Przewlekła białaczka
limfocytowa

Dr n.med. Marta Barańska

Przewlekłe białaczki
limfocytowe



Grupa chorób limfoproliferacyjnych
wywodzących się z dojrzałych,
obwodowych limfocytów linii B lub
rzadziej linii T i NK

Przewlekłe białaczki
limfocytowe



Do przewlekłych białaczek limfocytowych B-
komórkowych zaliczane są:

– Przewlekła białaczka limfocytowa
– Białaczka prolimfocytowa z komórek B
– Chłoniak śledzionowy strefy brzeżnej z

komórek B z krążącymi limfocytami
włochatymi

– Białaczka włochatokomórkowa



Przewlekłe białaczki limfocytowe T- i NK-
komórkowe występują rzadko. Należą do
nich:

– Białaczka prolimfocytowa z komórek T
– Białaczka z dużych limfocytów ziarnistych

Przewlekła białaczka
limfocytowa B komórkowa -
definicja



monoklonalna choroba
limfoproliferacyjna, która
charakteryzuje się gromadzeniem
sprawiających wrażenie dojrzałych
morfologicznie, ale niesprawnych
czynnościowo limfocytów B we krwi
obwodowej, szpiku kostnym, węzłach
chłonnych i śledzionie



Limfocyty te charakteryzują się
obecnością powierzchniowych
antygenów B-komórkowych CD19,
CD20, CD23 oraz typowego dla
limfocytów T antygenu CD5

Rozpoznanie



Stwierdzenie przynajmniej 5 x 10

9

/l

monoklonalnych limfocytów B o
immunofenotypie CD19+, CD20+,
CD23+, CD5+ we krwi obwodowej

lub



Stwierdzenie cytopenii (niedokrwistości
lub małopłytkowości) i dowolnej liczby
monoklonalnych limfocytów B o
immunofenotypie CD19+, CD20+,
CD23+, CD5+

Epidemiologia CLL



Najczęstszy rodzaj białaczki- w Europie
i Ameryce Północnej stanowi 25-30%
wszystkich białaczek osób dorosłych



Współczynnik zachorowalności 4/100
tys. osób rocznie (po 80rż ponad
30/100tys.osób rocznie)



Mediana wieku rozpoznania zbliżona do
70 lat



Mężczyźni chorują ok.2-krotnie częściej
niż kobiety



U ok. 10% osób zachorowania na CLL
występują rodzinnie

Patogeneza CLL



W przewlekłej białaczce
limfocytowej opisano liczne
dysregulacje genetyczne i
epigenetyczne, co znacznie
przyczyniło się do poznania
patomechanizmu choroby;
etiopatogeneza pozostaje jednak
nieznana.

Patogeneza CLL



Zmiany cytogenetyczne występują u ponad
80% chorych

– Delecja części ramienia długiego chr.13

(del13q14-23.1) 55% chorych

– Delecja części ramienia długiego chr.11

(del11q22.3-23.1) 18% chorych

– Trisomia 12- u 16% chorych
– Delecja części ramienia krótkiego

chromosomu 17 (del17p13.1) 7%
chorych

– Delecja części długiego ramienia ch.6

(del 6q21-q23) 6% chorych

Patogeneza CLL

Znaczenie zmian cytogenetycznych:



Trisomia chr.12 nie jest
czynnikiem obciążającym



Del 17p i del 11q- niekorzystne
czynniki prognostyczne (del 17p
rokuje najgorzej, w del 11q
znaczne powiększenie węzłów
chłonnych)



Del 17p: utrata jednego allelu genu TP53 (białko p53
jest regulatorem cyklu komórkowego i supresorem
nowotworów)



Del 11q: utrata funkcji genu ATM odpowiedzialnego za
kontrolę cyklu komórkowego i mechanizmu naprawy
DNA

Patogeneza CLL

Immunoglobuliny powierzchniowe:



Łańcuchy lekkie kappa u 60% chorych,

lambda u 40% chorych



Łańcuchy ciężkie IgD i IgM u ponad

50%, tylko łańcuchy ciężkie IgM u 25%

chorych



Heterogenność części zmiennej

łańcuchów ciężkich (IgVH)

– Chorzy z mutacjami IgVH- łagodny przebieg

choroby

– Chorzy bez mutacji IgVH- agresywny

przebieg choroby

– Markery mutacji IgVH: ekspresja CD38 ( w

>30% limfocytów- brak mutacji IgVH),

ekspresja ZAP70 (w >20% limfocytów –

brak mutacji IgVH)

Patogeneza CLL

Defekty immunologiczne:



Zmniejszone stężenie immunoglobulin
we krwi (hipogammaglobulinemia)



Dysfunkcje limfocytów T



Zmniejszenie stężenia składowych
dopełniacza



Upośledzona prezentacja antygenów

↓

Częstsze występowanie infekcji

wirusowych i bakteryjnych

Objawy kliniczne



Początek bezobjawowy



Osłabienie, bladość powłok



Nawracające infekcje



Skaza krwotoczna



Gorączka, utrata masy ciała,
nocne poty



Limfadenopatia, hepato-
splenomegalia



Naciekanie płuc, skóry, tkanek
miękkich...

