Farmakologia leków

stosowanych

w chorobach afektywnych

dr hab. farm. Przemysław Mikołajczak

Katedra i Zakład Farmakologii

Uniwersytet Medyczny

im. K.Marcinkowskiego

w Poznaniu

Choroby afektywne

• Nastrój jest to ogólny ton emocji odczuwany przez

dłuższy czas, obejmujący stany od smutku do szczęścia.

• Choroby afektywne charakteryzują się występowaniem

zaburzeń nastroju w postaci jego obniżenia (depresji)
lub podwyższenia (manii), którym w ciężkich
przypadkach towarzyszą objawy psychotyczne.

• Wśród chorób afektywnych wyróżnia się zaburzenia:

–jednobiegunowe

(depresyjne),

–dwubiegunowe

(maniakalno-depresyjne).

Depresja

•

Obniżony nastrój

•

Poczucie:

- bezradności,

- beznadziejności,

- bezwartościowości

•

Anhedonia

Mania

•

Mania wielkości

•

Nadaktywność

•

Roztargnienie

•

Nieadekwatne

zachowanie

•

Wzmożony apetyt

•

Zaburzenia samooceny

• Dystymia - dawniej nazywana depresją nerwicową.

Objawy nie są tak ciężkie jak w depresji endogennej

(stany subdepresyjne).

• Podwójna depresja - na dystymię nakłada się faza

depresji endogennej.

Inne rodzaje depresji

• Depresja poporodowa

-

jest ciężką depresją,

rozpoczynającą się w krótkim czasie po porodzie,

zwykle w ciągu 30 dni. Najczęściej występuje u

kobiet predysponowanych do niej.

Choroba stanowi

zagrożenie zarówno dla matki jak i dla dziecka!

• Zaburzenia psychiczne w przebiegu obrzęku

śluzowatego - niedoczynność gruczołu tarczowego.

• Depresja na podłożu somatycznym - depresja jest wtórna

w stosunku do przyczyn somatycznych.

– Zaburzenia hormonalne: niedoczynność tarczycy,

nadczynność przytarczyc, choroba Cushinga, cukrzyca,

– Leki: leki przeciwnadciśnieniowe, analgetyki,

cytostatyki, barbiturany, sterydy, neuroleptyki.

– Choroby OUN: choroba Parkinsona, guzy mózgu,

padaczka,

• Depresja u dzieci - często manifestuje się

ucieczkami

z

domu,

fobiami

szkolnymi,

nadużywaniem

substancji

psychoaktywnych,

zdarzają się zachowania samobójcze.

• Depresja atypowa - taka postać depresji, która

nie spełnia kryteriów zaburzeń afektywnych

opisanych w klasyfikacji tych chorób.

• Duża depresja jest rozpowszechnionym zaburzeniem,

• Wskaźniki rozpowszechnienia depresji wynoszą od 5.2%

do 17.1%

• U kobiet depresja występuje dwukrotnie częściej niż u

mężczyzn,

• Dziewczęta i chłopcy w okresie adolescencji chorują

równie często na depresję.

• Częstość w populacji ogólnej 10-15%.

• Najczęstsza choroba przewlekła w populacji ogólnej.

• Występują międzykulturowe różnice w

rozpowszechnieniu depresji

Depresja - epidemiologia

Depresja a śmiertelność

• 15%

pacjentów z depresją ginie śmiercią

samobójczą.

• Rocznie

820 000

zgonów na świecie jest

spowodowanych samobójstwami.

• Depresja pogarsza rokowanie w chorobach

somatycznych.

(wg. Andrzeja Czernikiewicza)

Depresja a śmiertelność cd.

• Na świecie najwięcej samobójstw występuje na

Litwie (44 osoby/100.000 mieszkańców, gdy w

Grecji współczynnik ten wynosi 3,6/100.000 osób).

• Drugie miejsce zajmuje Rosja (rocznie 50-60

tysięcy osób popełnia samobójstwa, w tym 2.8

tysiąca stanowią dzieci i młodzież w wieku 5-19 lat).

LPD - skuteczność

• LPD są skuteczne u 65-75% pacjentów z

depresją

• Właściwą ocenę skuteczności LPD można

dokonać po 4-6 tygodniach podawania leku we
właściwej dawce

Etiologia i patogeneza chorób afektywnych

Przyczyny i patogeneza chorób afektywnych nie są dokładnie

poznane. Klinicyści zajmujący się zaburzeniami afektywnymi
podkreślają różnorodność przyczyn ją wywołujących (biologiczne,
psychospołeczne, somatyczne):

- biologiczne, wśród których wyróżnia się:

- czynniki hormonalne - pierwotnym elementem patogenezy depresji

jest zaburzenie regulacji osi limbiczno-podwzgórzowo-przysadkowo-
nadnerczowej (LPPN). Dysfunkcja osi LPPN u osób z chorobami
afektywnymi może być warunkowana predyspozycją genetyczną jak i
przeszłymi wydarzeniami stresowymi. Bieżące wydarzenia mogą
przyczynić się do zapoczątkowania fazy depresyjnej.

