ROZDZIAA

29
R o z d z i a Å‚
29
Biologia nowotworów
Biologia nowot-
i markery nowotworowe worów i
Marcus C.B. Tan, Peter S. Goedegebuure i Timothy J. Eberlein
nikiem ryzyka a zachorowaniem na analizowany nowo-
Epidemiologia
twór  mianem ryzyka względnego (tj. uwzględniającego
porównanie zachorowalności w grupie eksponowanej
Biologia nowotworów
do zachorowalności w grupie nieeksponowanej).
Karcinogeneza
Szacuje się, że w 2006 roku zostanie rozpozna-
Markery nowotworowe
nych w USA około 1,4 mln nowych zachorowań na no-
wotwory złośliwe, a oprócz tego ponad 1 mln nowych
zachorowań na podstawnokomórkowego i płaskona-
błonkowego raka skóry (ryc. 29-1). Najczęstszym umiej-
scowieniem nowotworów złośliwych u mężczyzn są:
Przez pojęcie nowotwór (dosłownie  nowy twór ) rozu-
stercz, płuco, jelito grube i pęcherz moczowy. U kobiet
miemy niekontrolowaną proliferację przekształconych
najczęstszymi umiejscowieniami są: pierś, płuco, jelito
komórek. Określenie guz, stosowane najczęściej do zmian
grube i macica (szyjka i trzon) (tab. 29-1)
zapalnych, jest używane niekiedy naprzemiennie z poję-
Nowotwory złośliwe są drugą co do częstości przy-
ciem nowotwór. Pojęcie transformacji oznacza wielostop-
czyną zgonów w USA i stanowią około 25% ogółu zgo-
niowy proces, w czasie którego prawidłowe komórki na-
nów (ryc. 29-2). W 2006 roku około 564 800 mieszkań-
bierają cech złośliwości. Każdy ze stopni odzwierciedla
ców USA zmarło na raka.
zmiany genetyczne prowadzące do zaburzeń wzrostu
komórek prawidłowych. W fizjologii komórki obserwuje
Częstość nowotworów złośliwych na świecie
siÄ™ liczne zmiany odpowiedzialne za rozrost nowotwo-
rowy [1, 2]: samowystarczalność sygnałów wzrostowych,
Jedna ósma zgonów na świecie jest spowodowana nowo-
unikanie zaprogramowanej śmierci komórki (apoptozy),
tworami złośliwymi. Do 2020 roku 70% zgonów na raka
unikanie destrukcji układu immunologicznego, ogra-
pojawi się w krajach rozwijających się, gdzie przeżycia
niczanie zdolności reprodukcyjnych, podtrzymywanie
(20 30%) są o połowę niższe niż w krajach rozwinię-
angiogenezy, inwazji tkanek i przerzutowania. Powyż-
tych [3]. W krajach rozwijajÄ…cych siÄ™ 80 90% chorych
sza charakterystyka odnosi się do większości, a być mo-
na nowotwory złośliwe ma rozpoznawanego raka w sta-
że i wszystkich nowotworów u ludzi.
dium zaawansowanym, a nawet terminalnym [3]. Tak
więc większość zgonów na nowotwory złośliwe pojawia
się w krajach gorzej wyposażonych do walki z rakiem.
EPIDEMIOLOGIA
Nowotwory złośliwe a wiek
Zachorowalność określa liczbę nowych zachorowań
w określonym czasie i jest zwykle wyrażana jako rocz- Nowotwory złośliwe pojawiają się głównie u ludzi w wie-
na liczba nowych zachorowań na 100 tysięcy ludności. ku 65 lat i starszych. W tej grupie wiekowej w USA
Chorobowość oznacza liczbę chorych na daną choro- rozpoznaje się 56% zachorowań na raka i 71% zgonów
bę w populacji. Ryzyko nabawienia się choroby czy też [4]. Mediana wieku w chwili zgonu na nowotwory
zgonu na raka określa się też mianem ryzyka życiowego złośliwe u obu płci (łącznie z rakiem płuc, jelita gru-
albo  określając zależność między specyficznym czyn- bego, trzustki, żołądka i pęcherza moczowego) mieści
297
298 Część V Chirurgia onkologiczna
Mężczyz
ni Kobiety
260 260
240 240
Stercz
220 220
200 200
180 180
160 160
PierÅ›
140 140
120 120
PÅ‚uco, oskrzele
100 100
Okrężnica i odbytnica
80 80
Okrężnica i odbytnica
60 60
Pęcherz moczowy Płuco, oskrzele
40 40
Trzon macicy
Chłoniaki nieziarnicze
Jajnik
20 20
Czerniak skóry
Chłoniaki nieziarnicze
0 0
Rok rozpoznania Rok rozpoznania
Rycina 29-1 Standaryzowana względem wieku zachorowalność mężczyzn i kobiet w USA na nowotwory złośliwe w wybra-
nych umiejscowieniach w latach 1975 2002. (Zgoda na publikacjÄ™: Jemal A, Siegel R, Ward E, et al: Cancer statistics, 2006. CA
Cancer J Clin 56: 106 130, 2006).
