NNeeuurroollooggiiaa ii NNeeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2004; 38, 2

93

Ocena oœrodkowego dzia³ania toksyny botulinowej typu A w badaniu s³uchowych
i somatosensorycznych potencja³ów wywo³anych u chorych z dystoni¹ szyjn¹

The central action of botulinum toxin type A assessed by brain auditory

and somatosensory evoked potentials

Jaros³aw S³awek

1

, Daniel Rêc³awowicz

2

1

Oddzia³ Neurochirurgii Czynnoœciowej i Chorób Uk³adu Pozapiramidowego, Klinika Neurochirurgii, Akademia Medyczna w Gdañsku

2

Studenckie Ko³o Naukowe przy Klinice Neurochirurgii, Akademia Medyczna w Gdañsku

Neurologia i Neurochirurgia Polska 2004; 38, 2: 93–99

Adres do korespondencji: dr med. Jaros³aw S³awek, Oddzia³ Neurochirurgii Czynnoœciowej i Chorób Uk³adu Pozapiramidowego, Klinika Neurochirurgii,
Akademia Medyczna, ul. Dêbinki 7, 80-211 Gdañsk, e-mail: [e-mail], [e-mail]
Pracê otrzymano: 25.09.2003; przyjêto do druku: 9.03.2004

S

S tt rr e

e ss zz cc zz e

e n

n ii e

e

W

Wssttêêp

p ii cceell p

prraaccyy:: Niektóre efekty kliniczne oraz objawy

niepo¿¹dane trudno wyt³umaczyæ jedynie obwodowym (na
poziomie p³ytki nerwowo-miêœniowej) dzia³aniem toksyny
botulinowej (BTX-A). Celem badania by³a ocena wp³ywu
dzia³ania BTX-A na struktury oœrodkowego uk³adu nerwo-
wego, poprzez analizê wartoœci potencja³ów wywo³anych so-
matosensorycznych i s³uchowych.
M

Maatteerriiaa³³ ii m

meettood

dyy:: Badan¹ grupê stanowi³o 23 chorych (13 ko-

biet i 10 mê¿czyzn w wieku od 25 do 71 lat, œrednia wieku – 46
lat) z idiopatyczn¹ dystoni¹ szyjn¹. U 12 chorych porównano
wyniki badania s³uchowych potencja³ów wywo³anych z pnia
mózgu, a u 11 wyniki badania somatosensorycznych potencja-
³ów wywo³anych z koñczyn górnych przed i 4–6 tyg. po poda-
niu BTX-A. Lek (Botox u 14 chorych, Dysport u 9 chorych)
podawano do miêœni szyi: mostkowo-obojczykowo-sutkowego,
p³atowatego g³owy, czworobocznego i dŸwigacza ³opatki.
W

Wyyn

niik

kii:: Nie zaobserwowano istotnych statystycznie ró¿nic

w latencjach i interlatencjach odpowiedzi w obu modalno-
œciach potencja³ów przed i po podaniu BTX-A. Nie obser-
wowano objawów ubocznych.
W

Wn

niioossk

kii:: Uzyskane wyniki mog¹ przemawiaæ za brakiem

bezpoœredniego centralnego dzia³ania BTX-A. Obserwowane
przez innych autorów, odleg³e od miejsca podania leku efekty
kliniczne lub zmiany niektórych parametrów elektrofizjolo-
gicznych oraz zmiany w czynnoœciowej diagnostyce obrazo-

A

A b

b ss tt rr a

a cc tt

B

Baacck

kg

grroou

un

nd

d aan

nd

d p

pu

urrp

poossee:: Botulinum toxin type A (BTX-A)

acts as a neuromuscular blocker in the release of
acetylcholine. Nevertheless, some clinical effects and side
effects are difficult to explain only due to the peripheral mode
of action. The aim of the study was to assess the central
effects of BTX-A by measuring the two modalities of evoked
potentials (somatosensory and brain-stem auditory).
M

Maatteerriiaall aan

nd

d m

meetth

hood

dss:: In 23 patients (13 females, 10 males,

mean age of 46, range of 25-71) with idiopathic cervical
dystonia (never treated with BTX-A) brainstem auditory
evoked responses (BAER) and somatosensory evoked
potentials from upper extremities (SEP) were performed
before and 4-6 weeks after BTX-A administration. BTX-A
(Botox in 14 patients, Dysport in 9 patients) was injected
into neck muscles: sternocleidomastoideus, splenius capitis,
trapezius and levator scapulae.
R

Reessu

ullttss:: The authors did not find any statistically significant

differences in basic parameters (latency and interlatency of
I, III, V in BAER and N9, N13, N20 and P25 responses
in SEP) before and after BTX-A administration.
C

Coon

nccllu

ussiioon

nss:: It seems that BTX-A does not have any direct

central effect or the methods are not sensitive enough to
detect them. Remote (anatomically distant) clinical effects
seen by other authors or side effects may be explained by
indirect mechanism due to deafferentation of stimuli from

ARTYKU£ ORYGINALNY/

ORIGINAL PAPER

NNeeuurroollooggiiaa ii NNeeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2004; 38, 2

94

Jaros³aw S³awek, Daniel Rêc³awowicz

wej, mog¹ byæ wynikiem dzia³ania poœredniego, polegaj¹cego
na modyfikacji ³uków odruchowych w wyniku deaferentacji
pobudzeñ, p³yn¹cych z wrzecion nerwowo-miêœniowych lub
rozsiewie hematogennym BTX-A z miejsca podania.

