Farmakologia leków

stosowanych

w chorobach afektywnych

część 2

dr hab. Przemysław Mikołajczak

Katedra i Zakład Farmakologii

Uniwersytet Medyczny

im. K.Marcinkowskiego

w Poznaniu

•Nastrój

jest to ogólny ton emocji odczuwany przez

dłuższy czas, obejmujący stany od smutku do szczęścia.

•Choroby afektywne

charakteryzują się

występowaniem zaburzeń nastroju w postaci jego
obniżenia (depresji) lub podwyższenia (manii), którym
w ciężkich przypadkach towarzyszą objawy
psychotyczne.

•Wśród chorób afektywnych wyróżnia się zaburzenia:

•jednobiegunowe

(depresyjne),

•dwubiegunowe

(maniakalno-depresyjne).

zaburzenia afektywne (nastroju

)

depresja

lęk

panika

zaburzenia

obsesyjno-kompulstywne

jednobiegunowa

dwubiegunowa

dwubiegunowa

I typu

dwubiegunowa

II typu

reaktywna

endogenna

fobie

specyficzne

fobie

Choroby afektywne

Depresja

•

•

•

•

Obniżony nastrój

•

•

•

•

Poczucie:

- bezradności,
- beznadziejności,
- bezwartościowości

•

•

•

•

Anhedonia

Mania

•

Mania wielkości

•

•

•

•

Nadaktywność

•

•

•

•

Roztargnienie

•

•

•

•

Nieadekwatne

zachowanie

•

•

•

•

Wzmożony apetyt

•

•

•

•

Zaburzenia

samooceny

Choroba afektywna dwubiegunowa

z szybką zmianą faz -

naprzemienne stany manii i depresji oddzielane przez okresy
bezobjawowe trwające 48-72 godzin. Choroba przebiega
przewlekle i jest

bardziej oporna

na leczenie niż inne

postacie.

Cyklotymia

- łagodna postać choroby afektywnej

dwubiegunowej, w której występują naprzemiennie okresy
hipomanii, oraz płytkiej depresji. Przebiega przewlekle, nie
występują objawy psychotyczne. Nawracające zmiany
nastroju mogą utrudniać funkcjonowanie społeczne i pracę
zawodową. W leczeniu skuteczne są sole litu.

Choroba afektywna dwubiegunowa typu II

- rozpoznanie

odnosi się do takiej choroby, w której przebiegu wystąpił
chociaż jeden okres depresji i chociaż jeden okres
hipomanii.

Epidemiologia

Uważa się, że częstość występowania

choroby

afektywnej dwubiegunowej

w ogólnej populacji wynosi

ok. 1.2%.

Choroba afektywna dwubiegunowa

występuje

z porównywalną częstotliwością u kobiet i mężczyzn.

Stopień dziedziczenia jest większy w

chorobie

afektywnej dwubiegunowej

.

10-13%

Jeden rodzic

choroba jednobiegunowa

Dla drugiego dziecka

40-70%

Jedno z bliźniąt

jednojajowych

50-70%

Dwoje rodziców

25%

Jeden rodzic

choroba dwubiegunowa

Ryzyko dla dziecka

pokrewieństwo

Rodzaj choroby:

Silny wpływ genetyki na ryzyko rozwoju chorób

psychicznych nie jest dziełem jednego genu.

Steven E. Heyman

norma

depresja

mania

Szlaki Noradrenaliny

Szlaki dopaminy

w mózgu w manii

Patogeneza

Patofizjologiczne podstawy

choroby afektywnej

dwubiegunowej

w ogólności, a

manii

w szczególności

są daleko

mniej zrozumiałe

niż choroby afektywnej

jednobiegunowej ze względu na trudności badania
przyczyn

ostrej manii

.

Na podstawie dostępnych wyników badań można

stwierdzić, że

dysregulacja osi HPA

oraz

neurotransmisji

różnych przekaźników jest podobna

do zmian obserwowanych u pacjentów z depresją,
szczególnie u tych, którzy wykazują obecność
epizodów mieszanych.

Patogeneza

(

c.d.

)

Zaburzania snu

(szczególnie bezsenność) czy też

działanie

leków przeciwdepresyjnych

może być przyczyną

indukowania epizodów

manii

u pacjentów z

chorobą

afektywną dwubiegunową

, podczas gdy to zjawisko raczej

nie występuje u w chorobie afektywnej jednobiegunowej.
Stąd pojawienie się

pierwszego epizodu manii

stanowi

podstawę do

diagnozowania choroby dwubiegunowej

.

Silnie

stresujący styl życia

,

zmiany cyklu dobowego

oraz

stosowanie

substancji uzależniających

mogą być przyczyną

wzmożenia siły epizodów

manii

jak i przedłużania czasu

trwania ich występowania.

