Reakcje nadwrażliwości, alergia
Nadwrażliwość – stan wypaczonej (nadmiernej) odpowiedzi immunologicznej na dany czynnik zewnętrzny.
Alergia – inna nazwa nadwrażliwości typu I ( są jeszcze jakieś interpretacyjne hocki‐klocki, bo historycznie to słowo miało kilka znaczeń – ale to jest najbardziej aktualne).
Atopia – dziedziczna skłonność do nadmiernego wytwarzania IgE rozpoznających pewne powszechnie występujące antygeny – skłonność ta nie musi prowadzić do klinicznego ujawnienia się choroby.
Inne znaczenie: choroba alergiczna, czyli z nadwrażliwości typu I.
Wyróżniamy 4 typy nadwrażliwości:
• Typ I (alergia) – wiązanie antygenu przez IgE związane z receptorami FcεRI na mastocytach i bazofilach – prowadzi to degranulacji tych komórek z uwolnieniem mediatorów zapalnych jak histamina, leukotrieny.
Rozpoznawana na podstawie objawów, prób skórnych i obecności swoistych przeciwciał IgE
w surowicy. Przykłady:
◦ katar sienny,
◦ atopowe zapalenie skóry,
◦ pokrzywka,
◦ wstrząs anafilaktyczny,
◦ astma atopowa,
• Typ II – reakcje cytotoksyczne (dopełniacz, fagocytoza, ADCC), przy udziale IgG lub IgM:
◦ reakcja poprzetoczeniowa,
◦ erytropenia, leukopenia, trombocytopenia,
◦ choroba hemolityczna noworodków,
◦ miastenia,
1
• Typ III – odkładanie się kompleksów immunologicznych w tkankach i wynikający z tego proces zapalny:
◦ choroba posurowicza,
◦ przewlekłe kłębkowe zapalenie nerek w SLE,
◦ zewnątrzpochodne alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych,
◦ reakcja Arthusa,
• Typ IV – odpowiedź komórkowa z wydzieleniem cytokin i bezpośrednim efektem cytotoksycznym:
◦ kontaktowe zapalenie skóry,
◦ ostre odrzucanie przeszczepu (czasami),
◦ odczyn tuberkulinowy.
Nadwrażliwość typu I
Co to jest, jakie są przykłady i definicje atopii/alergii – powyżej.
Czynniki warunkujące wystąpienie alergii:
• Gen
etyczne : stwierdzono korelacje pomiędzy pewnymi allelami MHC i występowaniem alergii, a poza tym jest wiele genów, których mutacje mogą prowadzić do alergii (geny dla cytokin, receptorów, białek powierzchniowych itd.). Oczywiście nie ma jednego genu, który predysponuje do alergii, ale chodzi o wypadkową działania wielu genów. Dzieci alergików mają ogromne szanse na wykształcenie alergii (40‐60% szansy),
• Ś rodowiskowe :
◦ Czynniki infekcyjne – wg tzw. teorii higieny, nowoczesne warunki życia predysponują do powstawania alergii. Układ odpornościowy rzadziej ma do czynienia z patogenami i przez to palma mu odbija (przewaga odpowiedzi Th2, brak " treningu" immunologicznego). Przebycie pewnych chorób w dzieciństwie zmniejsza ryzyko wykształcenia alergii, równie pozytywnie działa podawanie dzieciom probiotyków oraz zakażenia pasożytami wielokomórkowymi (stymulują powstawanie IgE, które blokują receptory FcεRI i hamują alergię),
2
◦ Zanieczyszczenia, czynniki toksyczne – generalnie zanieczyszczenia nie tylko nie wywołują alergii, ale nawet zapobiegają im (np. w gospodarstwach rolnych). Ale kilka rzeczy jednak predysponuje do powstania alergii – spaliny, dym tytoniowy, poza tym niektóre leki (paracetamol u dzieci, hormony płciowe) i dieta (tłuszcze utwardzane),
◦ Ekspozycja na alergen – mniejsza zapadalność na alergie jest na terenach wiejskich, gdzie kontakt z alergenami jest w miarę równomierny i ciągły, za to w miastach (gdzie kontakt jest sezonowy) zapadalność jest większa,
◦ Karmienie piersią – zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia alergii według starych badań, ale według nowych już nie (ale fajnie!). Może to wynikać z ograniczenia kontaktu z potencjalnymi alergenami w mleku egzogennym, dostarczania dziecku S‐IgA ochraniających układ pokarmowy, TGF‐β hamującego odpowiedź na antygeny pokarmowe lub ogólnego procesu " uszczelniania" przewodu pokarmowego u dziecka.