S

S³³oow

waa k

kllu

ucczzoow

wee:: toksyna botulinowa, dystonia szyjna, po-

tencja³y wywo³ane.

muscle spindles after BTX-A injection and thus modifying
the central loops of reflexes or due to unpredictable
hematogenous spread of BTX-A to distant muscles.

K

Keeyy w

woorrd

dss:: botulinum toxin, cervical dystonia, evoked

potentials.

W

Wssttê

êp

p ii cce

ell p

prra

accyy

Toksyna botulinowa typu A (BTX-A) zaczê³a byæ

szeroko stosowana w praktyce klinicznej wraz z wpisa-
niem jej na listê leków przez Komisjê FDA w Stanach
Zjednoczonych w 1989 r. Rok póŸniej, w raporcie
Amerykañskiej Akademii Neurologii uznano iniekcje
BTX-A za skuteczn¹ metodê leczenia kurczu powiek
oraz po³owiczego kurczu twarzy [1]. Od tego czasu li-
sta potencjalnych jej zastosowañ znacznie siê rozszerzy-
³a (spastycznoœæ, dr¿enie, nadpotliwoœæ, œlinienie, me-
dycyna estetyczna, zespo³y bólowe, szczelina odbytu,
achalazja prze³yku), a wiele wskazañ (dystonia szyjna,
spastycznoœæ, korekcja zmarszczek) uzyska³o oficjalne
rejestracje [2]. Sukces toksyny jako leku jest efektem
wysokiej skutecznoœci terapeutycznej, jej lokalnego
dzia³ania (w miejscu podania) i wysokiego bezpieczeñ-
stwa leczenia. Wiadomo, ¿e toksyna dzia³a poprzez za-
hamowanie uwalniania acetylocholiny (ACh) z zakoñ-
czeñ presynaptycznych. Wywo³uje ona blok nerwowo-
-miêœniowy lub blok w dzia³aniu obwodowych zakoñ-
czeñ cholinergicznych w gruczo³ach potowych i œlinian-
kach. Molekularny mechanizm jej obwodowego dzia³a-
nia zosta³ stosunkowo dobrze poznany. Serologiczna
odmiana typu A toksyny botulinowej (w dostêpnych na
rynku preparatach Botox i Dysport) dzia³a poprzez en-
zymatyczne uszkodzenie bia³ka SNAP-25 (synaptosomal
protein

) w zakoñczeniach presynaptycznych, co z kolei

hamuje uwolnienie acetylocholiny do szczeliny synap-
tycznej [2]. Od pocz¹tku klinicznego stosowania tok-
syny botulinowej jako leku badano tak¿e, czy podobnie
jak toksyna tê¿cowa, poprzez transport wsteczny do
rdzenia, dzia³a ona równie¿ oœrodkowo. Na podstawie
badañ eksperymentalnych i obserwacji klinicznych, nie-
którzy autorzy postulowali taki w³aœnie mechanizm.
Niektóre objawy uboczne tak¿e pojawiaj¹ siê w miej-
scach odleg³ych od podania leku. Zatem problem – czy
dzia³anie toksyny ogranicza siê jedynie do dzia³ania lo-
kalnego, obwodowego, czy te¿ ma ona równie¿ dzia³a-
nie oœrodkowe, pozostaje nadal przedmiotem badañ.
Celem obecnego badania by³a obserwacja potencja³ów

wywo³anych somatosensorycznych z koñczyn górnych
(SEP) oraz s³uchowych potencja³ów wywo³anych
z pnia mózgu (BAER) w grupie chorych z dystoni¹
szyjn¹ przed i po podaniu BTX-A do miêœni szyi.

M

Ma

atte

erriia

a³³ ii m

me

etto

od

dyy

Badaniem objêto grupê 23 chorych (13 kobiet i 10

mê¿czyzn, œredni wiek: 46 lat, przedzia³: 25–71 lat)
z idiopatyczn¹ dystoni¹ szyjn¹. W celu wykluczenia
dystonii objawowej u wszystkich chorych wykonano ba-
danie tomografii komputerowej g³owy, a u chorych po-
ni¿ej 50. roku ¿ycia badanie poziomu miedzi i cerulo-
plazminy w surowicy oraz badanie przedniego odcinka
oka w lampie szczelinowej. ¯aden z chorych nie by³
wczeœniej leczony toksyn¹ botulinow¹. Zastosowano
2 dostêpne na rynku preparaty BTX-A: Botox (Aller-
gan

®

) u 14 chorych i Dysport (Ipsen

®

) u 9 chorych.