W

depresji

stwierdzono

zmniejszenie

hormonu

tyreotropowego

(TSH), wzrostu (GH), folikulostymuliny
(FSH),

luteotropowego

(LH),

oraz

testosteronu.

W depresji, jak i w manii stwierdza

się

osłabienie

aktywności

układu

odpornościowego.

- Zmiany neurodegeneracyjne w stresie i depresji – stres i

zwiększone

stężenie

glikokokortykosterydów

są

przyczyną

uszkodzenia

neuronów

hipokampa,

szczególnie w obszarze CA

3

(udział receptorów 5-HT

2

).

U chorych na schorzenia pourazowe i chorych

na depresję stwierdzono przy użyciu metod PET

(Positron Emision Tomography) zmniejszenie objętości

hipokampa.

Długotrwale

działający

bodziec

stresowy

prowadzi

do

zmniejszenia

ekspresji

mózgowej

pochodnego czynnika neutrofilnego BDNF (Brain

Derived Neurotrophic Factor).

- Rola CRH (Corticotropin

Relasing

Hormone) w

depresji – poznanie roli kortykoliberyny (CRH) może

prowadzić

do

połączenia

hormonalnych

i

biochemicznych teorii depresji. Neuropeptyd

ten

między innymi reguluje aktywność hydroksylazy

tyrozynowej, ważnego enzymu zaangażowanego w

biosyntezę noradrenaliny.

- czynniki biochemiczne - aktywność biogennych amin takich

jak serotonina, noradrenalina, dopamina zmniejsza się w

depresji, a wzrasta w manii.

W chorobach afektywnych występują też zaburzenia

równowagi

między

układami

adrenergicznym

a

cholinergicznym

z

tendencją

do

przewagi

układu

cholinergicznego w depresji.

W badaniach post mortem stwierdzono, że w depresji

wzrasta ilość receptorów α

1

, α

2

i 5-HT

2

(upregulation).

czynniki biochemiczne – cd.

W

niektórych

przypadkach

zachowań

agresywnych

oraz

samobójczych

stwierdzono

obniżenie stężenia 5-HIAA (kwasu 5-hydroksy-indolo-

octowego) metabolitu serotoniny w płynie mózgowo-

rdzeniowym.

Badania neurochemiczne łączą

noradrenalinę (NA) z

manią/depresją i serotoninę (5-HT)

z depresją.

Zmienia się stężenie metabolitów amin biogennych w

surowicy,

moczu,

oraz

w

płynie

mózgowo-

rdzeniowym.

- zaburzenia snu - depresję cechuje wydłużenie czasu

całkowitego trwania snu REM, oraz skrócenie IV stadium snu,

W manii czas trwania snu jest skrócony i obserwuje się

częste przebudzenia.

czynniki

genetyczne

-

zarówno

choroba

afektywna

dwubiegunowa, jak i depresja endogenna (jednobiegunowa)

występują rodzinnie. Rolę czynników genetycznych w

zaburzeniu dwubiegunowym poparły badania adopcyjne,

rodzinne i nad bliźniętami:

– Depresja jednobiegunowa ma „słaby do umiarkowanego”

(np. Kendler, 1997, cyt.: Seligman i in., 2003) komponent

genetyczny,

– Rola czynników genetycznych w depresji jednobiegunowej

nie jest tak silna jak w zaburzeniu dwubiegunowym.

Stopień dziedziczenia jest większy w chorobie

afektywnej dwubiegunowej.

10-13%

Jeden rodzic

choroba jednobiegunowa

Dla drugiego dziecka

40-70%

Jedno z bliźniąt

jednojajowych

50-70%

Dwoje rodziców

25%

Jeden rodzic

choroba dwubiegunowa

Ryzyko dla dziecka

pokrewieństwo

Rodzaj choroby:

Silny wpływ genetyki na ryzyko rozwoju chorób psychicznych nie
jest dziełem jednego genu.

Steven E. Heyman

LEKI PRZECIWDEPRESYJNE

Leki te stanowią niejednorodną grupę pod względem budowy

chemicznej,

mechanizmów

działania

oraz

właściwości

psychotropowych (Pużyński S. 1996).