Alergeny
Nazwa alergenu jest tworzona z trzech elementów: 3‐literowego określenia nazwy rodzajowej, 1‐literowego symbolu nazwy gatunkowej i numeru porządkowego, ew. z literką oznaczającą podtyp (np.
Der p 1 = pierwszy alergen Dermatophagoides pteronyssinus). Kilka fajnych źródeł alergenów do wrycia:
• Trawy:
◦ Lolium perenne (życica trwała),
◦ Phleum pratense (tymotka łąkowa),
◦ Poa pratensis (wiechlina łąkowa),
• Drzewa:
◦ Alnus incana (olcha szara),
◦ Betula verrucosa (brzoza brodawkowata),
◦ Corylus avellana (leszczyna pospolita albo Druid 14‐poziomu w WoW),
• Roztocza (Dermatophagoides):
◦ D. pteronyssinus,
◦ D. farinae,
◦ D. microceras,
3
◦ Felis domesXcus (kot domowy),
◦ RaYus norvegicus (szczur wędrowny),
◦ Cavia porcellus (świnka morska),
◦ Equus caballus (koń wierzchowny),
• Pokarmowe:
◦ Gallus domesXcus (kura domowa),
◦ Gadus callaris (dorsz),
◦ Arachis hypogea (orzeszki ziemne),
• Jady:
◦ Apis mellifera (pszczoła miodna),
◦ Polistes annularis (osa),
• Inne:
◦ Hevea brasiliensis (kauczukowiec ‐> lateks),
◦ Blatella germanica (prusak),
Alergeny można podzielić na główne (silnie alergizujące, zazwyczaj z cyferką "1") oraz słabe.
Wyróżniamy także (albo Jakóbisiak wyróżnia, nie wiem) alergeny małocząsteczkowe o charakterze haptenów, które zyskują immunogenność bo sprzężeniu z nośnikiem – należą tutaj przede wszystkim leki takie jak:
• Antybiotyki z grupy penicylin,
• Środki zwiotczające,
• Narkotyczne leki przeciwbólowe.
Pyłkowice – sezonowe alergie wziewne na pyłki roślin, ściśle związane z okresami pylenia. W Polsce można wydzielić 3 ogólne okresy pylenia:
• Wiosenny (koniec lutego – połowa maja) – pylenie drzew liściastych,
• Wczesnoletni (koniec maja – połowa lipca) – pylenie traw, najważniejszy okres dla alergii,
• Późnoletni (koniec lipca – październik) – pylenie chwastów.
4
Mechanizm reakcji alergicznej opiera się na limfocytach Th2, które dojrzewają pod wpływem IL‐4 oraz (prawdopodobnie) kostymulacji poprzez ICOS. Wydzielają one IL‐4, IL‐5, IL‐10 i IL‐13.
Inne komórki związane z alergią to:
• komórki dendrytyczne – prezentują antygeny,
• limfocyty B – wydzielają IgE,
• mastocyty, bazofile – wydzielają mediatory anafilaksji,
• eozynofile.
U alergików jest także zmniejszona aktywność LTreg, co może mieć wpływ na przebieg kliniczny choroby alergicznej.
IgE jakie są, każdy widzi – jak kogoś ciekawi, to jazda do rozdziału o Ig. Ma dwa receptory:
• FcεRI – o dużym powinowactwie do IgE, obecny na mastocytach i bazofilach (w mniejszych ilościach także na monocytach, k. Langerhansa i eozynofilach), zawiera wewnątrzkomórkowe sekwencje ITAM i prowadzi do gwałtownego pobudzenia komórek, na których się znajduje,
• FcεRII – inna struktura (receptor lektynowy), ma udział w niszczeniu pasożytów i regulacji syntezy IgE. Może też występować w formie rozpuszczalnej.
Aby nastąpiło wytwarzanie IgE, należy limfocyt B zaktywować (poprzez prezentację antygenu i kostymulację za pomocą IL‐4, IL‐13 i CD40L komórki prezentującej – kostymulacja pochodzi od LTh2
lub, prawdopodobnie, od mastocytów).