Dalsze badania neuropsychofizjologiczne jak i

stosowanie nowych technik obrazowania powinno pomóc
w rozwiązaniu przyczyn powstawania tej choroby.

Objawy Kliniczne

Podczas diagnozowania

choroby afektywnej dwubiegunowej

należy wziąć pod uwagę m.in. występowanie objawów

manii.

Podczas okresu

manii

obserwuje się co najmniej trzy lub

więcej specyficznych symptomów np.:

zaburzenia samooceny

zmniejszenie potrzeby snu

zwiększona rozmowność (gadatliwość), większa niż normalnie u

pacjenta występująca

częste występowanie idei oderwanych od rzeczywistości ;

nadaktywność wraz z pobudzeniem psychomotorycznym

wyraźny wzrost czynności prowadzących do doznań

przyjemnościowych, mimo wysokiego prawdopodobieństwa
potencjału negatywnych ich konsekwencji.

Objawy Kliniczne

(

c.d

)

Objawy

manii

są często przeciwne do objawów

depresji

Częste jest występowanie

deluzji

jak i

halucynacji

słuchowych

Tzw.

epizody mieszane

:

stany w podczas których występują objawy należące do
stanu maniakalnego jak i depresyjnego, pacjenci są
często

dysforyczni

, ale z występującymi objawami

pobudzenia

psychomotorycznego i zaburzeniami snu

(brakiem snu)

Objawy Kliniczne

(

c.d

)

Podczas występowania objawów psychotycznych w

manii

należy wyraźnie je zróżnicować ze względu na psychozy
charakterystyczne dla

schizofrenii

.

Jest to bardzo ważne choćby z uwagi na

odmienną

farmakoterapię

tych schorzeń.

Badania Laboratoryjne

Nie ma jak dotychczas specyficznych

markerów

choroby afektywnej dwubiegunowej.

Niemniej jednak podczas epizodów manii należy

wykluczyć obecność

substancji psychoaktywnych

(uzależniających) dających często objawy maniakalne.

Należy także wykluczyć

nadczyność tarczycy

oraz

kiłę

.

Ze względu na wąski współczynnik terapeutyczny

oraz objawy uboczne leków stosowanych w chorobie
afektywnej dwubiegunowej istnieje konieczność
kontrolowania

obrazu krwi

jak i

aktywność wątroby

.

Leki

stosowane

w

leczeniu

choroby

afektywnej

dwubiegunowej

nazywane

są

czasem

lekami

normotymicznymi

(regulującymi nastrój).

Głównymi lekami są:

sole litu,

kwas walproinowy i jego sole

karbamazepina.

Obecnie postuluje się stosowanie także stosunkowo
nowego leku, którym jest

lamotrigina

oraz tzw.

atypowych leków przeciwpsychotycznych.

Precyzyjny mechanizm działania ww. leków jako
modulatorów nastroju (normotymii) jednak nieznany.

Lek (Nazwa prepartu )

Typowa

Dawka

Początkowa

Typowy

zakres
dawek

Poziom

terapeutyczny

we krwi

Lit (Lithim carbonicum) 300 mg 3x dz.

lub 450 mg 2x
dz.

900–1800
mg

0.8–1.2 mEq/L
=
0.6 - `1.6
mmol/L

Kwas Walproinowy lub
walproinian sodu (potasu,
magnezu) (Depakine)

250 mg 2x dz. 750–2000

mg

100–125 mg/L

Karbamazepina
(Tegretol)

100–200 mg
2x dz.

400–600
mg

6–10 mg/L

Typowe dawki i poziomy podstawowych leków

normotymicznych

Lit

Profil farmakologiczny

Soli Litu

jako leku

przeciwmaniakalnego został wykryty w 1949.

Obecnie jest złotym standardem w leczeniu

choroby

afektywnej dwubiegunowej

.

Mechanizm działania

litu

jest nieznany, obecnie

postuluje się, że może działać poprzez wpływ na
przekaźnictwo drugiego rodzaju związane z układem

fosfatydyloinozytolu

.

Lit

Pełne działanie soli

litu

przejawia się dopiero po kilku

tygodniach stosowania.

Lit

jest najbardziej efektywny w leczeniu objawów

klasycznej choroby dwubiegunowej, w której epizody
manii i depresji przedzielone są okresami bez
występowania objawów tego schorzenia.

Leczenie

litem

zmniejsza liczbę

jak i

intensywność

występowania epizodów manii i depresji.

Mechanizm działania

litu

Lit

(c.d.)

Przed rozpoczęciem terapii

litem

winno się ocenić

aktywność nerek oraz tarczycy jak i pracę serca (EKG).