Mechanizm działania LPD

Podstawowym

mechanizmem

działania

leków

przeciwdepresyjnych jest nasilanie neurotransmisji w układach
noradrenergicznym i serotoninergicznym.

Działanie leków pojawiające się po pojedynczych dawkach

można określić następująco:

– Hamowanie

(selektywne

lub nieselektywne) wychwytu

neuronalnego

monoamin: serotoniny, noradrenaliny

i w

wyjątkowych przypadkach dopaminy,

– Hamowanie aktywności monoaminooksydaz,
– Blokada niektórych receptorów.

Wpływ na neurotransmisję

jednorazowego podania LPD

Wpływ na neurotransmisję

wielokrotnego podania LPD

miejsce sinawe

Wpływ na neurotransmisję

wielokrotnego podania LPD

jądro szwu

hipokamp

Najczęściej występujące objawy

niepożądane po TLPD

• Wysychanie błon śluzowych jamy ustnej, nosa,

dróg oddechowych,

• zaburzenia akomodacji,

• tachykardia,

• zmiany ciśnienia krwi,

• utrudnione oddawanie moczu,

• zaburzenia erekcji,

• zaburzenia pamięci.

TLPD

zalety i wady

•

•

Skuteczne

Skuteczne

•

•

Znane od lat

Znane od lat

•

•

Tanie

Tanie

•

•

Kardiotoksyczne

Kardiotoksyczne

•

•

Liczne

Liczne

przeciwwskazania

przeciwwskazania

•

•

Ryzyko zatrucia

Ryzyko zatrucia

•

•

Objawy uboczne

Objawy uboczne

–

–

działanie na receptor

działanie na receptor

muskarynowy

muskarynowy

•

•

Możliwość złej

Możliwość złej

współpracym

współpracym

z

z

pacjentem

pacjentem

(pacjent

(pacjent

-

-

lekarz)

lekarz)

Selektywnośc inhibitorów 5HT / NA in vitro

citalopram

sertalina

paroksetyna

fluoksamina

fluoksetyna

venlafaksyna

klomipramina

amitryptylina

imipramina

nortryptylina

dezipramina

reboksetyna

maprotylina

5HT

NA

Bech 1999

T1/2 SSRI (h)

37

27

Sertralina

30

17

Paroksetyna

25

19

Fluwoksamina

185

254

Norfluoksetyna

43

48

Fluoksetyna

59

33

Citalopram

Osoby

starsze

Osoby

młodsze

(wg. Andrzeja Czernikiewicza)

Objawy niepożądane i powikłania

stosowania SSRI

• Nudności,

• Wymioty,

• Biegunka,

• Bóle głowy,

• Zaburzenia snu (bezsenność),

• Lęk, niepokój, podniecenie lękowe (głównie w

pierwszych dniach),

• Zespół serotoninowy.

SSRI - OBJAWY UBOCZNE

DYSFUNKCJE SEKSUALNE: WSZYSTKIE
SSRI Z WYJĄTKIEM FLUWOKSAMINY

HIPONATREMIA: WSZYSTKIE SSRI

ZNACZĄCE INTERAKCJE NA POZIOMIE
CYP450

SSRI - wspólne cechy

Szeroki indeks
terapeutyczny

minimalny efekt
cholinolityczny i
antyhistaminowy

minimalny wpływ na
układ krążenia

nie obniżają progu
drgawkowego

Niewielkie ryzyko
zmiany fazy choroby
afektywnej

dobra tolerancja

dobra współpraca

małe ryzyko
teratogenności

możliwy negatywny

możliwy negatywny

wpływ na funkcje

wpływ na funkcje

psychoseksualne

psychoseksualne

Inhibitory monoaminooksydazy

(IMAO)

Nieselektywne:
phenelzyna,
trancylpromina

Selektywne MAO-B:
selegilina (jumex)

Selektywne, odwracalne
inhibitory MAO A
(RIMA): moklobemid
(aurorix, mocloxil)

Mechanizm działania I-MAO

MAO-A

5-HT

NA

MAO-B

DA

depresja

Choroba Parkinsona

RIMA

selegilina

(wg. Andrzeja Czernikiewicza)

