Przewlekłe białaczki

limfatyczne

Przewlekłe białaczki

limfatyczne

• Przewlekła białaczka limfocytowa
B-komórkowa (B-CLL)

• Białaczka prolimfocytowa (PLL)
• Białaczka włochatokomórkowa

(HCL)

• Białaczka z dużych ziarnistych

limfocytów(LGL)

Epidemiologia CLL

• Najczęściej występująca białaczka w

Europie

i Ameryce Płn u dorosłych
• Zapadalność roczna 3,5/100.000 a po 60

r.ż. 20/100.000

• Mediana wieku w trakcie rozpoznania ~

65lat

• M:K=2:1
• >50% przypadkowych rozpoznań
• ~10% występuje rodzinnie (CLL+inne

limfoproliferacje)

Diagnostyka CLL

1. Badanie podmiotowe
2. Badanie przedmiotowe
3. Badania laboratoryjne
4. Badania obrazowe

Badanie podmiotowe

• Objawy B ~10 % chorych
• Objawy wynikające z organomegalii
• Objawy wynikające z cytopenii:
-małopłytkowość

skaza krwotoczna

-niedokrwistość

osłabienie

-hemoliza żółtaczka
• Objawy wynikające z niedoborów

odporności

-zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe

Badanie przedmiotowe

• limfadenopatia ~90% chorych
• splenomegalia ~50% chorych
• hepatomegalia ~15% chorych
• powiększenie migdałków
• zajęcie pierścienia Waldeyera
• zmiany skórne
-nacieki
-żółtaczka

Badania laboratoryjne (1)

• Krew obwodowa
-limfocytoza
-cienie Gumprechta
-niedokrwistość ~10% chorych
-małopłytkowość ~3% chorych
• Szpik
-biopsja aspiracyjna >30% limfocytów
-trepanobiopsja

typ nacieku

Badania laboratoryjne(2)

• LDH
• Β2-mikroglobulina
• Immunoglobuliny
• Odczyn Coombsa
• Kinaza tymidynowa
• sCD23

Badania laboratoryjne (3)

• Immunofenotypizacja

CD

CLL

PLL

HCL

MCL

FL

CD5

++

-/+

-

++

-/+

CD10 -

-/+

-

-/+

++

CD19

++

++

+++

++

++

CD20 +

+++

+++

++

++

CD23

++

++

-

-

-/+

CD25 -

-/+

+++

-

-

Badania laboratoryjne(3)

Immunofenotypizacja w CLL

- minimalny panel antygenów CD5, CD19,

CD20,

CD23,

immunoglobuliny

powierzchniowe

- brak innych poza CD5 antygenów pan-T
- niska

ekspresja

powierzchniowych

immunoglobulin,

CD20,

CD79b

w

porównaniu do prawidłowych komórek B

- ekspresja klonalnych łańcuchów kappa,

lambda

- ZAP70 i CD38 nie są badaniami rutynowymi

Badania laboratoryjne(4)

• Badania cytogenetyczne i

molekularne

zaburzenie

cytogenetyka

FISH

klonalne
del 13q14
trisomia 12q
del

11q23-/ATM
del 17p-/p53
del 6q21

30-50%
7-11%
13-19%
6-13%
1-5%
1%

82%
36-45%
11-14%
8-25%
3-7%
2%

Rozpoznanie B-CLL

krew obwodowa

1996 wg NCI - WG

- limfocytoza > 5 G/l

2005

- stały wzrost bezwzględnej liczby limfocytów o
klonalnym charakterze (B-CLL) /Binet/
- CLL = obecność jakichkolwiek limfocytów o
charakterze klonalnym, ze stale utrzymującym
się wzrostem ich liczby /Rawstron/

*średnia liczba komórek o fenotypie B-CLL 0,013x10

9

/L u 3,1% zdrowych

ludzi=13 komórek B-CLL/µl (3-1458/µl)

Kryteria diagnostyczne

CLL

1.

Limfocytoza krwi obwodowej >5 G/l

2.