W efekcie uzyskujemy " ukierunkowany" limfocyt B, który po kolejnym sygnale intensywnie proliferuje i przekształca się w plazmocyt. Sygnał ten jest przekazywany przez IL‐5, IL‐6 i cząsteczkę CD21 (obecną na powierzchni LB) pod wpływem:
• fragmentów dopełniacza (iC3b, C3dg, C3d),
• białek otoczki wirusa EBV,
• IFN‐α,
• FcεRII – najważniejszy stymulator, może być uwalniany z powierzchni LB, k. Langerhansa, eozynofilw i nasila syntezę IgE poprzez stymulację LB i chronienie ich przed apoptozą.
5
Wydzielanie IgE jest hamowane przez:
• IFN‐γ,
• IFN‐α,
• TGF‐β,
• IL‐12,
• wysokie stężenie IgE,
• kompleksy IgE‐antygen, poprzez:
◦ hamowanie uwalniania FcεRII z powierzchni komórek,
◦ blokowanie wiązanie FcεRII z CD21,
◦ hamowanie limfocytu B poprzez pobudzenie FcγRIIB.
Komórki tuczne (mastocyty) – populacja komórek o bardzo zróżnicowanej roli w układzie odpornościowym, zwłaszcza we wczesnych etapach inicjacji odporności nieswoistej. Mają kluczową rolę w reakcjach alergicznych, ponieważ po pobudzeniu ulegają degranulacji i uwalniają znaczne ilości mediatorów zapalnych.
Dojrzewają pod wpływem SCF, IL‐6 i IL‐9, a pod wpływem wysokiego stężenia IgE zwiększa się ich przeżywalność.
U człowieka ( bo w d*** mam gryzonie... ) wyróżniamy dwie populacje mastocytów:
• MC – mastocyty tryptazododatnie – zawierają tryptazę, nie zawierają chymazy. Przeważają T
w błonie śluzowej układu oddechowego i pokarmowego i są podatne na hamowanie kromoglikanem disodowym (lekiem przeciwalergicznym). Wydzielają głównie IL‐5 i IL‐6.
Różnicują się pod wpływem IL‐4.
• MC – mastocyty tryptazo‐ i chymazododatnie – no zgadnijcie, co mają?... Występują w skórze, TC
tkance łącznej błony podśluzowej i surowiczej układu pokarmowego (wokół naczyń i nerwów), niewrażliwe na kromoglikan disodowy. Wydzielają głównie IL‐4.
Bazofile – robią zasadniczo to samo co mastocyty (w alergii, ma się rozumieć), ale żyją krócej, głównie znajdują się w krwi (nie w tkankach), są bardziej czułe na sygnały do degranulacji, ale wolniej na nie reagują. Są ważnym źródłem IL‐4.
6
Aktywacja receptorów FcεRI sprawia, że skupiają się one (w tzw. " plamki") i przekazują sygnał do degranulacji i syntezy mediatorów (poprzez ITAM, a potem poprzez szlaki fosfolipazy C i kinaz MAP).
Mastocyty i bazofile mogą być także aktywowane innymi czynnikami niż alergeny (np. anafilatoksyny, chemokiny, mitogeny, produkty bakterii itp.).
Anafilatoksyny (C3a, C4a, C5a) – składowe dopełniacza o działaniu anafilaktoidalnym. Najsilniejsza z nich jest C5a. Wywołują degranulację mastocytów, poza tym działają chemotaktycznie na neutrofile, eozynofile i bazofile.
Czynniki uwalniające histaminę (HRF) – grupa chemokin o czynności godnej ich nazwy. Należą tu CCL2, CCL3, CCL5, CCL7, CCL8 i CCL13.
Mediatory uwalniane przez mastocyty i bazofile można podzielić na 3 grupy:
• Mediatory preformowane:
◦ A miny biogenne, czyli histamina ( serotoniny u człowieka nie ma, pewnie jest u jakichś chomików, łasic albo innego łososia). Z czterech receptorów dla histaminy, w reakcjach alergicznych mają znaczenie dwa: H1 (metabolity fosfatyfyloinozytolu przekazują sygnał
dalej) i H2 (cAMP przekazuje sygnał).