Inhibitory monoaminooksydazy A

ZALETY

ZALETY

Skuteczne przy terapii depresji

Skuteczne przy terapii depresji

atypowej

atypowej

Mała liczba interakcji

Mała liczba interakcji

Bezpieczne w terapii osób w

Bezpieczne w terapii osób w

wieku podeszłym

wieku podeszłym

Brak dysfunkcji seksualnych

Brak dysfunkcji seksualnych

Stosowany w

Stosowany w

dpresji

dpresji

atypowej

atypowej

ze zwiększonym apetytem

ze zwiększonym apetytem

Lek z wyboru w terapii fobii

Lek z wyboru w terapii fobii

socjalnej

socjalnej

Dawkowanie

Dawkowanie

–

–

300

300

-

-

600

600

mg/p.d./BID

mg/p.d./BID

WADY

WADY

Mniej skuteczne w

Mniej skuteczne w

terapii depresji

terapii depresji

typowej

typowej

możliwość interakcji z

możliwość interakcji z

innymi lekami,

innymi lekami,

pokarmem

pokarmem

Objawy niepożądane i powikłania

stosowania nieodwracalnych inhibitorów

MAO-A i MAO-B

• hipotonia ortostatyczna, która prowadzi do zawrotów

głowy, zaburzeń równowagi, omdleń, zapaści
ortostatycznej,

• bezsenność,

• pobudzenie psychoruchowe,

• skurcze mięśniowe, parestezje,

• wzrost ciśnienia tętniczego krwi i przełomy

nadciśnieniowe,

• Zespół serotoninowy (w niektórych przypadkach

stanowi

zagrożenie życia!

).

TIANEPTYNA cd.

ZALETY

ZALETY

Znaczący efekt

Znaczący efekt

przeciwlękowy

przeciwlękowy

Brak niebezpiecznych

Brak niebezpiecznych

interakcji

interakcji

Dobrze tolerowana przez

Dobrze tolerowana przez

osoby w wieku podeszłym

osoby w wieku podeszłym

Skuteczna w terapii depresji

Skuteczna w terapii depresji

alkoholowej

alkoholowej

Dawkowanie

Dawkowanie

–

–

2

2

-

-

3 x 12.5 mg

3 x 12.5 mg

WADY

WADY

Mniejsza efektywność

Mniejsza efektywność

przeciwdepresyjna w

przeciwdepresyjna w

porównaniu z TLPD i

porównaniu z TLPD i

SSRI

SSRI

Podstawą leczenia depresji jest monoterapia

W przypadku konieczności zmiany LPD z jednej

grupy na lek o innym mechanizmie działania należy
przestrzegać odpowiednich przerw przed podaniem
kolejnego leku

I-MAO

5 tygodni

Fluoksetyna

SI-5HT

TLPD

3 tygodnie

IMAO

Wenlafaksyna

Mirtazapina

Maprotylina

2 tygodnie

IMAO

terapia

II lekiem

przerwa między

kuracją

terapia

I lekiem

Kliniczny podział leków

(wg. P. Mrozikiewicz)

PODOBIEŃSTWO DZIAŁANIA PRZETWORÓW

Hypericum perforatum DO SYNTETYCZNYCH LPD

1. LEKI HAMUJĄCE SELEKTYWNIE

WYCHWYTYWANIE ZWROTNE 5-HT

(SEROTONINY)

setrelina, paroksetyna, fluoksetyna, trazodon

2. LEKI HAMUJĄCE SELEKTYWNIE

WYCHWYTYWANIE ZWROTNE NA (NORADRENALINY)

reboksetyna wiloksazyna, karbamazepina,

3. LEKI HAMUJĄCE NIESELEKTYWNIE

WYCHWYTYWANIE ZWROTNE 5-HT, NA

(TLPD – trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne)

imipramina, klomipramina, amitryptylina, metapramina

4. INHIBITORY MONOAMINOOKSYDAZY (MAO)

NIESELEKTYWNE – trancylpromina,

SELEKTYWNE – selegilina

Zahamowanie

wychwytu

zwrotnego

przez związki

czynne

dziurawca

Zahamowanie

aktywności

MAO A i/lub B

oraz COMT

DZIAŁANIA NIEPOśĄDANE PRZETWORÓW

Herba Hyperici

1. Zaburzenia gastryczne (8%),
2. Zawroty głowy (4.5%),
3. Uczucie zmęczenia i nadmiernego

uspokojenia polekowego (4.3%),

4. Suchość w ustach (4.0%),
5. Niepokój (2.6%),
6. Bóle głowy (1.7%) i bezsenność(0.9%).
7. Fototoksyczność (fotouczulenie)

Uwaga!

Należy pamiętać, że potencjalnie zagrażająca życiu choroba

jaką jest depresja nie może wchodzić w zakres samoleczenia.

Stosowanie wyciągu z dziurawca w ciężkich depresjach

jest przeciwskazana!!!