Lek podawano w postaci lokalnych wstrzykniêæ do
nadaktywnych miêœni szyi (mostkowo-obojczykowo-
-sutkowego, p³atowatego g³owy, czworobocznego,
dŸwigacza ³opatki), w rozcieñczeniu: 5 j/0,1 ml soli fi-
zjologicznej (Botox) i 20 j/0,1 ml (Dysport). Œrednie
dawki leku wynosi³y: dla Botoxu – 126,7 j (90–200),
dla Dysportu – 564 j (460–920). Badanie przeprowa-
dzono 2-krotnie: przed podaniem BTX-A oraz miêdzy
4. a 6. tyg. po podaniu leku (na szczycie jego dzia³ania).
U 11 chorych wykonano badanie somatosensorycznych
potencja³ów wywo³anych z koñczyn górnych (SEP,
3 chorych otrzyma³o Botox, a 8 – Dysport), a u 12 cho-
rych badanie s³uchowych potencja³ów wywo³anych
z pnia mózgu (BAER, 11 otrzyma³o Botox, 1 – Dys-
port). Badanie przeprowadzono za pomoc¹ aparatu
Sapphire-Premiere firmy Medelec

®

, w wygodnej pozy-

cji le¿¹cej, umo¿liwiaj¹cej utrzymanie stabilnej pozycji
g³owy. Badanie SEP przeprowadzono dra¿ni¹c obu-
stronnie bodŸcem prostok¹tnym o natê¿eniu wywo³uj¹-
cym ruch kciuka nerwy poœrodkowe i odbieraj¹c odpo-
wiedzi: w punkcie Erba (w dole nadobojczykowym) –
N9, na wysokoœci wyrostka kolczystego krêgu C

5

–

NNeeuurroollooggiiaa ii NNeeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2004; 38, 2

95

N13 oraz kontalateralnie na powierzchni czaszki
w punktach C

3

’ i C

4

’ – N20 i P25 z elektrod¹ referen-

cyjn¹ w punkcie Fz (pierwotna kora czuciowa, roz-
mieszczenie elektrod w uk³adzie 10–20). Badanie
BAER przeprowadzono tak¿e w wygodnej pozycji le-
¿¹cej, dra¿ni¹c bodŸcem s³uchowym (klikniêcie w s³u-
chawkach) o poziomie g³oœnoœci 70 dB powy¿ej prze-
ciêtnego progu s³yszalnoœci. Rejestracje przeprowadzono
jednoczeœnie za pomoc¹ 2 par elektrod powierzchnio-
wych ustawionych na poziomie wyrostków sutkowatych,
z elektrod¹ odniesienia w punkcie Cz na szczycie g³owy.

Ka¿de badanie przeprowadzono 2-krotnie w celu oceny
powtarzalnoœci zapisów. Oceniane parametry to: w przy-
padku SEP – latencje i interlatencje odpowiedzi N9,
N13, N20 i P25 oraz w przypadku BAER – latencje
i interlatencje odpowiedzi I, III, V. Wyniki poddano ana-
lizie statystycznej z u¿yciem testu t-Studenta.

W

Wyyn

niik

kii

Porównanie wyników latencji i interlatencji, wyko-

nane oddzielnie dla ka¿dej ze stron (prawa – lewa),

Oœrodkowe dzia³anie toksyny botulinowej typu A

LLa

atte

en

nccjje

e ii iin

ntte

errlla

atte

en

nccjje

e

Œ

Œrre

ed

dn

niia

a

O

Od

dcch

h.. ssttd

d..