Działanie lokalne histaminy:
▪ zwiększa przepuszczalność naczyń,
▪ kurczy mięśnie gładkie w drzewie oskrzelowym,
▪ podrażnia zakończenia czuciowe,
▪ nasila wydzielanie innych mediatorów (np. prostaglandyn),
▪ działa chemotaktycznie,
▪ pobudza Th1, hamuje Th2,
▪ pobudza komórki NK,
▪ hamuje limfocyty Tc,
Działanie ogólnoustrojowe przy masywnym uwalnianiu:
▪ hipotensja,
▪ tachykardia,
▪ zaczerwienienie skóry,
◦ P roteoglikany – heparyna lub siarczan chondroityny. Stanowią "rusztowanie" dla innych mediatorów, hamują dopełniacz i wpływają na prędkość uwalniania mediatorów,
7
alne proteazy serynowe (chymaza, tryptaza, karboksypeptydaza B) – mają kilka funkcji:
▪ aktywują inne mediatory (cytokiny, kininy, składnik C3a dopełniacza),
▪ trawią macierz pozakomórkową, przyspieszając rozprzestrzenianie się mediatorów,
◦ K waśne hydrolazy (arylosulfataza A, β‐glukuronidaza, β‐galaktozydaza) – mogą trawić macierz pozakomórkową, ale mają marginalne znaczenie,
◦ C zynniki chemotaktyczne – dla eozynofili (ECF‐A) i neutrofili (NCF),
◦ Białko k
ryształów Charcota‐Leydena (galektyna 10) – lektyna o nieokreślonej roli,
◦ TNF
– jest to co prawda cytokina, ale jest wydzielana bardzo szybko i stymuluje r‐cję zapalną,
• Mediatory generowane:
◦ P rostaglandyny (przede wszystkim PGD ) – powstają w wyniku działania cyklooksygenazy 2
(COX). Działanie:
▪ rozszerzanie naczyń,
▪ wzrost przepuszczalności naczyń,
▪ skurcz oskrzeli,
▪ hamowanie agregacji płytek,
▪ czynnik chemotaktyczny dla neutrofili,
◦ L eukotrieny – powstają pod wpływem 5‐lipooksygenazy. Zaliczamy tu LTB , LTC , LTD , LTE –
4
4
4
4
trzy ostatnie były kiedyś określane jako wolno reagujący czynnik anafilakcji (SRS‐A).
Działanie:
▪ zwiększanie migracji i adhezji leukocytów (LTB ),
4
▪ zwiększenie kurczliwości miocytów gładkich (SRS‐A),
▪ zwiększenie przepuszczalności naczyń (SRS‐A),
▪ pobudzenie wydzielania śluzu (SRS‐A),
◦ PAF
– coś, co zostało głupio nazwane, pochodna fosfatydyloinozytolu wydzielana przez wiele komórek, ale nie przez limfocyty. Działanie:
▪ skurcz oskrzeli,
▪ wzrost przepuszczalności naczyń,
▪ chemotaksja,
▪ aktywacja leukocytów,
8
sforan sfingozyny (S1P) – ten jest ciekawy: napiejrw pobudza chemotaksję + hamuje wydzielanie mediatorów. Potem: hamuje chemotaksję + pobudza wydzielanie mediatorów (wynika to z działania na różne receptory),
• Cytokiny – głównie TNF i IL‐4, poza tym IL‐5, IL‐6 i wiele innych.
Udział eozynofilów w reakcjach alergicznych
Eozynofile powstają w szpiku pod wpływem przede wszystkim IL‐5, poza tym ta cytokina je aktywuje, przedłuża życie i szmery‐bajery. We krwi jest ich mało i krótko tam bytują, są przede wszystkim w tkankach, a w takich objętych procesem alergicznym już w ogóle pełno.
Posiadają ziarna pierwotne i wtórne – te drugie mają rdzeń z MBP (major basal protein) i jaśniejszy obwód. Można wyróżnić dwie postacie tych cudownych komórek: o małej gęstości (aktywne) i o dużej gęstości. Eozynofile o małej gęstości mają mniej ziaren, ale więcej receptorów. Wydzielają:
• MBP – proteina cytotoksyczna wobec komórek, m.in. pasożytów. Powoduje skurcz oskrzeli, prawdopodobnie przez blokowanie receptorów dla acetylocholiny w drogach przywspółczulnych dróg oddechowych,
• Peroksydaza eozynofilów (EPO) – inicjuje powstawanie RFT, ogranicza aktywność LTB i LTC
4
4
oraz może wywoływać degranulację mastocytów.
