• Jądra – gametogeneza i funkcje endokrynne o Gametogeneza: zależna od FSH
Komórki Sertoliego w kanalikach nasiennych do produkcji spermy w kanalikach nasiennych wymagane androgeny
o Stymulacja LH:
synteza androgenów w komórkach interstycjalnych (Leydiga)
• Androgeny
o najważniejszy androgen – testosteron
o synteza – komórki Leydiga (95%), nadnercza (5%) o w jądrach wytwarzane także – dihydrotestosteron, an-drostendion, dehydroepiandrosteron, pregnenolon (w małych ilościach)
o Testosteron w krwioobiegu:
w 65% związany z białkiem wiążącym hormony płciowe (SHBG)
w 33% związany z albuminami
w 2% wolny, zdolny do łączenia się z receptorami wewnątrzkomórkowymi
o poziom SHBG:
↑ - hormony tarczycy, estrogen, marskość wątroby
↓ - androgeny, hormon wzrostu, otyłość
• Metabolizm androgenów
o w niektórych tkankach (skóra, pęcherzyki nasienne, najądrza, prostata) przy udziale 5-α-reduktazy testosteron → dihydrotestosteron (DHT - również silne działanie androgenne/anaboliczne)
1
o w innych tkankach (tk. tłuszczowa, wątroba, podwzgó-
rze) testosteron → estradiol
o ostatecznie testosteron rozkładany jest przez wątrobę do nieaktywnych androsteronu i etiocholanolonu, które po koniugacji wydalane są z moczem jako glukuronia-ny i siarczany
• Mechanizm działania testosteronu i pochodnych: o miejsce działania – wnętrze komórki
o testosteron/dihydrotestosteron wiąże się z receptorem cytoplazmatycznym
o dalsza sekwencja analogicznie jak przy żeńskich hor-monach płciowych
• Efekty fizjologiczne testosteronu i innych androgenów: o Dojrzewanie płciowe:
powiększenie moszny i penisa
pojawienie się owłosienia łonowego, pachowego, na twarzy
zmiany skóry – pogrubienie, natłuszczenie, ↑ aktywności gruczołów łojowych, ściemnienie, ↑
ukrwienia
krtań – rozrost, pogrubienie strun głosowych akceleracja wzrostu szkieletowego
rozwój prostaty i kanalików nasiennych
stymulacja i utrzymywanie męskich funkcji seksu-alnych
2
↑ biosyntezy białek → ↑ masy mięśniowej
pobudzanie komórek kościotwórczych → ↑ zrębu organicznego kości
pobudzanie erytropoezy szpiku
↑ wątrobowej syntezy: cz. krzepnięcia, lipazy tri-glycerydowej, α1-antytypsyny, haptoglobiny, kwa-su sialowego
↓ poziomu HDL
stymulacja nerkowej sekrecji erytropoetyny zatrzymywanie N, Ca, H2O
o U kobiet androgeny powodują zmiany analogiczne do tych obserwowanych u mężczyzn (porost włosów, po-większenie łechtaczki, łysienie czołowe, wzrost musku-latury)
• Testosteron - drogi podania:
o doustna:
absorbowany lecz przekształcany przez wątrobę praktycznie w całości do nieaktywnych metaboli-tów
undekanian testosteronu wchłania się w pewnej ilości z przewodu pokarmowego z pominięciem wątroby przez chłonkę
aktywne po podaniu doustnym pochodne – metylotestosteron, fluoksymetylotestosteron – ale dzia-
łania niepożądane (wątroba)
obecnie stosowany mniej toksyczny mesterolon o parenteralna:
przedłużony czas absorpcji i większa aktywność estrów z kwasami: propionowym, undekanowym, enantanowym
3
Zastosowanie kliniczne testosteronu i jego pochodnych 1. Terapia substytucyjna – testosteron i pochodne
• hipogonadyzm hipergonadotropowy /pierwotny/ (uszkodzenie czynności gonady męskiej i niedostateczna ujem-na regulacja wydzielania gonadotropin) – zespół Klinefel-tera, kastracja
o podczas dojrzewania wspomagają wzrost i rozwój drugorzędowych cech płciowych
o stosowane głównie preparaty długo działające –
enantan, cypionian testosteronu co 1-3 tygodni
• hipogonadyzm hipogonadotropowy /wtórny/ (wypadnię-
cie funkcji przysadki i niedostateczna produkcja gonadotropin)
o podstawa - substytucyjne podawanie gonadotropin o androgeny tylko niekiedy wspomagająco (preparaty które najmniej hamują przysadkę)
• substytucja androgenna u starzejących się mężczyzn –
na razie kontrowersyjna
• niekiedy stosowane w schorzeniach ginekologicznych –