p

p

LLa

atte

en

ncciie

ess a

an

nd

d iin

ntte

errlla

atte

en

ncciie

ess

M

Me

ea

an

n

S

Stta

an

nd

da

arrd

d d

de

evviia

attiio

on

n

N9 prawy – N9 right

10,52

1,36

N9 prawy po podaniu – N9 right, after BTX-A

10,83

1,17

0,27

N13 prawy – N13 right

14,28

1,65

N13 prawy po podaniu – N13 right, after BTX-A

14,22

1,15

0,73

N20 prawy – N20 right

19,84

1,53

N20 prawy po podaniu – N20 right, after BTX-A

20,01

1,36

0,04

P25 prawy – N25 right

23,16

1,41

P25 prawy po podaniu – N25 right, after BTX-A

23,68

1,82

0,06

N9–N13 prawy – N9-N13 right

3,83

1,33

N9–N13 prawy po podaniu – N9-N13 right, after BTX-A

3,38

0,43

0,26

N9–N20 prawy – N9-N20 right

9,18

1,16

N9–N20 prawy po podaniu – N9-N20 right, after BTX-A

9,17

0,46

0,99

N13–N20 prawy – N13-N20 right

5,35

0,76

N13–N20 prawy po podaniu – N13-N20 right, after BTX-A

5,80

0,44

0,06

N9 lewy – N9 left

10,52

1,35

N9 lewy po podaniu – N9 left, after BTX-A

10,53

1,23

0,86

N13 lewy – N13 left

14,37

1,49

N13 lewy po podaniu – N13 left, after BTX-A

14,28

1,47

0,68

N20 lewy – N20 left

19,89

1,69

N20 lewy po podaniu – N20 left, after BTX-A

19,85

1,51

0,75

P25 lewy – N25 left

23,75

1,97

P25 lewy po podaniu – N25 left, after BTX-A

23,98

1,89

0,30

N9–N13 lewy – N9-N13 left

3,78

0,44

N9–N13 lewy po podaniu – N9-N13 left, after BTX-A

3,75

0,55

0,83

N9–N20 lewy – N9-N20 left

9,35

0,58

N9–N20 lewy po podaniu – N9-N20 left, after BTX-A

9,35

0,56

0,96

N13–N20 lewy – N13-N20 left

5,57

0,72

N13–N20 lewy po podaniu – N13-N20 left, after BTX-A

5,55

0,59

0,93

TTaabbeellaa 11.. Wyniki œrednich pomiarów czasów latencji odpowiedzi N9, N13, N20 i P25 oraz interlatencji N9–N13, N9–N20 i N13–N20 somatosensorycznych po-
tencja³ów wywo³anych (SEP). Wartoœci dla lewej i prawej strony, przed i po podaniu BTX-A
TTaabbllee 11.. Mean results of latency and interlatency of N9, N13, N20 and P25 responses in somatosensory evoked potentials (SEP). Mean results for both right and
left side, before and after BTX-A administration

NNeeuurroollooggiiaa ii NNeeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2004; 38, 2

96

w obu ocenianych modalnoœciach potencja³ów wywo³a-
nych nie wykaza³o statystycznie znamiennych ró¿nic
w okresie przed i po podaniu BTX-A (p>0,05). Wy-
niki przedstawiono w tab. 1. i 2. Jedynie w analizie
1 parametru – latencji odpowiedzi N20 po prawej stro-
nie zanotowano graniczn¹ wartoœæ poziomu ufnoœci
(p=0,04). U ¿adnego chorego nie obserwowano obja-
wów ubocznych po podaniu leku. Dobr¹ poprawê kli-
niczn¹ zanotowano u 7 chorych, umiarkowan¹ u 13
chorych, brak poprawy u 3 chorych.

O

Om

mó

ów

wiie

en

niie

e

Zastosowanie BTX-A w wielu wskazaniach medycz-

nych sta³o siê powodem zainteresowania mechanizmami

jej dzia³ania. Mechanizmy te odpowiedzialne s¹ za jej
skutecznoœæ kliniczn¹, ale tak¿e mog¹ byæ powodem
dzia³añ niepo¿¹danych. Szereg obserwacji klinicznych
trudnych jest do wyt³umaczenia jedynie w kontekœcie ob-
wodowego dzia³ania BTX-A. Tak¿e niektóre badania
eksperymentalne sugeruj¹ jej oœrodkowe dzia³anie.
W badaniach na modelu zwierzêcym Wiegand i wsp.
znaleŸli znakowan¹ izotopowo BTX-A w proksymal-
nych czêœciach nerwu oraz w rdzeniu krêgowym u kota
po domiêœniowym, obwodowym jej podaniu [3]. Bada-
nie to mo¿e sugerowaæ istnienie zjawiska wstecznego
transportu BTX-A do centralnego uk³adu nerwowego.
Zachodzi jednak pytanie, czy transportowi podlega ak-
tywna czêœæ cz¹steczki BTX-A i czy w zwi¹zku z tym
mo¿e ona wywieraæ na tym poziomie jakiœ efekt funkcjo-

Jaros³aw S³awek, Daniel Rêc³awowicz

LLa

atte

en

nccjje

e ii iin

ntte

errlla

atte

en

nccjje

e

Œ

Œrre

ed

dn

niia

a

O

Od

dcch

h.. ssttd

d..