• Białko kaVonowe eozynofilów (ECP) – ma aktywność rybonukleazy, a jej cechy to:
◦ aktywność cytotoksyczna,
◦ aktywność prokoagulacyjna,
◦ hamuje proliferację LT,
◦ działa przeciwwirusowo,
◦ stymuluje wytwarzanie śluzu (śluzogenezę, jezu...),
◦ stymuluje wytwarzanie glikozaminoglikanów przez fibroblasty,
◦ indukuje uwalnianie histaminy z bazofilów,
• Neurotoksyna eozynofilów (EDN) – ma charakter rybonukleazy, bardzo podobna do ECP, dodatkowo wywiera szkodliwy wpływ na tkankę nerwową,
• LTC , 4
• PAF,
• Prostaglandyny,
• Galektyna 10 (–> kryształy Charcota‐Leydena).
9
Eozynofile w reakcjach alergicznych mogą mieć rolę hamującą lub pobudzającą – hamującą w początkowych etapach, kiedy mogą usuwać szkodliwe kompleksy immunologiczne i inaktywować mediatory. Jednak przy masywnym napływie do tkanek ich odpowiedź staje się zbyt silna i biorą one udział w destrukcji i przebudowie patologicznej tkanek.
Eozynofile są przyciągane na miejsce za pomocą:
• ECF‐A (z mastocytów),
• Interleukin: 2, 3, 4, 5, 16,
• TNF,
• Chemokin CCL: 3, 5, 7, 11, 13, 24, 26,
• Interakcji integryn: VLA‐4 (na eosiu) z VCAM‐1 (na śródbłoniu),
Przebieg reakcji alergicznej
W reakcjach alergicznych wyróżniamy generalnie dwa rodzaje reakcji: reakcję natychmiastową i reakcję późnej fazy.
Reakcja natychmiastowa objawia się zespołem objawów określanych jako anafilaksja. Wynika ona z działania mediatorów uwalnianych z mastocytów i bazofilów. Reakcje anafilaktyczne mogą mieć różne nasilenie i obraz – od zmian skórnych (obrzęk, pokrzywka), świądu aż do zagrażającego życiu wstrząsu anafilaktycznego (obniżenie ciśnienia, tachykardia, obrzęk krtani).
Degranulacja mastocytów i wywołanie anafilaksji może wynikać ze związania alergenu na IgE
związanych z mastocytami i bazofilami – jest to wtedy klasyczna anafilaksja.
Reakcje o podobnym obrazie co anafilaksja, ale niewywołane przez reakcję antygen‐przeciwciało IgE
określamy jako reakcję anafilaktoidalną. Może ona być efektem:
• uwalniania anafilatoksyn w wyniku aktywacji dopełniacza,
• mostkowania receptorów dla IgE przez wielkocząsteczkowe związki (np. kontrastowe, zwiotczające, przeciwzapalne).
Reakcja późna (LPR) – jest to opóźniona, wtórna i przewlekła reakcja na kontakt z alergenem, która może (przy powtarzalnym kontakcie) ulegać utrwaleniu.
10
To znaczy: stykamy się z alergenem, mamy reakcję natychmiastową (jak wyżej), potem nam się poprawia, ale po kilku godzinach (6‐8) znowu się pogarsza, może nie tak gwałtownie, jak na początku, ale trwa to dłużej. Może to być na przykład duszność, zatkanie nosa itd.
LPR może prowadzić do utrwalenia i przewlekłej niewydolności, np. oddechowej. Za LPR nie odpowiadają raczej produkty degranulacji (histamina, tryptaza) – co też objawia się tym, że LPR nie reaguje zbytnio na leki przeciwhistaminowe.
Bardziej prawdopodobne w patogenezie LPR są cytokiny prozapalne (TNF, IL‐1, IL‐4), chemokiny, leukotrieny i PAF. Poza tym następuje zmasowana infiltracja eozynofili i bazofili do tkanki zajętej, co też może wiązać się z utrwaleniem reakcji LPR. W przewlekłym stanie zapalnym dominują limfocyty Th2.
Leczenie – kortykosteroidy.
Leczenie alergii
1. I mmunoterapia alergenem (ITA) , czyli odczulanie, jest to podawanie początkowo małych, a potem coraz większych dawek alergenu, celem wykształcenia pewnego stopnia tolerancji.
Stosowana w astmie atopowej, katarze siennym i uczuleniach na jady owadów.
Możliwe mechanizmy:
a) Indukcja powstawania przeciwciał przeciwko alergenowi z klas IgG i IgA (–> przeciwciała blokujące) – uniemożliwiają one wiązanie alergenu z IgE i zajście anafilaksji, b) Hamowanie syntezy IgE w reakcji na pobudzenie receptorów FcεRII na limfocytach B przez kompleksy alergen‐przeciwciało,
c) Wzrost aktywności Tr1 i Treg,
d) Wzrost znaczenia limfocytów Th1 –> zahamowanie syntezy IgE przeciwko alergenowi.