Limfocyty morfologicznie dojrzałe, a prolimfocyty

i komórki limfoplazmocytoidalne

stanowią<55%

3. Limfocyty w biopsji aspiracyjnej szpiku >30%

komórek, przy prawidłowej komórkowości szpiku

4. Monoklonalna ekspresja łańcuchów lekkich

immunoglobulin

5. Ekspresja markerów linii B (CD19, CD20, CD23)
6. Ekspresja

CD5

Wg NCI
Konieczne spełnienie wszystkich kryteriów

Klasyfikacja stopnia zaawansowania

w/g Rai i Bineta

Rai

średni czas przeżycia (lata)

0 – limfocytoza > 5 G/l > 12,5
1 – limfocytoza > 5 G/l + powiększenie węzłów chłonnych

8

2 – limfocytoza > 5 G/l + spleno- i/lub hepatomegalia 6
3 – limfocytoza > 5 G/l + Hb < 11 g/dl 1,5 - 2
4 – limfocytoza > 5 G/l + Plt < 100 G/l 1,5 – 2

Binet

A – zajęcie do 2 obszarów tkanki chłonnej

*

> 10

B – zajęcie > 2 obszarów tkanki chłonnej

*

5

C – niedokrwistość – Hb < 10 g/dl

2

i/lub małopłytkowość – Plt < 100 G/l

*powiększenie węzłów chłonnych szyjnych, pachowych, pachwinowych, śledziony,

wątroby

Klasyczne czynniki

prognostyczne

w CLL

czynnik

korzystny

niekorzystn

y

Rai

0

I-IV

Binet

A

B,C

Typ nacieku
w trepanobiopsji

grudkowy

rozlany

Odsetek limfocytów
w szpiku

<80%

>80%

Leukocytoza

<50 G/L

>50 G/L

Prolimfocyty we krwi

<10%

>10%

Czas podwojenia
limfocytozy

<12 miesięcy

>12

miesięcy

Inne czynniki prognostyczne

w CLL

czynnik

korzystny

niekorzystn

y

LDH, β2-mikroglobulina,

kinaza tymidynowa, sCD23

prawidłowe podwyższone

cytogenetyka

prawidłowa
izol.
del(13q)

del(11q)
del(17p)

ekspresja CD38

<30%

>30%

gen IgV

H

zmutowany

niezmutowan
y

ZAP 70

brak

zwiększona

ekspresja β2 integryny
wskaźnik angiogenezy

VEGF

zwiększone

Czynniki prognostyczne w CLL.

Badania cytogenetyczne i

molekularne

zaburzenie

częstoś
ć

Czas
przeżycia

(miesiące)

uwagi

del

11q23-/ATM

8-25%

79-117

•Brak mutacji IgV

H

•Znaczna limfadenopatia
•Charakter progresywny
•Wczesne nawroty po

autoBMT

del 17p-/p53

3-7%

32-47

•Brak mutacji IgV

H

•Oporność:chlorambucil,
fludarabinę i rituximab
•Atypowa morfologia

limfocytów

trisomia 12q

13-19%

114-122

•Charakter progresywny
•Atypowa morfologia

limfocytów

del 13q14

36-45%

133-292

•Stabilny przebieg
•Obecna mutacja IgV

H

•Typowa morfologia

limfocytów

CLL a mutacja IgV

H

CLL

obecna mutacja IgV

H

(H/L)

brak mutacji

IgV

H

Brak mutacji IgV

H

Obecna mutacja IgV

H

(H/L)

•Ch.progresywna

•Krótszy czas przeżycia

•Korelacja z:

-CD38 w 75%

-ZAP 70 w 92%

-mediana przeżycia

ZAP(+)/ZAP(-)=9,8:24,4 lat

CLL-postępowanie

terapeutyczne

obserwacja

Leczenie wg

standardów

Wcześniejsza terapia

w zależności od

czynników prognostycznych

CLL-postępowanie

terapeutyczne

Watch and wait

-Rai 0 – II, Binet A

-Brak objawów ogólnych

-Brak masywnej limfadenopatii (> 3 cm)

i hepatosplenomegalii (>5 cm)

