

leczenie dodane od 3. stopnia intensywności leczenia,

w porównaniu do długodziałających beta2-mimetyków wykazuje mniejszą skuteczność

MONOTERAPIA - niewielka skuteczność,

NIE REKOMENDOWANA

6. Długodziałającyce beta2-mimetyki

Nie zalecane do stosowania przewlekłego w monoterapii.!!!

Łączne z odpowiednią dawką wgks

7. OMALIZUMAB

zastosowanie ograniczone do grupy chorych z podwyższonym stężeniem IgE i brakiem kontroli astmy za pomocą wGKS i LABA u osób . 6 r.ż.

8. GKS stosowane ogólnieustrojowo -

>2 tygodni przy braku kontroli astmy

ZMIANY W TERAPII:

Poprawa w ciągu kilku dni

Pełna korzyść po 3-4 miesiącach leczenia!!!

Redukcja dawek leków lub odstawianie minimum co 3 miesiące

PO UZYSKANIU KONTROLI ASTMY - po 3 miesiącach terapii próba zmniejszenia intensywności leczenia do najmniejszej skutecznej dawki zapewniającej kontrolę choroby

PIERWSZY KROK - redukcja dawki steroidów do1/24h

Po osiągnięciu małej dawki wGKS - ODSTAWIENIE DRUGIEGO LEKU KONTROLUJĄCEGO

PRÓBA CAŁKOWITEGO ODSTAWIENIA LEKÓW KONTROLUJĄCYCH ASTMĘ Ⴎ

ASTMA w pełni kontrolowana przez rok na najmniejszej dawce leku kontrolującego i objawy nie nawracają

NAWET U TAKICH CHORYCH, U KTÓRYCH OBJAWY WYSTĘPUJĄ SPORADYCZNIE, MOŻE DOJŚĆ DO ZAOSTRZENIA ASTMY !!!!

Leki stosowane w terapii astmy „trudnej”

• Metotreksat

• Cyklosporyna A

• Sole złota

• Azatioprina

• Dapson

• Hydrochlorochina

• Nebulizacje lidokainy

• Stałe, podskórne wlewy terbutaliny

• Przeciwciała anty-IgE

• Etanercept (antagonista TNF-α)

POSTĘPOWANIE W ZAOSTRZENIACH ASTMY

1. W WARUNKACH AMBULATORYJNYCH

LŻEJSZE ZAOSTRZENIA (ႯPEF o <20% lub Ⴍ zużycia krótko działającego beta2- mimetyku) - zwykle leczenie ambulatoryjnie (także w domu):

1. szybko działający beta2-mimetyk - 2-4 dawki wziewnie co 20 min. w ciągu pierwszej godziny

2. przyjmowanie leku z MDI (najlepiej ze spejserem) = co najmniej taka sama poprawa czynności płuc jak inhalacje leku z nebulizatora

3. po pierwszej godzinie kolejna dawka beta2-mimetyku zależy od ciężkości zaostrzenia:

w zaostrzeniach lekkich - 2 do 4 dawek co 3 lub 4 h, w umiarkowanych - 6-10 dawek co 1-2 h

GKS doustnie (np. prednizolon 0,5-1 mg/kg/d), w celu:

Ⴎ zapobieżeniu narastania zaostrzenia,

Ⴎ uniknięcia konieczności leczenia na oddziale pomocy doraźnej i hospitalizacji

Ⴎ zapobieżenia wczesnemu nawrotowi zaostrzenia

krótkotrwałe doustne leczenie GKS = 5-10 dni terapii, w zależności od ciężkości zaostrzenia.

BRAK ODPOWIEDZI - SZPITAL

Chory powinien otrzymywać:

1. tlen (w celu osiągnięcia SaO2 >=90%)

2. szybko działający beta2-mimetyk wziewny

3. gks ogólnieustrojowo

beta2-mimetyk wziewny -

początkowo w ciągłej nebulizacji przez 1 godzinę,

po przyjęciu na oddział szpitalny - doraźnie, w razie potrzeby

BRAK POPRAWY (w ciągu pierwszej godziny leczenia)

+

bromek ipratropium (w nebulizacji razem z beta2-mimetykiem).

U niektórych chorych ze słabą odpowiedzią na leczenie początkowe może być korzystne podanie siarczanu magnezu, zwykle 2 g w 20-minutowym wlewie dożylnym.

GKS podawane ogólnoustrojowo - stosuje się zwłaszcza u chorych, u których:

1. leczenie początkowe szybko działającym beta2-mimetykiem wziewnym nie spowodowało trwałej poprawy,

2. zaostrzenie rozwinęło się pomimo wcześniejszego przyjmowania GKS doustnie,

3. podczas poprzednich zaostrzeń chory wymagał doustnego stosowania GKS

Preferuje się doustne podawanie GKS

Poprawy klinicznej można oczekiwać po upływie co najmniej 4 godzin od doustnego podania GKS.