Naturalny przebieg

choroby



Wstępne rozpoznanie zwykle na
podstawie przypadkowo wykrytej
limfocytozy



Zmienny przebieg kliniczny:

- U części chorych łagodny przebieg i długie przeżycie
nawet bez leczenia
- U części przebieg agresywny i pomimo leczenia zgon
w ciągu kilku lat



Immunosupresja- infekcje
oportunistyczne i nawracające
zakażenia



Choroby autoimmunologiczne
(niedokrwistość, małopłytkowość)

Badania dodatkowe



Leukocytoza z bezwzględną limfocytozą

powyżej 5 G/l



Niedokrwistość z wyparcia i/lub

autoimmunohemolityczna (dodatnie

odczyny Coombsa u 20% chorych),

rzadko aplazja

czystoczerwonokrwinkowa



Małopłytkowość z „wyparcia” i/lub

immunologiczna



Hipogammaglobulinemia



Neutropenia z wyparcia i/lub

autoimmunologiczna

Badania dodatkowe cd



Rozmaz krwi obwodowej:

limfocytoza(małe, dojrzałe), cienie

Gumprechta



Biopsja aspiracyjna szpiku: nacieczenie

dojrzałymi limfocytami (powyżej 30%)



Trepanobiopsja: naciekanie limfocytami

(guzkowy lub śródmiąższowy lub

rozlany)



Immunofenotyp:

CD5+/CD19+/CD23+/CD20+, u części

chorych CD38+, brak CD 10, CD 103; u

90% obecność immunoglobulin

powierzchniowych (kappa, lambda,

IgM, IgD)

PBL-B badania dodatkowe
cd



Badania obrazowe (rtg, usg,
KT, ...)



Badanie histopatologiczne węzła
chłonnego



Badania serologiczne (odczyny
Coombsa)



Badania biochemiczne (LDH, 2

mikroglobulina)



Badania cytogenetyczne



Badania molekularne

Ocena zaawansowania

choroby



Klasyfikacja Rai



Klasyfikacja Bineta

Klasyfikacja wg Rai

Stopień

zaawansowa

nia

Średnie

przeżycie

(lata)

0

Limfocytoza krwi>5G/l,

>12,5

I

Kryteria stadium 0 +

limfadenopatia

8

II

Kryteria stadium 1 +

powiększenie wątroby i

śledziony

6

III

Kryteria stadium 2 +

niedokrwistość (Hb <

11g/dl)

1,5-2

IV

Kryteria stadium 3 +

małopłytkowość

(< 100 000 /ul)

1,5-2

Klasyfikacja Bineta



A – zmiany obejmują nie więcej niż

dwa obszary, nie ma niedokrwistości

ani małopłytkowości (przeżycie >10

lat)



B – występują zmiany (powiększenia)

w trzech lub więcej obszarach

(przeżycie ok. 7 lat)



C – stężenie Hb niższe niż 10g/dl lub

liczba Plt mniejsza niż 100 000/μl,

niezależnie od powiększenia

narządów (przeżycie ok. 2 lata)

Badane obszary: 1. głowa, szyja, kark, pierścień

Waldeyera jako jeden obszar, 2. pachy, 3.

pachwiny, 4. śledziona, 5. wątroba

Leczenie



Wyleczenie przewlekłej białaczki
limfocytowej chemioterapią nie
jest możliwe



Celem terapii jest wydłużenie
życia i poprawa jego jakości



Allotransplantacja komórek
macierzystych- jedyna metoda
prowadząca do wyleczenia (u
niewielkiej grupy chorych)

Leczenie choroby o niskim

stopniu zaawansowania



Zasada „watch and wait”



Chorzy w stadium A i
bezobjawowym B wg Bineta oraz
w stadium 0, I i bezobjawowym II
wg Rai)

Kryteria progresywnej

postaci CLL

1.

Postępująca niewydolność szpiku

(niedokrwistość, małopłytkowość)

2.

Masywne (>6cm poniżej łuku żebrowego)

powiększenie śledziony

3.

Masywna(>10cm) limfadenopatia

4.

Postępująca limfocytoza (wzrost powyżej

50% w ciągu 2 miesięcy lub czas

podwojenia limfocytozy <6 miesięcy)

5.

Autoimmunologiczna niedokrwistość lub

małopłytkowość ze złą odpowiedzią na

sterydy

6.