CLL-postępowanie

terapeutyczne

Rozpoczęcie terapii

1. Rai III-IV, Binet C
2. Aktywna/progresywna postać choroby

- objawy B

-

czas podwojenia leukocytozy < 6(12) miesięcy

-

wzrost limfocytozy > 50%w ciągu 2 miesięcy

lub przewidywany czas podwojenia limfocytozy < 6 miesięcy
- zespół nadlepkości z powodu b.wysokiej limfocytozy
- cytopenie wtórne do infiltracji szpiku
-

znaczne (>10cm) lub narastające powiększenie węzłów chłonnych

bądź znacznego stopnia splenomegalia z objawami uciskowymi
-

zespół Richtera

-

autoimmunologiczna niedokrwistość i małopłytkowość

nie reagujące na glikokortykoterapię
-

hpogammaglobulinemia ze zwiększoną podatnością na zakażenia

CLL-postępowanie

terapeutyczne

Wcześniejsza terapia
w zależności od
czynników prognostycznych

•Mutacja IgV

H

•Obraz cytogenetyczny

•Ekspresja CD38

•ZAP 70

•Markery surowicze

•Rodzaj nacieku

•Stopień infiltracji szpiku

CLL-postępowanie

terapeutyczne

Leczenie w zależności od wieku
Konwencjonalna terapia nie

doprowadza do wyleczenia

Wczesne i agresywne leczenie

może prowadzić do wyleczenia

CLL-stosowane leki

Grupa leków

preparaty

Leki alkilujące

Chlorambucil
Cyclophosphamid

polichemioterapia

COP, CHOP

Analogi nukleozydów
purynowych

Fludarabina
Kladrybina (2-CdA)
Pentostatyna

Przeciwciała

monoklonalne

Rituximab
Ofatumumab
Alemtuzumab
Luminiximab

Inne

Bendamustyna,Thalidomid,
Antysense, szczepionki

CLL-leczenie pierwszego

rzutu

Chlorambucil +/- prednison
Analogi puryn

-monoterapia
-z cyclophosphamidem (FC)
-z cyclophosphamidem i rituximabem

(FCR)
Inne

-bendamustyna(2008-FDA)

Chlorambucil w CLL

• W zależności od dawki 60-90% OR

(overall

response)

• Monoterapia+/- prednison
• Dołączenie prednisonu zwiększa OR lecz
nie wydłuża czasu przeżycia
• Niski odsetek CR (<5%)
• Różne schematy dawkowania

Sposoby dawkowania

chlorambucilu

4-8 mg/m

2

przez 4-8 tygodni

15-30 mg/m

2

co 2-4 tygodnie

12 mg/m

2

przez 5-7 dni, 1 raz w miesiącu

0,1 mg/kg/dobę
15 mg/dobę do osiągnięcia CR lub
wystąpienia toksyczności 3 stopnia,
maksymalnie 6 miesięcy+leczenie
podtrzymujące 5-15 mg 2x/tydzień (OR-
90%)

Polichemioterapia w CLL

Nie stwierdzono większej skuteczności
schematów skojarzonych nad
chlorambucilem

• Brak różnic w czasie przeżycia pacjentów leczonych

CHOP vs chlorambucil w średnich dawkach

• Wyższy odsetek OR i wyższa mediana czasu przeżycia

po chlorambucilu w dużych dawkach vs CHOP
(89,5%vs75%; 68 vs 47 miesięcy)

*CLL Trialists Collaborative Group

Analogi nukleozydów

purynowych w CLL

Monoterapia

• Fludarabina 25-30 mg/m

2

x 5 dni

i.v.

• Fludarabina 40 mg/m

2

x 5 dni p.o.

• Kladrybina 0,12 mg/kg x 5 dni i.v.

Analogi nukleozydów purynowych w

CLL

Badanie Rai

Fludara vs chlorambucil w terapii

pierwszego rzutu

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

Setki

F(n=170)

Clb(n=181)

ORR
CR

Analogi nukleozydów

purynowych w CLL

Leczenie skojarzone

• FC-Fludarabina 25 mg/m

2

i.v. +

cyclophosphamid 250 mg/m

2

i.v. x 3 dni

• FC-Fludarabina 24 mg/m

2

p.o. +

cyclophosphamid 150 mg/m

2

x 5 dni

• CC-kladrybina 0,12 mg/kg +
cyclophosphamid 250 mg/m

2

i.v. x 3

dni

Analogi nukleozydów purynowych w

CLL

Badanie CLL4

• Porównanie leczenia Clb, F, FC w leczeniu pierwszego

rzutu

(Catovsky i wsp.,ICR, UK)

CLL

Chlorambucil

10 mg/m

2

x 7 dni p.o.