Dawki dobowe GKS podawanych ogólnoustrojowo odpowiednie dla chorych hospitalizowanych

60-80 mg metyloprednizolonu (1 x dz.) lub 300-400 mg hydrokortyzonu (w dawkach podzielonych);

teofilina

niewielka rola w leczeniu zaostrzeń astmy,

NIE WYKAZANO korzyści z dodania teofiliny do stosowanego leczenia u dorosłych z ciężkim zaostrzeniem astmy

CIĄŻA I ASTMA

1. U około 1/3 kobiet w okresie ciąży nasilenie astmy się zmniejsza, u 1/3 - wzrasta, a u pozostałej 1/3 się nie zmienia.

2. Słabo kontrolowana astma wpływa niekorzystnie na rozwój płodu i może być przyczyną zwiększonej umieralności okołoporodowej, wcześniactwa i małej masy urodzeniowej.

3. 3) Jeśli astma jest dobrze kontrolowana, to rokowanie okołoporodowe jest takie samo jak u dzieci kobiet bez astmy.

4. Zaostrzenia między 24-36 tgc

5. Większość leków stosowanych w leczeniu astmy nie wywiera niekorzystnego działania na płód. Większe zagrożenie dla dzieci niesie nieodpowiednia kontrola astmy u matki niż jej leczenie.

• Fenoterol, terbutalina - kat.B

• Salbutamol - kat. C

• Formoterol, salmeterol - kat. C

• Teofilina - kat. C

• Ipratropium - kat. B

• Tiotropium - kat. C

• Budezonid - kat. B

• Doustne glikokortykosterydy - kat. C

• Kromony - kat. B

• Zafirlukast, montelukast - kat. B

ODMIENNOŚCI FARMAKOTERAPII

Teofilina

• stężenie we krwi ściśle monitorowane u kobiet w ciąży, w której obserwuje się hipoalbuminemię zwiększającą wolną fakcję tego leku we krwi

• u kobiet w ciąży teofilina może być stosowana, ale nie jest leczeniem preferowanym.

• teofilina nie jest użyteczna jako leczenie dodane w zaostrzeniach astmy i nie powinna być wtedy stosowana.

Doustne gks

przewlekłe stosowanie może zwiększać ryzyko stanów przedrzucawkowych, porodu przedwczesnego, niskiej masy urodzeniowej oraz cukrzycy ciężarnych

zalecane do opanowywania ciężkich zaostrzeń i w przypadkach astmy ciężkiej, w której innymi sposobami nie daje się opanować astmy

Kromony i leki przeciwleukotrienowe

NIE MA PRZECIWWSKAZAŃ do kontynuacji terapii tymi lekami u kobiet, u których obserwowano dobrą reakcję kliniczną jeszcze przed okresem ciąży, ale nie zaleca się rozpoczynania od nich terapii astmy w okresie ciąży

ASTMA U DZIECI

Wiek	Preferowany sposób podawania	Alternatywa
< 4 lata	MDIp + spejser z maską twarzową	Nebulizator z maską twarzową
4-6 lat	MDIp + spejser z ustnikiem	Nebuliztor z ustnikiem
>6 lat	DPI lub MDI uruchamiane wdechem lub MDIp + spejser + ustnik	Nebuliztor z ustnikiem

Leki kontrolujące:

GKS:

Dzieci > 5r.ż - dawki niższe niż u dorosłych np.

Budesonid: 100-200/>200-400/>400

Działania niepożądane:

WZROST

• opóźnienie tempa wzrastania, ale i opóźnienie dojrzewania - „wrost docelowy”osiągany później przy wysokich dawkach wGKS

• wpływ budesonidu w dawce 400ug/24h ma mniejszy wpływ na wzrost niż niski status socjoekonomiczny

• astma niekontrolowana = niższy wzrost

PRÓCHNICA

- wGKS - nie, ale beta2agoniści - zmiana pH jamy ustnej i wzrost uszkodzeń szkliwa

Leki przeciwleukotrienowe

>5 r.ż. - astma indukowana wysiłkiem

mniej skuteczne niż wGKS

<5 r.ż. - + zmniejszenie zaostrzeń astmy wywoływanych infekcjami wirusowymi

LABA

Preferowana kombinowana forma LABA + wGKS

ALE lepsze efekty zwiększenia dawki wGKS niż dodania LABA

Kromony

Ograniczona rola

Leki doraźne:

Beta2-mimetyki krótkodziałające

Preferowane w leczeniu zaostrzeń - wziewnie

Zapobieganie obturacji stymulowanej wysiłkiem

---