p

p

LLa

atte

en

ncciie

ess a

an

nd

d iin

ntte

errlla

atte

en

ncciie

ess

M

Me

ea

an

n

S

Stta

an

nd

da

arrd

d d

de

evviia

attiio

on

n

I prawy – I right

1,70

0,14

I prawy po podaniu – I right, after BTX-A

1,71

0,20

0,11

III prawy – III right

3,84

0,18

III prawy po podaniu – III right, after BTX-A

3,91

0,24

0,52

V prawy – V right

5,74

0,41

V prawy po podaniu – V right, after BTX-A

5,59

0,43

0,57

I–III prawy – I-III right

2,14

0,16

I–III prawy po podaniu – I-III right, after BTX-A

2,19

0,14

0,58

III–V prawy – III-V right

1,95

0,31

III–V prawy po podaniu – III-V right, after BTX-A

1,68

0,35

0,92

I–V prawy – I-V right

4,12

0,37

I–V prawy po podaniu – I-V right, after BTX-A

3,88

0,37

0,84

I lewy – I left

1,72

0,22

I lewy po podaniu – I left, after BTX-A

1,70

0,13

0,22

III lewy – III left

3,85

0,15

III lewy po podaniu – III left, after BTX-A

3,79

0,31

0,45

V lewy – V left

5,75

0,28

V lewy po podaniu – V left, after BTX-A

5,81

0,31

0,35

I–III lewy – I-III left

2,13

0,18

I–III lewy po podaniu – I-III left, after BTX-A

2,11

0,32

0,17

III–V lewy – III-V left

1,85

0,25

III–V lewy po podaniu – III-V left, after BTX-A

2,07

0,39

0,87

I–V lewy – I-V left

3,98

0,27

I–V lewy po podaniu – I-V left, after BTX-A

4,14

0,29

0,78

TTaabbeellaa 22.. Wyniki œrednich pomiarów latencji odpowiedzi I, III i V i interlatencji I–III, III–V i I–V s³uchowych potencja³ów wywo³anych (BAER). Wartoœci uœrednio-
ne dla lewej i prawej strony
TTaabbllee 22.. Mean results of latency and interlatency of I, III and V responses in brainstem auditory evoked responses (BAER). Mean results for both right and left side,
before and after BTX-A administration

NNeeuurroollooggiiaa ii NNeeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2004; 38, 2

97

nalny. Po podaniu do miêœni cz¹steczka BTX-A wi¹¿e
siê ze swoistymi miejscami na b³onie zakoñczeñ presy-
naptycznych, poprzez które ulega internalizacji i po
od³¹czeniu transportowego ³añcucha ciê¿kiego mo¿e blo-
kowaæ uwalnianie ACh z pêcherzyków synaptycznych,
za co odpowiedzialny jest dzia³aj¹cy jak enzym ³añcuch
lekki. Jednak¿e BTX-A mo¿e równie¿ ulec zwi¹zaniu
z centralnie po³o¿onymi komórkami Renshawa
(i zmniejszaæ ich aktywnoœæ), po podaniu leku bezpo-
œrednio do rdzenia [3]. Podobny efekt zahamowania
uwalniania ACh udowodniono w cholinergicznych ko-
mórkach mózgowych [4]. Fakty te przemawiaj¹ za ist-
nieniem potencjalnych mo¿liwoœci oœrodkowego dzia³a-
nia cz¹steczki BTX-A. Ten efekt oœrodkowy jest trudny
do udowodnienia u ludzi, z uwagi na brak skutecznych
narzêdzi oceny. Jednak¿e równie¿ i tutaj szereg obserwa-
cji doœwiadczalnych i klinicznych przemawia za istnie-
niem centralnego efektu dzia³ania BTX-A. Priori i wsp.
wykryli zmianê tzw. hamowania reciprokalnego w miê-
œniach agonistach i antagonistach na przedramieniu,
u chorych z kurczem pisarskim. W kurczu pisarskim
funkcja hamowania reciprokalnego, zapewniaj¹ca har-
monijn¹ pracê agonistów i antagonistów (skurcz jednych
wywo³uje rozkurcz drugich), jest zaburzona, co powo-
duje tzw. kokontrakcjê (wspó³skurcz) miêœni antagoni-
stów. Trzy tygodnie po podaniu BTX-A autorzy obser-
wowali wyd³u¿enie tzw. drugiej fazy hamowania recipro-
kalnego, co powoduje przywrócenie harmonijnej funkcji
agonistów i antagonistów [5]. Podobne obserwacje do-
tycz¹ chorych z dr¿eniem samoistnym, leczonych BTX-
A [6]. Jednak¿e autorzy t³umacz¹ to modyfikacj¹
(zmniejszeniem) stymulacji p³yn¹cej w³óknami aferent-
nymi z wrzecion nerwowo-miêœniowych do rdzenia, co
nasila tym samym hamowanie presynaptyczne na pozio-
mie rdzenia. Od czasu badañ Rosales i wsp., które do-
wodz¹ szczególnego powinowactwa BTX-A do zakoñ-
czeñ motoneuronów gamma we wrzecionach nerwowo-
-miêœniowych, taki mechanizm dzia³ania BTX-A wyda-
je siê mo¿liwy i wyt³umaczalny [7]. Wniosek p³yn¹cy
z tych badañ – to mo¿liwoœæ zmiany pobudliwoœci neu-
ronów rdzenia pod wp³ywem obwodowego, domiêœnio-
wego podania BTX-A. Jednak¿e nasuwa siê pytanie, czy
centralny efekt dzia³ania toksyny jest efektem bezpoœred-
nim (transport wsteczny do rdzenia) czy poœrednim
(wp³yw na ³uki odruchowe i system wzajemnych sprzê-
¿eñ zwrotnych). Wydaje siê, ¿e bardziej prawdopodobny
jest mechanizm poœredni. Mo¿e za tym przemawiaæ fakt
braku wp³ywu BTX-A na wzajemne (reciprokalne) ha-
mowanie miêœni u chorych ze spastycznoœci¹ [8]. Gdy-
by dzia³anie leku by³o bezpoœrednio oœrodkowe, to wyda-

