PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA

SZPIKOWA

Magdalena Nieśpiałowska

Katedra i Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej

2

KLASYFIKACJA NOWOTWORÓW
MIELOIDALNYCH WG WHO

1. Ostra białaczka szpikowa
2. Zespoły mielodysplastyczne (MDS)
3. Nowotwory mieloproliferacyjne (MPN)



Przewlekła białaczka szpikowa



Czerwienica prawdziwa



Nadpłytkowość samoistna



Pierwotne zwłóknienie szpiku



Przewlekła białaczka neutrofilowa



Przewlekła białaczka eozynofilowa nieokreślona inaczej



Zespół hipereozynofilowy



Mastocytoza



Niesklasyfikowane nowotwory mieloproliferacyjne.

4. MDS/MPN – nowotwory mielodysplastyczno-mieloproliferacyjne



Przewlekła białaczka mielomonocytowa



Młodzieńcza postać białaczki mielomonocytowej



Atypowa przewlekła białaczka szpikowa



MPN/MDS niesklasyfikowany

5. Nowotwory mieloproliferacyjne przebiegające z eozynofilią.



N szpikowe z rearanżacją PDGFRA



N szpikowe z rearanżacją PDGFRB



N szpikowe z rearanżacją FGF1

3

Od 2008 r. obowiązuje nowa klasyfikacja CMPD (chronic
myeloproliferative diseases) wg WHO.

DEFINICJA



Przewlekła białaczka szpikowa (CML- chronic myeloid
leukemia) jest klonalną chorobą komórki macierzystej
szpiku wywołaną pojawieniem się chimerowego genu
BCR-ABL1



U większości (90 -95%) chorych stwierdza się w
komórkach hematopoetycznych obecność
nieprawidłowego genu Filadelfia. Powstaje on w wyniku
translokacji fragmentu DNA z chromosomu 9 do
chromosomu 22 – t[9;22]. Translokacji ulega gen ABL
kodujący kinazę tyrozynową, zostaje on wbudowany na
chromosomie 22 do genu BCR kodującego kinazę
serynowo-treoninową. W wyniku tego zaburzenia
powstaje białko fuzyjne BCR-ABL o aktywności kinazy
tyrozynowej.

4

CHROMOSOM PHILADELPHIA

Chromosom Philadelphia został odkryty i

opisany w 1960 roku przez:



Petera Nowella z Uniwersytetu w Pensylwanii



Davida Hungerforda z Institute for Cancer
Research



W 1973 roku Janet D. Rowey z Uniwersytetu w
Chicago udowodniła, że translokacja
pomiędzy

chromosomem

9 i 22 (t(9;22)

(q34;q11)) stanowi przyczynę powstania tej
anomalii

5

TRANSLOKACJA (9;22) (Q34;Q11)

6

T(9;22)(Q34;Q11)

W wyniku translokacji (9;22) powstają 2 geny fuzyjne:



Na chromosomie 9 - ABL-BCR kodujący powstawanie
białka abl/bcr nieaktywnego biologicznie



Na chromosomie 22 – chimerowy gen BCR-ABL
którego produktem jest białko o aktywności kinazy
tyrozynowej:



zakłócenie adhezji komórkowej



aktywacja lub zakłócone przekazywanie sygnałów
fizjologicznych w wielu szlakach komórkowych



zahamowanie apoptozy



indukcja degradacji wielu białek kluczowych dla procesu
hematopoezy głównie kaspazy 3

7

GEN I BIAŁKO ABL



Gen abl jest protoonkogenem kodującym białko
cytoplazmatyczne i jądrowe z rodziny kinaz
tyrozynowych, które jest odpowiedzialne za
różnicowanie, podział, adhezję i odpowiedź na
uszkodzenia komórek. W warunkach normalnych
ekspresja genu ABL, a zatem produkcja białka, podlega
ścisłej regulacji.



Białko ABL jest obecne w jądrze komórkowym w
połączeniu z F-aktyną i uczestniczy w procesach:



hamowania cyklu komórkowego w odpowiedzi na stres
genotoksyczny.



przekazywanie sygnału komórkowego z receptorów dla
czynnika wzrostu i integryn.

8

GEN BCR/ABL



Białko BCR jest obecne na wczesnych prekursorach
mieloidalnych



Po połączeniu fragmentu abl z fragmentem bcr powstały
gen znajduje się ciągle w pozycji włączonej (staje się
onkogenem) i wymyka się spod kontroli komórki.



Produkowane nowe białko przyczynia się do wzrostu
częstotliwości podziałów komórkowych.



Blokując naprawę DNA, powoduje szybkie gromadzenie
się mutacji w nowych pokoleniach komórek.



Wzmożona produkcja białka bcr/abl upośledza również
zdolność komórek do apoptozy oraz do interakcji i
adhezji do podścieliska. Wszystko to prowadzi do
wzrostu masy nowotworu i w konsekwencji doprowadza
do kryzy blastycznej

9

HISTORIA



Przewlekła białaczka szpikowa została
opisana w 1845 roku przez Rudolfa
Virchowa.