Lit

jest wydalany z moczem w formie niezmienionej.

Wzmożenie diurezy, nadmierne wydalanie sodu kjkak i

niedobór sodu może wzmagać procesy reabsorpcji

litu

i

w ten sposób wpływać na

wzrost stężenia

w surowicy.

Pacjenci otrzymujący

lit

powinni powstrzymać się od

stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych,
diuretyków oraz powinni utrzymywać podaż soli (NaCl)
na stałym poziomie.

Podawanie

litu

podczas posiłków może zminimalizować

niekorzystne

efekty

uboczne

ze

strony

układu

pokarmowego

.

Lit

(c.d.)

Istnieje konieczność monitorowania poziomu

litu

w

surowicy.

W czasie leczenia ostrych napadów

manii

stężenie

litu

winno być zawarte pomiędzy 1.0 - 1.2 mEq/L.

Poziom w surowicy powinien być mierzony 10 do 12

h po ostatniej dawce (p.o.) .

Stężenie

litu

winno być sprawdzane okresowo.

Aktywność nerek (np. poziom azotu w moczu czy
kreatyniny ) czy TSH należy kontrolować co 6
miesięcy

.

Lit

(

c.d.)

Najczęstsze objawy uboczne:
spowolnienie procesów myślenia, nudności,
biegunki, wielomocz, przyrost masy ciała, drżenia,
metaliczny smak w ustach

.

Lit

zwykle jest stosowany w postaci

lithium

carbonate

(LiCO3) 3x dziennie, a w przepadku

postaci leków o kontrolowanym uwalnianiu może
być stosowany 2 x dziennie.

Leczenie środkami

przeciwdrgawkowymi

Niektóre ze środków stosowanych jako leki
przeciwdrgawkowe (przeciwpadaczkowe) są
również efektywne jako leki normotymiczne (
stabilizujące nastrój), z których najważniejsze są:

kwas walproinowy i jego sole

oraz

karbamazepina

.

Środki te mogą wpływać na spadek pobudzenia
neuronów, co najmniej w części poprzez wpływ na
przekaźnictwo związane z kwasem γγγγ-
aminomaslowym (GABA).

Karbamazepina

(Tegretol)

Jest obecnie uważana za lek

pierwszego wyboru

w leczeniu

drgawek częściowych i kloniczno-tonicznych.

Ze względu na swą strukturę (podobną do imipraminy) jest
efektywnym lekiem w chorobie dwubiegunowej.

Lek z wyboru w znoszeniu neuralgii wywołanej zapaleniem
nerwu trójdzielnego.

Mechanizm działania

karbamazepiny:

Blokuje

kanały sodowe

w zakresie stężeń terapeutycznie

stosowanych, co prowadzi do hamowania wyładowań
zwłaszcza związanych z redukcja zdolności kanałów

Na

+

(napięciowo zależne kanały sodowe)

to ponownego osiągnięcia

stanu spolaryzowanego.

Karbamazepina

również

hamuje wychwyt zwrotny

noradrenaliny

- mechanizm odpowiadający za działanie

przeciwdepresyjne.

Ostatnie doniesienia mówią, że postsynaptyczne nasilenie

transmisji

GABA

może być zwiększane przez

karbamazepinę.

Farmakokinetyczne właściwości

karbamazepiny.

Farmakokinetyka

karbamazepiny

jest złożona.

Jest to związane m.in. z ograniczoną rozpuszczalnością leku w
wodnym środowisku oraz zdolnością do powstawania aktywnych
metabolitów pod wpływem procesów oksydacyjnych w wątrobie.

Absorpcja:
stosunkowo powolna i skomplikowana po podaniu doustnym.

Cmax - zwykle ok. 4-8 h, jednakże w wysokich dawkach może
być znacznie opóźnione aż do 24 h.

Dystrybucja jest szybka i praktycznie osiąga duże stężenia we
wszystkich tkankach.

Wiązanie do białek osocza - 75-80%, a stężenie w płynie
mózgowo-rdzeniowym jest proporcjonalne do stężenia wolnego
(niezwiązanego) leku w osoczu.

Karbamazepina

Objawy uboczne i niepożądane:

zaburzenia widzenia

przejściowe nudności i wymioty

utrata łaknienia

zawroty głowy

Inne objawy:

hiponatremia

alergie (dermatitis, eosinophilia)

impotencja

Karbamazepina

Objawy uboczne i niepożądane:

zaburzenia widzenia

przejściowe nudności i wymioty

utrata łaknienia

zawroty głowy

Inne objawy:

hiponatremia

alergie (dermatitis, eosinophilia)

impotencja

W ciągu pierwszych 4 miesięcy

Karbamazepina

może wywołać

anemię aplastyczną i agranulocytozę

(głównie u pacjentów

starszych )

Ze względu na możliwe teratogenne działanie jej metabolitu

epoksytlenku

nie zalecana u kobiet w ciąży (

Lindhout et al., 1984,

Jones et al., 1989

).