Mimo, że bezpieczeństwo ITA wzrasta, to nadal jest to terapia, w której należy się liczyć z niepożądaną reakcją anafilaksji w odpowiedzi na terapię. ITA jest bezwzględnie wskazana w uczuleniach na jady owadów, które skutkowały u pacjenta w przeszłości wstrząsem anafilaktycznym, a istnieje zagrożenie ponownego ukąszenia.
2. I mmunoterapia swoista – jest tutaj stosowanych kilka metod:
11
a) Alergoidy – alergoid jest to rekombinowany alergen, o zmodyfikowanej immunogenności i zmniejszonym potencjale wywoływania groźnych dla pacjenta reakcji anafilaktycznych, b) Alergen w połączeniu z czynnikami stymulującymi Th1 – takie właściwości mają np. oligodeoksynukleotydy CpG albo fragmenty Fc przeciwciał IgG1,
c) Fragmenty alergenów – testuje się to, ale na razie nie wygląda, żeby różniło się od ITA, d) Wstrzyknięcie plazmidów kodujących alergen,
3. I mmunoterapia nieswoista:
a) Blokowanie cytokin i funkcji Th2 – poprzez blokowanie IL‐4 (przeciwciała monoklonalne albo analog blokujący receptor), przeciwciała anty‐CD4, blokowanie TNF,
b) Blokowanie IgE – poprzez przeciwciała anty‐IgE albo analogi blokujące receptory dla IgE, c) Blokowanie eozynofilów – przeciwciała anty‐IL‐5 i przeciwko wielu innym cząsteczkom obecnym w aktywności tych komórek (od cytokin po integryny) – coś tam działa, ale to wszystko przedkliniczne.
Nadwrażliwość typu II
Jest to jakby coś pośredniego między typem I i IV – czyli niszczenie tkanek za pomocą przeciwciał (IgG, IgM), które indukują:
• efekty cytotoksyczne (ADCC lub CDC – zależna od przeciwciał i dopełniacza) lub fagocytozę,
• nadczynność komórki/narządu (np. poprzez aktywację receptora),
• reakcje innego mechanizmu, niż cytotoksyczne, poprzez indukcję ogólnej odpowiedzi odpornościowej,
Do reakcji typu II zaliczają się choroby z autoimmunizacji oraz odrzucanie przeszczepu. Poza tym zaliczamy tu:
• reakcje poprzetoczeniowe,
• konflikt serologiczny,
12
• polekowe cytopenie – leki mogą osadzać się na komórkach i indukować ich niszczenie – z reguły reakcje te są łagodne i ustępują po odstawieniu leku.
Nadwrażliwość typu III
Wynika ona z odkładania się kompleksów immunologicznych w tkankach i indukowania patologicznej odpowiedzi przeciwko nim – etapy:
• Stan zapalny z udziałem dopełniacza, potem anafilatoksyn i czynników chemotaktycznych,
• Ściągane są do miejsca zapalenia granulocyty i trombocyty – pierwsze uszkadzają tkankę przez swoje enzymy i cytokiny, a drugie – poprzez tworzenie mikrozakrzepów,
• Fibroblasty produkują macierz, czyli dochodzi do włóknienia,
• Nieodwracalne zmiany narządowe.
Czynniki wpływające na ten proces:
• Wielkość kompleksów – najbardziej patogenne są średniej wielkości kompleksy,
• Powinowactwo i klasa przeciwciał – Ig o dużym powinowactwie tworzą z reguły duże agregaty, łatwo usuwane – za to przeciwciała aktywujące dopełniacz są silnie patogenne,
• Dopełniacz – jest odpowiedzialny za usuwanie kompleksów, dlatego jeżeli coś w tym nawala –
mamy problem. Poza tym może nasilać procesy patologiczne, jeśli zacznie się przyłączać do już obecnych w tkankach kompleksów,
• Miejscowe mikrokrążenie – tam, gdzie ciśnienie jest zwiększone, a przepływ utrudniony – tam będą odkładać się kompleksy,
• Rodzaj tkanki – np. obecność receptorów dla dopełniacza (np. CR1 w nerkach) lub patogenów, Przykłady:
1. Miejscowe powstawanie kompleksów po podaniu antygenu:
a) Odczyn Arthusa – obrzęk, rumień lub martwica skóry w kilka godzin po miejscowym podaniu antygenu osobie, która była wcześniej uczulona,
13
b) Zewnątrzpochodne alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych – ("płuco farmera", "płuco hodowcy gołębi" itd.) może być ostre, podostre lub przewlekłe. Kompleksy z antygenami (z którymi pacjent styka się na co dzień) tworzą się na poziomie pęcherzyków płucnych, mogą być powikłane reakcjami nadwrażliwości typu IV,
2. Uogólnione osadzanie się kompleksów:
a) Choroba posurowicza – 4‐14 dni po podaniu obcego białka kompleksy osadzają się w kapilarach skóry, kłębuszków nerkowych i stawów, powodując przejściowy odczyn zapalny z gorączką, obrzękiem i bólami stawów.