Początkowo Virchow sądził, że ma do
czynienia z ciężką infekcją bakteryjną,
manifestującą się olbrzymią liczbą
leukocytów we krwi obwodowej.



Ponieważ krew opisywanego przez niego
pacjenta miała białawy odcień, nazwał tę
chorobę mianem "białaczki".

10

PATOGENEZA



W większości przypadków przyczyna
rozwoju tej choroby nie jest znana.
Jedynym czynnikiem etiologicznym,
którego znaczenie zostało
bezsprzecznie udowodnione, jest
promieniowanie jonizujące (stąd
gwałtowny wzrost zachorowań na tę
chorobę w Japonii po atomowych
atakach na Hiroszimę i Nagasaki.

11

EPIDEMIOLOGIA



Roczna zapadalność na CML wynosi 1/100
tys. osób populacji ogólnej



Częściej dotyczy mężczyzn niż kobiet (1,3 : 1)



Średni wiek to ok. 50 r.ż.



Stanowi ok. 15 - 25 % białaczek wśród
dorosłych,



Stanowi < 5% białaczek dziecięcych



Rocznie w Polsce pojawia się ponad 350
nowych przypadków zachorowań

12

NATURALNY PRZEBIEG CHOROBY

Wyodrębniamy 3 fazy choroby:

1.

Przewlekła (średnio 4-5 lat)

2.

Akceleracji (9-12 miesięcy)

3.

Przełom blastyczny (3-6 miesięcy)

Obserwowano przypadki, gdzie faza

przewlekła przechodziła bezpośrednio
w fazę przełomu blastycznego.

13

CML - OBRAZ KLINICZNY

U 30% chorych dolegliwości podmiotowe w chwili rozpoznania

choroby.



Zmęczenie, zmniejszona tolerancja wysiłku fizycznego



Utrata apetytu



Dyskomfort w jamie brzusznej



Uczucie

pełności

w

nadbrzuszu,

spowodowane

powiększeniem śledziony



Utrata masy ciała



Nadmierna potliwość



Ból w okolicy podżebrowej, promieniujący do lewego barku
(niedokrwienie lub zawał śledziony)



Objawy moczówki (ustępujące po podaniu wazopresyny)



Pokrzywka ( związana ze wzrostem histaminy)

W miarę trwania choroby objawy nasilają się.

14

CML - OBRAZ KLINICZNY

W badaniu przedmiotowym stwierdza się:



powiększenie śledziony,



tkliwość dolnej części mostka (charakterystyczny objaw),



gorączka z plamisto-grudkowymi, fioletowymi zmianami na skórze
twarzy, ramion i tułowia.



rzadko stwierdza się objawy sugerujące nadczynność tarczycy –
nietolerancja ciepła



zapalenia stawów (związane z podwyższeniem stężenia kwasu
moczowego)

U ok. 5% pacjentów z nowo rozpoznaną białaczką objawy są bardziej

intensywne i przypominają fazę akceleracji:



gorączka



bóle kostne



znaczne powiększenie śledziony



nacieki narządowe.

15

DIAGNOSTYKA CML



Morfologia krwi z rozmazem



Badanie cytomorfologiczne i histologiczne szpiku
(trepanobiopsja).



Kariotyp – odsetek komórek z obecną t(9;22) (q34;q11) oraz
dodatkowe aberracje (chromosom Filadelfia),



W przypadku rozpoznania fazy akceleracji lub przełomu
blastycznego należy wykonać ocenę cytomorfologiczną,
cytometryczną i immunohistochemiczną klonu
odpowiedzialnego za progresję choroby.



60% chorych ma przełom mieloblastyczny



20-30% limfoblastyczny



10% erytroblastyczny



3% megakarioblastyczny

Może mieć to znaczenie w monitorowaniu choroby resztkowej lub

wznowy choroby

16

NORMY WSKAŹNIKÓW UKŁADU

BIAŁOKRWINKOWEGO

Rodzaj

komórek

Wartości

prawidłowe

(10

9

/l)

Wzór

odsetkowy

(%)

Leukocyty
ogółem

4 - 10

100

Neutrofile

1,6 – 7,5

45 - 75

Eozynofile

0,1 – 0,5

0 - 5

Bazofile

0,02 – 0,15

0 - 2

Limfocyty

1,5 – 4,5

16 - 45

Monocyty

0,4 – 0,8

4 - 10

17

ZMIANY W MORFOLOGII KRWI OBWODOWEJ



Niedokrwistość



Liczba leukocytów przekracza
25 x 10

9

/l. U osób

nieleczonych stale wzrasta
liczba białych krwinek oraz
płytek krwi (nawet do 1000 x
10

9

/l)



U 50% chorych WBC > 100 x
10

9

/l



Podwyższona liczba płytek
krwi (50% chorych), lub w
normie

W rozmazie krwi obecne są wszystkie

postaci rozwojowe granulocytów
(mieloblasty, promielocyty, mielocyty,
metamielocyty, pałki, granulocyty
podzielone).