Fludara 25 mg/m

2

i.v.

x 5 dni

lub

Fludara 40 mg/m

2

p.o.

x 5dni

Fludara 25 mg/m

2

+

Cyclophosphamid 250 mg/m

2

i.v.

x 3 dni

lub

Fludara 24 mg/m

2

p.o. +

Cyclophosphamid 150 mg/m

2

x 5 dni

Analogi nukleozydów purynowych w

CLL

Badanie CLL4

• Skuteczność terapii

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%

90,00%

100,00%

Setki

FC(n=176)

F(n=176)

Clb(n=309)

ORR
CR

Analogi nukleozydów purynowych w

CLL

Badanie CLL4

• 3

letni czas przeżycia bez progresji choroby

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

Setki

FC

F

Clb

FC
F
Clb

Analogi nukleozydów purynowych w

CLL - leczenie pierwszej linii.

Podsumowanie.

Większa skuteczność w porównaniu

z lekami alkilującymi w monoterapii

Korzystne może być kojarzenie ze steroidami
Brak różnicy w medianie czasu przeżycia pacjentów
leczonych fludarabiną vs chlorambucilem (Rai)
Większy odsetek odpowiedzi na leczenie i CR

w terapii skojarzonej z

cyclophoshamidem(>90%;21%)
Podobna skuteczność fludarabiny i kladrybiny

Bendamustyna

• Związek cytotoksyczny łączący cechy leków

alkilujących i analogów puryn

• Hamuje syntezę DNA, RNA, białek
• Stosowana w pierwszej i kolejnych liniach

leczenia

• Lepsze wyniki leczenia w porównaniu z Clb
• Możliwość łączenia z innymi cytostatykami

i rituximabem

• Dawka 100 mg/m

2

iv przez 2 dni co 4 tyg.

Leczenie nawrotu lub oporności na

terapię pierwszego wyboru

Nawrót lub progresja choroby

>12 miesięcy

<12

miesięcy

Powtórzenie

tej samej terapii

Analogi puryn

u leczonych uprzednio chlorambucilem

Dodanie cyclophosphamidu

u leczonych uprzednio

analogiem puryn w monoterapii

+/-rituximab, alemtuzumab

Chronic lymphocytic lekumia with high risk

genetics; disease progression and resistance to

treatment

S. Stilgenbauer

11q - limfadenopatia

- szybka progresja choroby

17q – związek z opornością na leki alkilujące, fludarabinę i

rituximab
- krótki czas przeżycia

Mutacje genów dla zmiennego regionu łańcucha ciężkiego

immunoglobulin (IgV

H

)

(+) dłuższy czas przeżycia
(-) krótszy czas przeżycia

Ograniczona wartość ZAP70 w przypadkach CLL z dodatkowymi

czynnikami ryzyka (11q-, 17p-, V3-21 usage)

np. V3-21 usage, V

H

zmutowane a ZAP70 +

11q-, 17p-, V

H

niezmutowane a ZAP70-

Leuk Lymphoma 46 (suppl 1): S6, 2005

Wnioski

1.

Spodziewana progresja w niskozaawansowanych CLL
(Binet A) w przypadkach V

H

niezm, +12q, 11q-, 17p-,

2.

Oporność na leczenie fludarabiną u chorych z 17p-

3.

Skuteczność terapii alemtuzumabem w przypadku del.
17p-

4.

Rozpatrzenie wskazań do auto/alloBMT u chorych ze
złymi genetycznymi czynnikami ryzyka

Wnioski

Chemioimmunoterapia

- ↑ odsetka remisji
- Nie doprowadza do wyleczenia
- Nowy kierunek terapii w przypadkach