się w przedziale 71 77 lat [4]. W ciągu następnych 25 ności, długości i śmiertelności procedury, jak również
lat liczba osób w tej grupie wiekowej podwoi się do 70 jakości życia i statusu funkcjonalnego oraz śmiertelno-
mln (co piąta osoba), co jest wynikiem wyżu demogra- ści pooperacyjnej i wyleczenia.
ficznego z lat 1946 1964 (tzw. baby boom) [4]. Podobny
trend dotyczy wszystkich krajów rozwiniętych.
Otyłość a nowotwory złośliwe
W miarę starzenia się populacji wzrośnie liczba za-
chorowań na raka i obciążenie społeczeństwa nowo- Częstość występowania nadwagi (wskaz
nik masy ciała
tworami złośliwymi. W dodatku opieka nad chorymi BMI = 25 30) i otyłości (BMI ponad 30) w większości krajów
na nowotwory złośliwe będzie coraz bardziej skom- rozwiniętych, jak i w populacjach miejskich krajów rozwi-
plikowana. Wiąże się to z tym, że ludzie starzy mają jających się istotnie wzrosła w ostatnim 20-leciu. W USA
wiele chorób współistniejących, często o poważnym otyłość dotyczy co trzeciego obywatela. Chociaż otyłość
rokowaniu, wykazują malejącą rezerwę fizjologiczną, uważana była od dawna za jedną z ważnych przyczyn
mają trudności z dostępem do właściwej opieki oraz cukrzycy oraz chorób układu krążenia, do zależności
problemy z opieką socjalną. między otyłością a rakiem przywiązywano mniej wagi.
Zasady leczenia nowotworów u ludzi starych są go- Badania epidemiologiczne wskazują, że otyłość zwiększa
rzej opracowane, a ludzie starsi nie sÄ… wystarczajÄ…co ryzyko zachorowania i zgonu na raka jelita grubego, po-
reprezentowani w kontrolowanych badaniach klinicz- menopauzalnego raka piersi, raka trzonu macicy, nerki,
nych [5 7]. W licznych doniesieniach wykazano rzadsze gruczolakoraka przełyku, wpustu, trzustki, pęcherzyka
stosowanie leczenia uzupełniającego zarówno w posta- żółciowego i pierwotnego raka wątroby. Szacuje się, że
ci chemioterapii, jak i radioterapii u ludzi starszych. 15 20% zgonów na nowotwory złośliwe w USA może być
O Connel i wsp.[8] na podstawie danych z Programu przypisane nadwadze i otyłości [9].
Nadzoru, Epidemiologii i Wyników Końcowych (Surve- Mechanizm wzrostu ryzyka nowotworów w następ-
illance, Epidemiology and End Results  SEER) z lat 1988 stwie otyłości jest  jak się wydaje  związany ze zmianami
1997 wykazali, że chociaż starsi chorzy na raka jelita metabolicznymi i endokrynnymi poprzez zmianę w pozio-
grubego czy piersi otrzymują właściwe leczenie chi- mach hormonów peptydowych i steroidowych. Na przy-
rurgiczne, to sytuacja jest gorsza w przypadku innych kład większa ilość tkanki tłuszczowej prowadzi do pod-
nowotworów, takich jak rak płuca, przełyku, żołądka, wyższenia poziomu wolnych kwasów tłuszczowych, które
wątroby i trzustki, w których leczenie chirurgiczne nie powodują zwiększone zużycie tłuszczów przez wątrobę,
jest rekomendowane. Każdy chirurg musi rozważyć mięśnie i inne tkanki w celu uzyskania energii i redukcję
indywidualnie ryzyko operacyjne w kontekście trud- ich zapotrzebowania na glukozę i metabolizmu glukozy.
