ZADANIE 7 CAŁKOWITA SYNTEZA PARACETAMOLU

PARACETAMOL-(Acetaminophen, łac. Paracetamolum, nazwa systematyczna: N-(4-hydroksyfenylo)acetamid, ATC: N 02 BE 01) - lek o działaniu przeciwbólowym (analgeticum, analgetyk) i przeciwgorączkowym (antipyreticum, antypiretyk), pochodna acetanilidu. W odróżnieniu od leków przeciwbólowych z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych wykazuje tylko bardzo słabe działanie przeciwzapalne^[3] i nie zaburza procesu krzepnięcia krwi. W handlu znajduje się od 1955^[4]. W Polsce stał się popularny w latach 90. XX wieku, wypierając z rynku powszechnie używany lek przeciwgorączkowy - piramidon. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając po 30-60 minutach maksymalne stężenie we krwi. Efekt przeciwbólowy utrzymuje się przez 3-5 godzin^[1].

INNE NAZWY:

N-acetylo-4-aminofenol
N-acetylo-p-aminofenol
acetaminofen
4-acetamidofenol
APAP
4'-hydroksyacetanilid

WZÓR SUMARYCZNY:

C₈H₉NO₂

_WYGLĄD:

białe, drobnokrystaliczne ciało stałe

STRUKTURA I REAKTYWNOŚĆ:

- zbudowany jest z pierścienia benzenowego, podstawionego jedną grupą hydroksylową (-OH) i jedną acetylowaną grupą aminową (acetamidową) w układzie 1,4 (-para)

- jest to układ silnie sprzężony, w którym delokalizacji ulega wolna para elektronowa tlenu hydroksylowego, chmura elektronów π pierścienia, wolna para elektronowa azotu oraz elektrony grupy karbonylowej

- Obecność dwóch podstawników aktywujących sprawia, że pierścień benzenowy paracetamolu jest bardzo reaktywny w kierunku aromatycznej substytucji elektrofilowej

- Oba podstawniki kierują w pozycje orto i para, co sprawia, że zaktywowane są wszystkie pozycje pierścienia.

- Podstawnik acetamidowy w pozycji para zwiększa kwasowość grupy hydroksylowej wskutek delokalizacji ładunku anionu fenoksylowego (pK_a = 9,5 w porównaniu do pK_a = 10,0 dla fenolu niepodstawionego)^[18].

SYNTEZA:

Początkowo w przemyśle stosowana była synteza, w której substratem wyjściowym do produkcji paracetamolu był fenol, który poddawano nitrowaniu za pomocą azotanu sodu w obecności kwasu siarkowego. W wyniku reakcji powstaje mieszanina zawierającą głównie p-nitrofenol i o-nitrofenol. Izomer para zostaje oddzielony od orto poprzez destylację frakcyjną:

Następnie wyizolowany p-nitrofenol jest redukowany do p-aminofenolu, np. przy użyciu borowodorku sodu:

W ostatnim etapie syntezy p-aminofenol zostaje poddany acetylowaniu do N-acetylo-p-aminofenolu bezwodnikiem octowym w wodzie:

W latach 60. XX w. opatentowano modyfikację tej syntezy polegającą na otrzymywaniu w procesie elektrochemicznym paracetamolu wprost z p-nitrofenolu z pominięciem etapu redukcji do aminofenolu. W latach 70. XX w. zastąpiono syntezę nitrobenzenu z toluenu otrzymywaniem go z chlorobenzenu. Współcześnie istnieje wiele dróg syntezy paracetamolu i wciąż trwają badania nad znalezieniem nowych, bardziej ekonomicznych i omijających patenty największych producentów^[19].

---