Nadwrażliwość typu IV
Inaczej: nadwrażliwość typu późnego (DTH).
Objawy pojawiają się po kilkunastu godzinach od ekspozycji, wynikają z aktywacji limfocytów Th, wydzielania przez nie cytokin i aktywacji mechanizmów komórkowych. Występują w niektórych zakażeniach bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych.
Przykłady:
1. R
eakcja na tuberkulinę (–> próba tuberkulinowa) – jeżeli ktoś zetknął się wcześniej z prątkami gruźlicy, to po śródskórnej iniekcji tuberkuliny pojawi się u niego zaczerwienienie z naciekiem komórek jednojądrzastych,
2. R
eakcja Jonesa‐Mote'a – występuje w reakcji na niektóre szczepionki, dominuje tu zaczerwienienie oraz naciek z bazofilów,
3. Fo
rma ziarniniakowa (np. w gruźlicy, trądzie) – tworzenie się ziarniniaków zawierających komórki olbrzymie oraz nabłonkowate,
4. A
lergiczne kontaktowe zapalenie skóry (–> wyprysk kontaktowy) – powstające w wyniku długotrwałej ekspozycji na drobnocząsteczkowe związki o charakterze haptenów (nikiel, chrom, lateks, żywice, leki), które po związaniu z białkami mogą być przyczyną uczulenia.
Charakterystyczny obraz obejmuje grudki wysiękowe i destrukcję naskórka, dominują limfocyty CD8+.
14
Płód jest dla matki organizmem semiallogenicznym, dlatego teoretycznie powinien ulegać odrzuceniu –
jednak istnieją liczne mechanizmy prowadzące do wykształcenia tolerancji.
Nie dochodzi do supresji odporności matki, a raczej do jej specyficznego pobudzenia – jest ono nawet konieczne do implantacji i rozwoju zarodka.
Różnicowanie tkanek we wczesnym zarodku:
1. E mbrioblast (węzeł zarodkowy)
2. Tro
fektoderma
a) Trofoblast – część trofektodermy, która ma bezpośredni kontakt z doczesną:
• Kosmk
owy – pokrywający kosmki kosmówki:
‣ Cytotrofoblast – przylega do błony podstawnej kosmka,
‣ SyncyBotrofoblast – tworzy warstwę zewnętrzną,
• P ozakosmkowy – wnika w doczesną,
‣ Wewnątrznaczyniowy – zastępuje śródbłonek tętnic spiralnych macicy.
Implantacja zarodka przypomina przenikanie leukocytów przez ścianę naczynia – najpierw selektyny L
na powierzchni trofoblastu łączą się z mucynami na powierzchni śluzówki. Chemokiny pochodzące z macicy aktywują receptory blastocysty i dochodzi do aktywacji integryn – blastocysta wnika między komórki macicy i stymuluje reakcję zapalną, której efektem jest przekształcenie się śluzówki w doczesną. Mediatory tej reakcji:
• IL‐1
• IL‐11
• IL‐15
• chemokiny
• L IF – wytwarzana przez komórki doczesnej, kluczowa w całym procesie!
15
Kluczowym elementem rozwoju łożyska jest wnikanie komórek trofoblastu do tętnic spiralnych macicy
– najpierw dochodzi do zatkania naczyń i hipoksji. Hipoksja pobudza proliferację trofoblastu (co jest nietypową reakcją tkanki na hipoksję), co po pewnym czasie (10‐12 tydzień) prowadzi do wniknięcia trofoblastu wgłąb tętnic i zastąpienia przez niego śródbłonka. Jest to trofoblast wewnątrznaczyniowy.