Zachorowalność na 100 tysięcy
1975
1977
1979
1981
1983
1985
1987
1989
1991
1993
1995
1997
1999
2001
2002
1975
1977
1979
1981
1983
1985
1987
1989
1991
1993
1995
1997
1999
2001
2002
 Rozdział 29 Biologia nowotworów i markery nowotworowe 299
Tabela 29-1 Dziesięć najczęstszych nowotworów złośliwych w USA występujących u mężczyzn i kobiet*
OSZACOWANE ZACHOROWANIA
Mężczyz
ni (%) Kobiety (%)
Stercz 33 PierÅ› 31
PÅ‚uco, oskrzele 13 PÅ‚uco, oskrzele 12
Okrężnica, odbytnica 10 Okrężnica, odbytnica 11
Pęcherz moczowy 6 Trzon macicy 6
Czerniak skóry 5 Chłoniaki nieziarnicze 4
Chłoniaki nieziarnicze 4 Czerniak skóry 4
Nerka i miedniczka nerkowa 3 Tarczyca 3
Jama ustna, gardło 3 Jajnik 3
Białaczki 3 Pęcherz moczowy 2
Trzustka 2 Trzustka 2
Inne 18 Inne 22
OSZACOWANE ZGONY
Mężczyz
ni (%) Kobiety (%)
PÅ‚uco, oskrzele 31 PÅ‚uco, oskrzele 26
Okrężnica, odbytnica 10 Pierś 15
Stercz 9 Okrężnica, odbytnica 10
Trzustka 6 Trzustka 6
Białaczki 4 Jajnik 6
Wątroba i wewnątrzwątrobowe drogi żółciowe 4 Białaczki 4
Przełyk 4 Chłoniaki nieziarnicze 3
Chłoniaki nieziarnicze 3 Trzon macicy 3
Pęcherz moczowy 3 Szpiczak mnogi 2
Nerka 3 Mózg 2
Inne 23 Inne 23
* Nie uwzględniono podstawnokomórkowego i kolczystokomórkowego raka skóry oraz nowotworów in situ, poza rakiem pęcherza moczowego.
Zgoda na publikacjÄ™: Jemal A, Siegel R, Ward E, et al: Cancer Statistics, 2006. CA Cancer J Clin 56: 106 130, 2006.
Następstwem tego jest hiperglikemia i wzrost wy- brze poznany w przypadku czerniaka skóry (tab. 29-
dzielania insuliny. Przewlekła hiperinsulinemia zwięk- 2). Transformacja melanocytów w kierunku czerniaka
sza ryzyko raka okrężnicy, trzonu macicy i prawdopo- może być podzielona histopatologicznie i klinicznie
dobnie trzustki i nerki.
na 5 określonych, głównych etapów. Postępujące
Ściśle powiązany z otyłością jest poziom estroge- zmiany genetyczne odpowiadają za przekształcenie
nów w krążącej krwi. Wzrost ryzyka pomenopauzal- prawidłowych komórek w komórki nowotworowe.
nego raka piersi oraz raka trzonu macicy jest wynikiem
Proces ten jest związany z różnymi zmianami w fi-
podwyższonego poziomu estrogenów w następstwie
zjologii komórki, a szczególnie z samowystarczalno-
otyłości. Otyłość u chorych na raka piersi wpływa na
ścią w wytwarzaniu sygnałów do wzrostu, niewraż-
pogorszenie przeżycia i większe prawdopodobieństwo
liwością na inhibitory sygnałów wzrostu, unikaniem
wznowy. Efekt ten jest niezależny od stopnia zaawan- programowanej śmierci komórek, nieograniczonym
sowania nowotworu, stanu receptorów hormonal- potencjałem replikacyjnym, długotrwałą angiogenezą,
nych i leczenia uzupełniającego.
inwazjÄ… tkankowÄ…, przerzutami oraz procesem immu-
noediting (ryc. 29-3) [1, 2]. Chociaż leżące u podstawy
tych zmian mechanizmy genetyczne mogą różnić się
BIOLOGIA NOWOTWORÓW
między poszczególnymi nowotworami, to zmiany fi-
zjologiczne są wspólne dla większości z nich. Każ-
Uzyskano wiele informacji dotyczących procesu trans- de z tych zagadnień zostało osobno omówione w po-
formacji nowotworowej. Rozwój nowotworu jest do- szczególnych podrozdziałach.