Mieloblasty stanowią 0-10%, komponent

dojrzewający (ok. 40%), postaci
dojrzałe (30%) wszystkich leukocytów.
Obecne są także pojedyncze
erytroblasty. Liczba bazofili lub
eozynofili może wzrastać do 20%.
Cechy zaburzenia dojrzewania
granulcytów

Obniżenie lub brak aktywności FAG
Bezwzględna liczba limfocytów jest

zwiększona (średnio 15 x 10

9

/l) w

wyniku wzrostu limfocytów T

h

oraz T

s

.

Liczba komórek NK jest obniżona.

18



W momencie rozpoznania
choroby



W fazie przewlekłej choroby

CML – KREW OBWODOWA

19

20

OBRAZ SZPIKU KOSTNEGO



Szpik uzyskany metodą biopsji aspiracyjnej jest wybitnie
bogatokomórkowy,



Dominują komórki z linii granulocytarnej (do 95%) ze zwiększeniem
odsetka mielocytów, liczba mieloblastów nie przekracza 15%,



Zawartość granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych może
być zwiększona (koreluje z odsetkiem tych komórek w rozmazie
krwi obwodowej).



Gorzej reprezentowany układ erytroblastyczny, z zachowaniem
prawidłowości w morfologii i dojrzewaniu komórek.



Liczba megakariocytów prawidłowa lub zwiększona



Trepanobiopsja – w badaniu histopatologicznym szpiku
obserwuje się nasilone włóknienie kolagenowe i retikulinowe,
proporcjonalne do wzrostu liczby megakariocytów w szpiku.
Klinicznie koreluje z wielkością śledziony, nasileniem
niedokrwistości i liczbą blastów we krwi obwodowej.

21

BADANIA DODATKOWE



 poziomu witaminy B12 w osoczu
(zwiększona zdolność wiązania
witaminy B12 przez białka osocza
pochodzące z granulocytów)



Prawidłowy lub podwyższony poziom
żelaza



 stężenie kwasu moczowego

22

INNE ZABURZENIA



Brak lub niska aktywność fosfatazy
alkalicznej granulocytów (FAG), jej
aktywność może wzrosnąć do normy w
przypadkach ze współistniejącą
infekcją.



W przypadku normalizacji WBC w
wyniku leczenia, FAG również może
osiągnąć poziom w granicach normy.

23

KRYTERIA ROZPOZNANIA FAZY AKCELERACJI

Występuje przynajmniej 1 z poniższych objawów:



Liczba blastów w rozmazie krwi obwodowej lub szpiku – 10-19%



Liczba bazofili w rozmazie krwi obwodowej >20%



Utrzymująca się małopłytkowość <100x10

6

/l niezwiązana z

leczeniem lub utrzymująca się nadpłytkowość >1000x10

6

/l

niereagująca na leczenie



Powiększenie śledziony oraz wzrost liczby leukocytów we krwi,
niereagująca na leczenie



Klonalna ewolucja choroby w badaniu cytogenetycznym
(pojawiające się w trakcie trwania choroby dodatkowe zaburzenia
cytogenetyczne, nie wykrywane w czasie rozpoznania)



Cechy proliferacji w układzie megakariocytarnym (tworzenie
klaserów) powiązane z włóknieniem kolagenowym lub
retikulinowym w obrębie jam szpikowych i cechy ciężkiej dysplazji
w układzie granulocytarnym.

24

KRYTERIA ROZPOZNANIA FAZY BLASTYCZNEJ

Występuje co najmniej 1 z wymienionych

objawów



Wzrost liczby blastów w rozmazie krwi
obwodowej lub szpiku >20%



Objawy pozaszpikowej proliferacji
komórek blastycznych



W badaniu histopatologicznym szpiku
kostnego tworzenie dużych skupisk
komórek blastycznych lub klaserów

25

RÓŻNICOWANIE I LECZENIE

Przewlekłą białaczkę szpikową należy różnicować

z:



innymi nowotworami mieloproliferacyjnymi



odczynem białaczkowym występującym w
innych nowotworach i chorobach infekcyjnych
( FAG)



osteomielofibrozą



przewlekłą białaczką eozynofilową



chorobami przebiegającymi z
nadpłytkowościami

26

LECZENIE

Celem leczenia jest osiągnięcie trzech rodzajów remisji choroby:



remisji hematologicznej



remisji cytogenetycznej (zmniejszenie ilości komórek szpikowych
zawierających chromosom Philadelphia - najlepiej do 0)



remisji molekularnej (zmniejszenie liczby cząsteczek kinazy
tyrozynowej bcr-abl - najlepiej do 0).

Leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej

II generacji – Glivec

Remisja hematologiczna – ustąpienie objawów podmiotowych
związanych z chorobą, zmian w badaniu przedmiotowym typowych
dla CML oraz normalizacja wyników badań laboratoryjnych (morfologii
krwi obwodowej, liczby płytek krwi, rozmazu krwi i szpiku)

27

ROZMAZ KRWI CML

28

Pow. x 200

Pow. x 400

ROZMAZ KRWI – KRYZA BLASTYCZNA

29

Rozplem linii mieloidalej

Rozplem linii
limfoidalnej

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ

30