endometrioza, wspomagająco przy chemioterapii raka sutka, wraz z estrogenami w poporodowym obrzęku sutka (efekty niepożądane – maskulinizacja, zmiany miaż-
dżycowe)
2. Działanie anaboliczne – głównie syntetyczne pochodne działające anabolicznie słabiej androgennie
• androgeny/anaboliki + dieta + ćwiczenia → odbudowują masę mięśniową u pacjentów po:
o urazach
o przedłużonym unieruchomieniu
o wyniszczających chorobach
• leczenie osteoporozy (z dodatkiem lub bez estrogenów) 4
o u chłopców z opóźnionym dojrzewaniem płciowym o prawidłowo stosowane → prawidłowy wzrost o ocena radiologiczna nasad kości długich
• miejscowo stosowane w zaburzeniach troficznych skóry, owrzodzeniach, oparzeniach, odmrożeniach, trudno goją-
cych się ranach, uszkodzeniach skóry po radioterapii
• nadużywane - „dla sportu”
o ryzyko działań niepożądanych zwłaszcza w zakresie czynności wątroby, serca, i płodności
Działania niepożądane (nasilone głównie przy nadmiernym, niekontrolowanym zażywaniu):
• maskulinizacja
o kobiety – hirsutyzm, trądzik, zaburzenia miesiączko-wania, powiększenie łechtaczki, obniżenie głosu, zaburzenia poziomu lipidów
o dzieci – szkodliwe zmiany w dojrzewaniu ośrodków CUN zaangażowanych w rozwój seksualny, także działanie na zewnętrzne narządy płciowe, przedwczesne zarośnięcie nasad kości długich
• zaburzenia funkcji wątroby
o uszkodzenie wątroby - ↑ poziomu AspAT
o żółtaczka cholestatyczna
o plamica wątrobowa
o carcinoma hepatocellulare
• ↓ HDL, ↑ LDL
• zaburzenia elektrolitowe – retencja Na, H2O, Cl, hiperkal-cemia obrzęki, niewydolność serca
• hamowanie czynności gonadotropowej przysadki: o azoospermia → bezpłodność
o ↓ rozmiaru jąder (długi czas powrotu do poprzed-nich rozmiarów)
o zmiany zwyrodnieniowe kanalików nasiennych 5
• trądzik, łysienie typu męskiego, nadmierne owłosienie, ginekomastia
• przerost prostaty u starszych
Przeciwwskazania:
• ciąża lub ryzyko zajścia w ciążę, karmienie piersią
• rak sutka, prostaty
• zespół nerczycowy, ciężkie uszkodzenia wątroby, niewydolność serca
• ostrożnie u dzieci, chorych z nadciśnieniem, chorobami wą-
troby i nerek, padaczką, migreną
• nasilają działanie leków przeciwzakrzepowych i doustnych leków przeciwcukrzycowych
Leki androgenne:
Preparaty testosteronu:
testosteronu propionian, heptanian – i.m.
testosteronu undekanian – p.o.
mieszanina - testosteronu fenylopropionian + propionian + izo-heksanian + dekanian – preparat Omnadren Mesterolon (Proviron-25) – syntetyczna pochodna testosteronu, mniej toksyczny od innych pochodnych doustnych, w mniejszym stopniu wpływa na oś przysadkową Leki anaboliczne:
Metandienon (Metanabol) – działanie głównie anaboliczne, doustny, dostępny również w maści do stosowania na zmiany troficzne skóry
Nandrolon – głównie anabolicznie, także androgennie, tylko postać i.m.
6
• każdy rodzaj ujemnej regulacji wpływającej na powstawa-nie androgenów – działanie antyandrogenowe
• leki antyandrogenowe – inhibitory receptora androgenowe-go – Cyproteron (octan), Flutamid, Finasteryd n
Z aczenie kliniczne supresji androgenowej:
• leczenie zaawansowanego raka prostat
y
• Octan Cyproteronu:
o leczenie trądzi u
k , hirsutyzmu, łojotoku u kobiet
(procesy androgenozależne) – lepsze wyniki razem z estrogenem (Diane 35) – należy dobrze rozważyć wskazania (korelacja z występowaniem raka wątroby?)
o w skojarzeniu z analogiem GnRH - hamowanie przedwczesnego dojrzewania płciowego u obu płci o leczenie nadmiernej pobudliwości płciowej o w skojarzeniu z estradiolem w HTZ
• łysienie typu męskiego (Finasteryd)
I n
n e leki o działaniu antyandrogennym:
• ketokonazol hamuje syntezę steroidów w nadnerczach i gonadach
• spironolak o
t n, kompetytywny inhibitor receptora aldosteronu → ↓ aktywność 17-hydroksylazy → ↓ poziom testosteronu w osoczu
7