Interakcje Karbamazepiny

poziom leku

podnoszony

przez :cymetydynę, danazol,

diltiazem, erytromycynę, izoniazyd, propoksyfen, werapamil
(hamowanie metabolizmu karbamazepiny)

poziom leku

zmniejszany

przez: fenytoinę, primidon,

fenobarbital

karbamazepina

może

zmniejszać

poziomy innych l.

przeciwdrgawkowych (kw. walproinowy, fenytoina,
primidon)

Kwas Walproinowy i Walproinian sodowy

(Depakine)

Kwas walproinowy i jego sole (sodowa, magnezowa)

jest efektywny

szczególnie w postaciach manii przebiegających z dysforią czy też
w postaciach choroby dwubiegunowej afektywnej tzw. mieszanej
zwłaszcza o bardzo szybkich zmianach cyklu

.

Walproinian

jest bardzo efektywny przeciwko praktycznie

wszystkim rodzajom drgawek.

Walproinian

ma specjalna zdolność kontrolowania wszelkich

drgawek

mioklonicznych.

Mechanizm działania

walproinianu:

W stężeniach wykorzystywanych terapeutycznie

walproinian

hamuje aktywność

napięciowo-zależnych kanałów sodowych

(podobnie jak karbamazepina).

Ponadto

hamuje

również

napięciowo-zależne kanały wapniowe

typu T.

Dodatkowy mechanizm:

wzrost stężenia GABA

(efekty in

vitro):
walproinian może

stymulować

aktywność enzymu, który

związany jest z syntezą GABA ( dekarboksylaza kwasu
glutaminowego - GAD
oraz

hamuje

metabolizm GABA, poprzez zahamowanie aktywności

enzymu - GABA transaminazy prowadząc do wzrostu ilości
GABA w presynaptycznych neuronach.

Walproinian

Objawy uboczne i niepożądane:

Najczęściej występującym objawem ubocznym jest:

hepatotoksyczność

(wzrost AST u ok. 40% pacjentów),

u dzieci poniżej 2 lat może dojść do

ciężkiego uszkodzenia

wątroby (martwica miąższu)

nudności wymioty, mdłości,

przejściowe wypadanie włosów

małopłytkowość (zaburzenia krzepnięcia)

Lamotrygina

(Lamictal)

Lamotrygina

jest efektywna w leczeniu

ostrych napadów choroby

afektywnej dwubiegunowej

, ale niezbyt skuteczna przeciwko

typowym napadom

manii.

Lamotrygina

jest względnie nowym lekiem do stosowania przeciwko

drgawkom częściowym

i

częściowo-uogólnionym

u dorosłych

(głównie jako lek wspomagający).
Istnieją wstępne doniesienia, że lek ten mógłby być

efektywny

w

znoszeniu drgawek

typu petit mal

.

Lamotrygina

(Lamictal)

Mechanizm działania

lamotryginy:

Lamotrygina

w

stężeniach wykorzystywanych

terapeutycznie hamuje aktywność

napięciowo-zależnych

kanałów sodowych

(podobnie jak karbamazepina).

Lamotrytgina

Objawy uboczne i niepożądane:

Zawroty głowy, bóle głowy, zaburzenia widzenia

Nudności i wymioty

Ciężko przebiegające odczyny alergiczne

Kilka przypadków syndromu Stevens-Johnson’a

Nie powinna być stosowana u dzieci poniżej 12

roku życia oraz u pacjentów w wieku podeszłym

Interakcje Lamotryginy

Fenytoina, karbamzepina, barbiturany

skracają

okres

półtrwania

lamotryginy (

przyspieszenie eliminacji

)

Walproinian

przedłuża

okres półtrwania

lamotryginy

(

wydłużenie eliminacji

)

lamotrygina

ma zdolność

obniżania

stężenia

walproinianu

Atypowe leki przeciwpsychotyczne m.in.

(szczegółowa charakterystyka będzie podana w wykładzie poświęconym lekom

przeciwpsychotycznym) .

Klozapina

,

olanzapina

,

risperidon

,

quetiapina

i

ziprasidon

są obecnie badane w kierunku stosowania ich w chorobie
afektywnej dwubiegunowej.

Istnieją dowody, że

klozapina

może być użyteczna jako lek

normotymiczny u pacjentów, którzy nie poddają się
leczeniu litem czy lekami przeciwdrgrawkowymi.

Podobnie postuluje się stosowanie

olanzapiny

w leczeniu

ostrych napadów manii.

Dziękuję za uwagę