300 Część V Chirurgia onkologiczna
Tabela 29-2 Wielostopniowa progresja od melanocytu do
broblasty, komórki śródbłonkowe oraz mastocyty. Do-
rozsianego czerniaka
datkowo większość nowotworów charakteryzuje się
naciekami z komórek układu odpornościowego, tj. lim-
STOPIEC
* CHARAKTERYSTYKA
focytów, komórek wielojądrzastych oraz makrofagów.
1 znamiÄ™ barwnikowe
W niektórych nowotworach te współdziałające ze
2 znamię dysplastyczne sobą komórki mogą ostatecznie same ulec transforma-
cji i ewoluować z komórkami nowotworu podtrzymu-
3 faza radialna wzrostu czerniaka
jąc ich wzrost. Ostatecznie błona podstawna tworzy
4 faza wertykalna wzrostu czerniaka
macierz zewnątrzkomórkową (ECM), która zapewnia
5 czerniak rozsiany rusztowanie do proliferacji fibroblastów i komórek
śródbłonkowych. Komórki nowotworowe razem z pod-
* Wrodzone i nabyte znamiona barwnikowe bez cytologicznej atypii
ścieliskiem wytwarzają czynniki (czynniki auto- i pa-
(stopień 1) mogą rozrastać się do znamion dysplastycznych z atypowym
rakrynne), które pośrednio lub bezpośrednio wpływają
obrazem cytologicznym i histologicznym (stopień 2). Większość tych
na rozwój nowotworu przez graniczące komórki, grani-
zmian zachowuje się stabilnie, ale część przechodzi w złośliwego
czerniaka, rozrastającego się promieniście w obrębie znamienia (stopień
czÄ…cÄ… macierz lub w postaci rozpuszczalnej. Czynniki
3). Niektóre z guzków w obrębie znamienia, rozrastającego
autokrynne, wydzielane przez komórki nowotworowe,
się w kierunku wertykalnym, naciekają skórę i naskórek (stopień 4).
powodują zarówno wzrost komórek nowotworowych,
Ostatecznie powstaje nowotwór (stopień 5) ze zdolnością do
jak i stymulowanie komórek sąsiednich. Dodatkowo
przerzutowania.
Za: Clark WH: A study of tumor progression. The precursor lesions of komórki nowotworowe wydzielają czynniki parakryn-
superficial spreading and nodular melanoma. Hum Pathol 15:1147, 1984.
ne, które wpływają na komórki organu, w którym znaj-
duje się nowotwór, lub na ECM, wytwarzając mikro-
Å›rodowisko wspierajÄ…ce rozwój. PrzykÅ‚adowo TGF-²
(transformujący czynnik wzrostu) może indukować
angiogenezÄ™, produkcjÄ™ czÄ…steczek ECM i wytwarza-
nie innych cytokin przez fibroblasty i komórki śród-
Niezależność od sygnałów wzrostu
błonkowe. Upraszczając można stwierdzić, że wzrost
Komórki w obrębie zdrowej tkanki są stymulowane do komórek nowotworowych zależy od ich odpowiedzi na
wzrostu przez sąsiednie komórki (sygnały parakrynne) czynniki auto- i parakrynne (ryc. 29-4), czyli: czynniki
lub drogą endokrynną. Podobne oddziaływania między- angiogenezy, czynniki wzrostu, chemokiny (polipep-
komórkowe występują również w znacznej większości tydowe czynniki sygnalizacyjne mogące wywoływać
nowotworów. Bezpośrednie środowisko nowotworów chemotaksję), cytokiny, hormony, enzymy, czynniki
(podścielisko) zawiera znajdujące się tam niezłośliwe cytolityczne i tak dalej, które mogą pobudzać lub hamo-
komórki, tj. komórki parenchymalne, nabłonkowe, fi- wać wzrost nowotworu (tab. 29-3).