je siê, ¿e by³oby ono niezale¿ne od patofizjologii schorze-
nia. Ró¿nica miêdzy dystoni¹ i spastycznoœci¹ wskazuje
na inny mechanizm aferentnych sprzê¿eñ zwrotnych
w obu tych zjawiskach. Wp³yw BTX-A na funkcje ko-
rowe potwierdzaj¹ tak¿e badania obrazowe i czynnoœcio-
we z zastosowaniem pozytronowej tomografii emisyjnej
(PET) [9] oraz przezczaszkowej stymulacji magnetycz-
nej [8]. Wyst¹pienie odleg³ych anatomicznie efektów
dzia³ania BTX-A mo¿e wynikaæ z dyfuzji niewielkiej ilo-
œci leku drog¹ krwi do innych miêœni lub do zakoñczeñ
uk³adu autonomicznego. Mo¿e to byæ powodem obser-
wowanych zmian w przewodnictwie nerwowo-miêœnio-
wym, np. w badaniu EMG pojedynczego w³ókna (SF-
EMG) [10], zmian w badaniu odruchów sercowych
[11], czy znajdowania cz¹steczek znakowanej izotopo-
wo toksyny w obrêbie struktur oœrodkowego uk³adu ner-
wowego [3,12,13]. Badania Boguckiego, który w mode-
lu zwierzêcym przecina³ nerw obwodowy, eliminuj¹c
tym samym mo¿liwy transport wsteczny, potwierdzi³o
istnienie mimo to zaburzeñ transmisji nerwowo-miê-
œniowej w badaniu SF-EMG w miêœniach odleg³ych, co
sugeruje raczej hematogenny rozsiew BTX-A z miejsca
podania [10]. Z drugiej strony nale¿y zaznaczyæ, ¿e mi-
mo takiego rozsiewu, nawet przy podaniu jednorazowo
du¿ych dawek BTX-A objawy uboczne zwi¹zane z tym
efektem s¹ ma³o nasilone i wystêpuj¹ w niewielkim od-
setku przypadków [14].

Wyniki badañ potencja³ów wywo³anych, dotycz¹ce

wp³ywu BTX-A na struktury oœrodkowe s¹ kontrower-
syjne. Giladi i Chistyakov obserwowali statystycznie zna-
mienne wyd³u¿enie latencji odpowiedzi III i skrócenie
interlatencji III–V w badaniu BAER u chorych z dysto-
ni¹ szyjn¹ [15,16]. Obserwowano tak¿e po podaniu le-
ku poprawê morfologii krzywej BAER. Jednak¿e bada-
nie potencja³ów wywo³anych u chorych z krêczem karku
jest znacznie utrudnione z powodu ruchów dystonicz-
nych, które mog¹ wp³ywaæ na morfologiê zapisu. Mie-
si¹c po podaniu BTX-A, w zwi¹zku z popraw¹ klinicz-
n¹ i zmniejszeniem nasilenia ruchów g³owy krzywa mo-
¿e rzeczywiœcie ulegaæ normalizacji, ale nie jest pewne,
czy ma to zwi¹zek z bezpoœrednim oœrodkowym wp³y-
wem BTX-A. Podobnie, jak w naszym materiale (gra-
niczna wartoœæ poziomu ufnoœci dla odpowiedzi N20 po
stronie prawej, wskazuj¹ca na istotn¹ ró¿nicê latencji
przed i po podaniu leku, nie pozwala na wysuniêcie
wniosku o oœrodkowym dzia³aniu BTX-A, tym bardziej,
¿e oceniana grupa by³a stosunkowo ma³a), Ce i wsp. nie
potwierdzili zmian w badaniu BAER u 23 chorych
z dystoni¹ szyjn¹ i 14 z po³owiczym kurczem twarzy po

Oœrodkowe dzia³anie toksyny botulinowej typu A

NNeeuurroollooggiiaa ii NNeeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2004; 38, 2