Objawy ogólne (przynajmniej jeden):

–

Utrata wagi powyżej 10% w ciągu 6 miesięcy

–

Znaczne osłabienie (stan ogólny ≤2 wg skali

ECOG)

–

Gorączka >38ºC ≥2 tyg bez dowodu na

infekcję

–

Nocne poty ≥1 miesiąc bez dowodu na

infekcję

Leczenie choroby

zaawansowanej lub

progresywnej



Zaawansowane stadium kliniczne
(C wg Bineta, III i IV wg Rai)



Niższe stadium zaawansowania (A
i B wg Bineta oraz 0, I i II wg Rai)
gdy spełnione chociaż jedno
kryterium progresywnej postaci
choroby

Monoterapia



Glikokortykosteroidy



Leki alkilujące- chlorambucyl,

cyklofosfamid



Analogi nukleozydów purynowych-

fludarabina, kladrybina,

pentostatyna



Bendamustyna- analog puryn o

właściwościach alkilujących



Przeciwciała monoklonalne

– Rituximab (anty CD20)
– Alemtuzumab (anty CD52)
– Ofatumumab (rozpoznaje inny epitop

CD20)

Terapia skojarzona



FCR lub FC (fludarabina +
cyklofosfamid+/- rituximab)



LP (chloramnucyl + prednizon)



CHOP/CHOP-R (Cyklofosfamid +
Vinkrystyna + Doxorubicyna +
Prednizon)



RCD (rituximab + cyklofosfamid +
dexamethason)



BR (bendamustyna + rituxamab)

Przeszczepienie

allogeniczne



Jako pierwsza linia leczenia u
chorych

– z progresywną postacią choroby i del

17p

– z zespołem Richtera



Jako druga linia leczenia u
chorych

– bez odpowiedzi na leczenie FCR
– z częściową odpowiedzią na FCR



Obarczona dużym ryzykiem wczesnej śmierci i
późnych powikłań



Stosowana u chorych do 70 rż (zredukowane
kondycjonowanie)

Leczenie cd.



Radioterapia w przypadku masywnej

limfadenopatii



Immunoglobuliny iv (w przypadku

niskiego stężenia immunoglobin w

surowicy)



Splenektomia w przypadku

hipersplenizmu



Leki w trakcie badań

– Nowe przeciwciała monoklonalne (anty

CD23)

– Antysensowne oliginukleotydy anty

BCL-2

– Leki immunomodulujące (talidomid,

lenalidomid)

Powikłania



Zakażenia

– Przyczyny: defekty immunologiczne,

granulocytopenia, immunosupresyjne
działanie leków
przeciwnowotworowych

– Bakteryjne zakażenia dróg

oddechowych

– Infekcje oportunistyczne (zwłaszcza

po leczeniu alemtuzumabem)- CMV,
Pneumocystis jireveci, Herpes
simplex, mykobakterie, grzyby

Powikłania cd.

Choroby autoimmunologiczne:



Niedokrwistość
autoimmunohemolityczna (AIHA)



Małopłytkowość immunologiczna
(ITP)



Aplazja czysto czerwonokrwinkowa
(PRCA)



Autoimmunizacyjna
granulocytopenia (AIG)



Zespół Evansa: AIHA+ITP(+ w 50%
AIG)

Powikłania cd.



Zespół Richtera – transformacja
do postaci histopatologicznie
bardziej złośliwej (DLBCL,
białaczka prolimfocytowa,
chłoniak Hodgkina)



Nowotwory – rak skóry, płuca,
czerniak złośliwy

Rokowanie

Niekorzystne czynniki rokownicze:



Rozlany typ naciekania szpiku



Czas podwojenia liczby limfocytów krótszy niż
6 miesięcy



Obecność prolimfocytów we krwi >10%



Aktywność dehydrogenazy mleczanowej
>325j/l



Aktywność kinazy tymidynowej >7 j/l



Stężenie β2-mikroglobuliny >3,5 mg/l



Aberracje chromosomowe np. del 17p



Brak mutacji części zmiennej łańcucha
ciężkiego immunoglobulin (IgVH)



Ekspresja CD38



Ekspresja białka towarzyszącego łańcuchowi
zeta (ZAP70)

Kryteria odpowiedzi



Całkowita remisja

• Przynajmniej 2 miesiące po zakończeniu

chemioterapii

• Prawidłowa morfologia (Hg>11 g/dl; Pt>100 000

/ul, limfocyty <4000 G/l; Neutrofile >1500 G/l)

• Brak objawów ogólnych
• Brak organomegalii i limfadenopatii
• Mniej niż 30% limfocytów w biopsji aspiracyjnej

szpiku



Częściowa remisja

• Przynajmniej 2 miesiące po zakończeniu

chemioterapii

• 50% zmniejszenie liczby limfocytów w krwi

obwodowej

• 50% redukcji limfadenopatii i organomegalii
• Jeden z poniższych:

– Pt> 100 000 /ul
– Hg >11 g/dl

Kryteria odpowiedzi cd.



Choroba progresywna

• Wzrost o 50% liczby limfocytów w krwi

obwodowej

• Zespół Richtera
• Powiększenie o 50% wątroby i/lub

śledziony

• Powiększenie przynajmneij 2 węzłów

chłonnych o 50%, każdy musi być

większy niż 2 cm

• Pojawenie się nowych węzłów chłonnych



Choroba stabilna

• W przypadku gdy nie ma spełnionych

powyższych kryteriów