macica
100 100
Kobiety
Mężczyz
ni PÅ‚uco, oskrzele
90 90
80 80
70 70
60 60
50 50
Żołądek
PÅ‚uco, oskrzele
Stercz
40 40
Okrężnica, odbytnica
PierÅ›
30 30
Okrężnica,
Macica
20 20
Żołądek
odbytnica
Trzustka
Jajnik
10 10
Trzustka
WÄ…troba
Białaczki
0 0
Lata Lata
Rycina 29-2 Roczna standaryzowana względem wieku umieralność mężczyzn i kobiet na nowotwory w wybranych umiejsco-
wieniach w latach 1930 2002. Standaryzacja według populacji USA w 2000 roku. (Zgoda na publikację: Jemal A, Siegel R, Ward
E, et al: Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin. 56, 106 130, 2006).
Umieralność na 100 tysięcy
1930
1932
1934
1936
1938
1940
1942
1944
1946
1948
1950
1952
1954
1956
1958
1960
1962
1964
1966
1968
1970
1972
1974
1976
1978
1980
1982
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
1930
1932
1934
1936
1938
1940
1942
1944
1946
1948
1950
1952
1954
1956
1958
1960
1962
1964
1966
1968
1970
1972
1974
1976
1978
1980
1982
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
 Rozdział 29 Biologia nowotworów i markery nowotworowe 301
Oporność na sygnały
Unikanie
ze strony inhibitorów
bitorów
śmi
śmierci
czynników
zyn
komórki
rki
w
wzrostowych
S
Samowy-
Inwazje
e
star
arczalność
tkanek
ek
w sy
ygnałach
i przerz
zuty
Przeżycia
wz
zrostu
i ekspresja
guza
Un anie
nika
Ogranic
niczenia
des
st
strukcji
s
potencja
jału
immun
immu
munologicznej
replikacyjnego
ego
o
Po ie
Podtrzymywanie
angiogenezy
Rycina 29-3 Zmiany w fizjologii komórki związane z konwersją komórek normalnych w komórki nowotworowe. Zaznaczone
cechy są wspólne dla większości nowotworów u ludzi i odpowiadają zarówno za przeżycie, jak i ekspresję nowotworu. (Za:
Hanahan D, Weinberg RA: Hallmarks of cancer. Cell 100;57 70, 2000).
Komórki autokrynne
Limfocyty T
Monocyty
Limfocyty B
Komórki paraendokrynalne
Cz. parakrynne
Cz. parakrynne
Makrofagi/monocyty
Komórki śródbłonkowe
Guz
Podścielisko
Naciek
Komórki dendrytowe
Fibroblasty
Komórki NK/NKT
Keratynocyty
Komórki polimorfojądrzaste
ECM
PÅ‚ytki krwi
Rycina 29-4 Parakrynny i autokrynny mechanizm wzrostu. Komórki podścieliska i naciekające wydzielają czynniki parakryn-
ne, które oddziałują na wymienione komórki. Dodatkowo komórki guza wydzielają czynniki autokrynne i parakrynne, które
oddziałuja na komórki naciekające, jak i komórki podścieliska. ECM  macierz pozakomórkowa; NK  natural killer.
Podczas wzrostu nowotworu zmienia się jego od- tworów w zaawansowanym stadium rozwoju oraz
powiedz
na czynniki wzrostu. We wczesnym etapie nowotworów przerzutujących sugerują, że wpływ
wzrostu nowotworu dominuje mechanizm oparty czynników autokrynnych jest bardziej dominujący niż
na czynnikach parakrynnych. Nowotwory uzyskują czynników parakrynnych. Przykładem może być rak
odporność na działanie inhibitorów czynników pa- sutka, który w zaawansowanym stadium traci zdol-
rakrynnych, jednocześnie zyskując możliwość odpo- ność odpowiedzi na hormony. Możliwy jest nawet cał-
wiedzi na promotory tych czynników. W póz
niejszym kowicie autonomiczny wzrost nowotworu (acrine state),
okresie wzrostu nowotworu zaczyna dominować niezależny od czynników wzrostu i od ich inhibitorów
wpływ czynników autokrynnych. Obserwacje nowo- (ryc. 29-5).