Na komórkach trofoblastu znajduje się charakterystyczny garnitur MHC:
• HLA‐C
• HLA‐G
• HLA‐E
Dwie ostatnie są nietypowymi cząsteczkami MHC, a pierwsza jest najmniej immunogenną z klasycznych.
SyncyVotrofoblast wydziela także rozpuszczalne cząsteczki MICA i MICB, które mogą blokować receptory komórek NK.
Maciczne komórki NK (uNK) – szczególna populacja komórek NK, bardzo licznie obecna w doczesnej w pierwszym trymestrze ciąży. Jej napływ jest regulowany przez progesteron, IL‐15, CXCL12 i CCL3.
Mają na swojej powierzchni receptory wiążące HLA‐E i HLA‐G, których pobudzenie prowadzi przede wszystkim do wydzielania mediatorów angiogennych, m.in.:
• VEGF‐C
• PLGF (placenta growth factor)
• Angiopoetyny 2
• LIF
Poza tym, uNK wydzielają stymulatory odpowiedzi typu Th1 (IFN‐γ, TNF, GM‐CSF), poza tym IFN‐γ
stymuluje ekspresję 2,3‐dioksygenazy indolowej (IDO) na komórkach trofoblastu, makrofagach i KD –
IDO rozkłada tryptofan, na co bardzo wrażliwe są limfocyty T, niedobór Trp hamuje ich proliferację i generalnie utrąca im łeb (apoptoza itd.).
W ciąży dochodzi do przejściowego zahamowania odpowiedzi immunologicznej matki przeciwko antygenom ojcowskim. Wynika to z tego, że komórki trofoblastu ulegają ciągłemu złuszczaniu i w znacznych ilościach dostają się do krążenia matki – zostają także fagocytowane przez komórki dendrytyczne. Przy tym, KD nie otrzymują żadnego dodatkowego sygnału, dlatego nie ulegają aktywacji. W tej sytuacji dochodzi do dwóch zjawisk:
16
• wprawiania limfocytów swoistych względem antygenów płodu w stan anergii,
• indukcji swoistych limfocytów Treg (pod wpływem kontaktu limfocytu z niepobudzoną APC).
Inne mechanizmy immunoregulacyjne w ciąży:
• Obecność na trofoblaście DAF, MCP i protektyny – chronią przed dopełniaczem,
• Obecność na trofoblaście FasL – prowadzi do apoptozy aktywnych limfocytów z Fas.
Immunologiczne przyczyny niepłodności:
• autoimmunizacyjne zapalenie jądra lub jajnika – uszkadza gamety i może prowadzić do zaburzeń hormonalnych
• przeciwciała przeciplemnikowe:
◦ u mężczyzn – w wyniku urazu lub infekcji jądra/najądrza, "immunizacji allogenicznymi plemnikami drogą niefizjologiczną u homoseksualistów" (LOL),
◦ u kobiet.
Szczepionki antykoncepcyjne – aktualne kierunki badań obejmują:
1. Szczepionki zaburzające proces tworzenia gamet:
a) Przeciwko gonadoliberynie (GNRH) – u mężczyzn zablokowanie GNRH hamuje wytwarzanie testosteronu i nasienia, wymagana jest terapia hormonalna celem utrzymania 2‐rzędowych cech płciowych – ale jest zbyt uciążliwa i nieprzewidywalna,
b) Przeciwko FSH – mała skuteczność, jest w badaniach klinicznych,
2. Szczepionki zaburzające prawidłową funkcję gamet:
a) Plemników – w plemniku są zarówno auto‐ jak i alloantygeny, dlatego nie można immunizować całym plemnikiem ( wszyscy faceci odetchnęli z ulgą... ), tylko izolowanymi antygenami związanymi z jego prawidłową funkcją – na razie nie ma 100% skutecznej, badają,
b) Oocytu – indukowanie odporności przeciwko otoczce przejrzystej – ale uszkadza jajnik, więc na razie nic z tego nie ma,
17
3. Szczepionki przeciwko HCG – przeszła badania kliniczne, jest skuteczna – działa już po zapłodnieniu, nie dopuszcza do rozwoju ciąży. Nie ma skutków ubocznych, jej skutek jest odwracalny, ALE – żeby działała, trzeba osiągnąć odpowiedni poziom przeciwciał, a to się udaje ledwie 60‐80% immunizowanych kobiet.
O przekazywaniu IgG przez łożysko, karmieniu piersią i innych duperelach – już było, a jest 3:25 nad ranem i naprawdę nie chce mi się tego wałkować.
18