98

podaniu BTX-A, podobnie jak i inni autorzy [17,18].
Podobnie R

ů

Ui

č

ka i wsp. nie stwierdzili zmian w latencji

i interlatencji odpowiedzi w badaniu BAER w populacji
26 chorych z dystoni¹ szyjn¹ i 11 z kurczem powiek i po-
³owiczym kurczem twarzy. Jednak¿e znamiennie istotnie
wzros³a w ich badaniu amplituda odpowiedzi I i V 2 tyg.
po podaniu BTX-A, co autorzy t³umacz¹ odruchowym
wp³ywem zmniejszenia impulsacji z wrzecion miêœnio-
wych miêœni szyi [19]. Amplituda jednak¿e, jak wspo-
mniano wczeœniej, jest bardzo zmiennym parametrem,
a wp³yw patologicznych mimowolnych ruchów g³owy
w dystonii szyjnej mo¿e byæ powodem zafa³szowania wy-
ników. W badaniu potencja³ów somatosensorycznych
u chorych z dystoni¹ szyjn¹ obserwuje siê zmiany kon-
tralateralne do kierunku ruchu g³owy w obrêbie koro-
wych potencja³ów N30 (wzrost amplitudy), który to ob-
raz ulega normalizacji po podaniu BTX-A [20]. W na-
szym badaniu, przeprowadzonym wg standardów kli-
nicznych przyjêtych w codziennej praktyce klinicznej
(potencja³y wywo³ane o krótkiej latencji), nie oceniano
odpowiedzi o œredniej i d³ugiej latencji, wymagaj¹cych
innego rozmieszczenia elektrod, co mo¿e byæ powodem
braku statystycznie znamiennych zmian przed i po poda-
niu BTX-A. Wyniki uzyskane przez Ka

ň

ovskiego i wsp.

sugeruj¹ jednak¿e równie¿ poœredni jedynie wp³yw
BTX-A na reorganizacjê aktywnoœci korowej pod wp³y-
wem raczej obwodowego i wtórnie odruchowego
(zmniejszenie nap³ywu bodŸców aferentnych z wrzecion
do rdzenia i dalej do kory) dzia³ania leku. Brak zmian
wykrywanych w badaniu potencja³ów wywo³anych mo¿e
byæ wynikiem braku bezpoœredniego oœrodkowego dzia-
³ania leku. Mo¿liwe jest jednak tak¿e, ¿e badania te ma-
j¹ nisk¹ czu³oœæ lub struktury podlegaj¹ce badaniu nie s¹
celem (substratem) anatomicznym lub fizjologicznym
oœrodkowego dzia³ania BTX-A. Informacje te maj¹ rów-
nie¿ istotne znaczenie dla interpretacji mechanizmów
objawów ubocznych dzia³ania leku.

Jak dot¹d brak jest dowodów na bezpoœredni cen-

tralny efekt dzia³ania BTX-A, a transport wsteczny czê-
œci cz¹steczki toksyny do rdzenia nie ma implikacji
funkcjonalnych. Poœredni modyfikuj¹cy wp³yw dzia³a-
nia BTX-A na niektóre pêtle odruchowe i wp³yw na re-
organizacjê funkcjonaln¹ struktur oœrodkowych mo¿e
byæ odpowiedzialny równie¿ za korzystne z klinicznego
punktu widzenia objawy, np. za pojawianie siê remisji
lub d³u¿szej ni¿ zazwyczaj poprawy lub zmniejszenie
nasilenia innych ruchów mimowolnych (np. atetotycz-
nych czy dystonicznych w odleg³ych nieostrzykiwanych
miêœniach) po podaniu BTX-A. Wyniki badañ dotycz¹-

ce bezpoœredniego oœrodkowego dzia³ania BTX-A nie
s¹ jednoznaczne, chocia¿ wiêkszoœæ autorów sk³ania siê
raczej ku uznaniu mechanizmów poœrednich, zwi¹za-
nych ze zmian¹ w nap³ywie bodŸców aferentnych z miê-
œni. Wydaje siê, ¿e interesuj¹ce mog³yby byæ obserwacje
zmian parametrów elektrofizjologicznych u chorych le-
czonych d³ugofalowo BTX-A. Mog³yby one odpowie-
dzieæ na pytanie, czy powtarzane wstrzykniêcia BTX-A
(np. w spastycznoœci) mog¹ wywieraæ wp³yw na pla-
stycznoœæ uk³adu nerwowego i przywracaæ prawid³owe
funkcjonowanie struktur oœrodkowych.