zaburzeń cytogenetycznych 17p-, 11q-

Non-myeloablative stem cell

transplantation for chronic lymphocytic

leukemia

I. Khouri

Korzyści i ograniczenia auto i allo SCT w CLL

Auto SCT

Konw. Allo SCT

NMA allo SCT

Bariera wieku

+

+++ +

Kontaminacja kom. neo +++ -

-

Wtórny MDS +

-

-

GVHD -+++

++

Ryzyko zgonu < 5% 30-40% < 15%
GVL

-+++

+++

Potencjalne wyleczenie -

+++

+++

Leuk Lymphoma 46 (suppl 1): S11, 2005

Chemotherapy with or without oblimersen

sodium (Bcl-2 antisense; Genasense, G3139) in

advanced chronic lymphocytic leukemia: report

of large radomized study

K. Rai i wsp.

•

Bcl-2 - proteina antyapoptotyczna

•

Antisense – zahamowanie produkcji Bcl-2 i wzrost apoptozy

•

Bax

•

•

Terapia: Genasense 3 mg/kg/d w dniach 1- 7

FC w dniach 5 – 7
max. 6 cykli

Wnioski

Dołączenie do terapii FC Genasense znacznie

podwyższa odsetek CR/PR (17% vs 7%) u pacjentów

ze wznową lub oporną postacią CLL

Leuk Lymphoma 46 (suppl 1): S11, 2005

Bcl-2

Kaspazy apoptoza

Przewlekłe białaczki

limfatyczne

• Przewlekła białaczka limfocytowa
B-komórkowa (B-CLL)

• Białaczka włochatokomórkowa

(HCL)

• Białaczka prolimfocytowa (PLL)
• Białaczka z dużych ziarnistych

limfocytów(LGL)

Białaczka

włochatokomórkowa

(hairy cell leukemia)

• Choroba dotycząca dojrzałych

limfocytów B (rzadko T) z
obecnością charakterystycznych
komórek limfoidalnych z
wypustkami cytoplazmatycznymi

• M:K=4:1
• Średni wiek przy rozpoznaniu 52

lata

Białaczka

włochatokomórkowa-

cechy charakterystyczne

• Powiększenie śledziony (>80 % chorych)
• Pancytopenia (60-80%)
• „włochate” komórki (do 20 % leukocytów)
• Często nie możliwa do uzyskania biopsja

aspiracyjna szpiku

• Bardzo skuteczne leczenie kladrybiną

(remisja >75% chorych)

• Inne leki stosowane w terapii: Ifα,

Fludarabina, rituksimab

Przewlekłe białaczki

limfatyczne

• Przewlekła białaczka limfocytowa
B-komórkowa (B-CLL)
• Białaczka włochatokomórkowa

(HCL)

• Białaczka prolimfocytowa (PLL)

• Białaczka z dużych ziarnistych

limfocytów(LGL)

Białaczka prolimfocytowa

(PLL)

B-PLL (80%)

• Średni wiek przy

rozpoznaniu-70 lat

• Znaczna slenomegalia
• Prolimfocyty we krwi

obwodowej>55%

• Często WBC>100G/L
• Lifadenopatia u ok.30%

chorych

• Oporność na Clb i

cyklofosfamid

• Krótki czas

przeżycia<3lat

• Leczenie: analogi puryn,

immunoterapia

(rituksimab,

alemtuzumab)

T-PLL (20%)

• Częściej limfadenopatia
• Nacieki w skórze
• Wysięki w jamach

surowiczych

• Przebieg bardziej

agresywny niż B-PLL

• Leczenie: analogi puryn,

alemtuzumab

Przewlekłe białaczki

limfatyczne

• Przewlekła białaczka limfocytowa
B-komórkowa (B-CLL)
• Białaczka włochatokomórkowa

(HCL)

• Białaczka prolimfocytowa (PLL)

• Białaczka z dużych ziarnistych

limfocytów(LGL)

Białaczka z dużych ziarnistych

limfocytów

large granular lymphocyte leukemia

(LGL)

T-LGL (85%)

• Występuje głównie u ludzi

starszych

• Neutropenia powikłana

infekcjami bakteryjnymi

• Współistniejące zaburzenia

immunologiczne, RZS

• Limfocytoza zwykle<20 G/L
• Leczenie postaci łagodnej:

leki immunosupresyjne

(Mtx, CyA,

prednison,cyclofosfamid)-

wskazane leczenie

podtrzymujące

• Leczenie postaci

agresywnej:

polichemioterapia(CHOP,

Ara-C)

NK-LGL

• Średni wiek przy

rozpoznaniu-40 lat

• Często objawy ogólne
• Znaczna

hepatosplenomegalia

• Przebieg b.agresywny niż

T-LGL

• WBC>niż w T-LGL
• Rzadko neutropenia a

zawsze niedokrwistość+/-

małopłytkowość

• Leczenie jak T-LGL