W

Wn

niio

ossk

kii

Toksyna botulinowa nie wywiera najprawdopodob-

niej bezpoœredniego dzia³ania oœrodkowego, zwi¹zane-
go z przenikaniem jej cz¹steczki (lub czêœci cz¹stecz-
ki) do rdzenia krêgowego lub mózgu. Zmiany obser-
wowane w niektórych badaniach elektrofizjologicz-
nych mog¹ wynikaæ z poœredniego jej dzia³ania, mody-
fikuj¹cego ³uki odruchowe miêdzy miêœniami a oœrod-
kowym uk³adem nerwowym.

PPiiœœm

miieennnniiccttw

woo

1. American Academy of Neurology. Assessment: the clinical

usefulness of botulinum toxin A in treating neurologic
disorders. Neurology 1990; 40: 1332-1336.

2. Dom¿a³ T.M. Toksyna botulinowa w praktyce lekarskiej. Wyd.

Czelej

, Lublin 2002.

3. Wiegand H., Erdman G., Wellhoner H.H. 125-I labeled

botulinum toxin A neurotoxin: pharmacokinetics in cats after
intramuscular injection. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol
1976; 292: 161-165.

4. Gundersen C.B.Jr, Howard B.D. The effects of botulinum

toxin on acetylcholine metabolism in mouse brain slices and
synaptosomes. J Neurochem 1978; 31: 1005-1013.

5. Priori A., Berardelli A., Mercuri B. Physiological effects

produced by BoNT treatment of upper limb dystonia.
Changes in reciprocal inhibition between forearm muscles.
Brain

1995; 118: 801-807.

6. Modugno N., Priori A., Berardelli A. BoNT restores

presynaptic inhibition of group Ia afferents in patients with
essential tremor. Muscle Nerve 1998; 21: 1701-1705.

7. Rosales R.L., Arimura K., Ikenaga S. i wsp. Extrafusal and

intrafusal muscle effects in experimental botulinum toxin
A injection. Muscle Nerve 1996; 19: 488-496.

8. Berardelli A., Gilio F., Curra A. Effects of botulinum toxin type

A on central nervous system function. W: Scientific and
therapeutic aspects of botulinum toxin. Brin M.F., Hallett M.
(red). Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2002; s. 171.

9. Ceballos-Baumann A.O., Sheean G., Passingham R.E.

Botulinum toxin does not reverse the cortical dysfunction

Jaros³aw S³awek, Daniel Rêc³awowicz

NNeeuurroollooggiiaa ii NNeeuurroocchhiirruurrggiiaa PPoollsskkaa 2004; 38, 2

99

associated with writer’s cramp. A PET study. Brain 1997;
120: 571-582.

10. Bogucki A. Zaburzenia transmisji nerwowo-miêœniowej

wywo³ane przez toksynê botulinow¹: badania metod¹
elektromiografii pojedynczego w³ókna (SFEMG). Rozprawa
habilitacyjna, Akademia Medyczna w £odzi, 1999.

11. Girlanda P., Vita G., Nocolosi C. Botulinum toxin therapy:

distant effects on neuromuscular transmission and autonomic
nervous system. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: 844-845.

12. Garner C.G., Staube A., Witt T.N. i wsp. Time course of

distant effects of local injections of botulinum toxin. Mov
Disord

1993; 8: 33-37.

13. Haberman E. 125-I labeled neurotoxin from Clostridium

botulinum A: preparation, binding to synaptosomes and ascent
to the spinal cord. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1974;
281: 47-56.

14. S³awek J., Du¿yñski W., Maci¹g-Tymecka I. i wsp. Are

botulinum toxin A injections a safe method of therapy? Analysis
of side effects in neurology, rehabilitation and gastroenterology.
J Neurol Sci

2001; 187 (suppl 1): S185.

15. Giladi N. The non-neuromuscular effects of botulinum toxin

injections. Eur J Neurol 1995; 2 (suppl. 3): 11.

16. Chistyakov A., Giladi N., Hafner H. i wsp. The effect of

botulinum toxin treatment for cranio-cervical dystonia on
brainstem auditory and trigeminal evoked potentials. Mov
Disord

1994; 9 (suppl. 1): 560.

17. Ce P. Central Effects of botulinum toxin: study of brainstem

auditory evoked potentials. Eur J Neurol 2000; 7: 747.

18. Behari M., Raju G.B. Electrophysiological studies in patients

with blepharospasm before and after botulinum toxin
A therapy. J Neurol Sci 1996; 135: 74-77.

19. R

ů

Ui

č

ka E., Jech R., Roth J. Brainstem evoked potentials

evidence of distant effects of botulinum toxin. Mov Disord
1998; 13 (suppl. 2): 36.

20. Ka

ň

ovský P., Streitová H., Dufek J. i wsp. Change in

lateralization of the P22/N30 cortical component of the median
nerve somatosensory evoked potentials in patients after
successful treatment with botulinum toxin A. Mov Disord 1998;
13: 108-117.

Oœrodkowe dzia³anie toksyny botulinowej typu A