Przewlekła choroba nerek i jej wpływ na choroby serca i
naczyń
Chronic kidney disease and its influence on ischemic heart disease
Andrzej Steciwko, Agnieszka Mastalerz-Migas
Słowa kluczowe : miażdżyca - przewlekła choroba nerek - stan zapalny - stres
oksydacyjny
Summary
Chronic kidney disease (CKD) seriously influences the progression of
atherosclerosis. This problem affects especially hemodialysis patients, in whom the
hemodynamic load during sessions influences the atherosclerotic changes.
There is a number of risk factors leading to atherosclerosis in patients with CKD.
They include those which are common in the whole population, i.e.
hypercholesterolemia, smoking, etc. and those which are characteristic for chronic
kidney disease patients: intense inflammation, oxidative stress,
hyperhomocysteinemia and the MIA syndrome. Most patients with chronic kidney
disease do not die due to renal failure but due to ischemic heart disease, which
develops as a result of advanced atherosclerotic changes.
Słowa kluczowe: miażdżyca, przewlekła choroba nerek, stan zapalny, stres
oksydacyjny.
Keywords: atherosclerosis, chronic kidney disease, inflammation, oxidative stress.
Prof. dr hab. n. med. Andrzej Steciwko1,2, dr n. med. Agnieszka Mastalerz-
Migas1,2
1
Katedra i Zakład Medycyny Rodzinnej AM we Wrocławiu
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Andrzej Steciwko
2
Katedra Nauk Klinicznych Instytutu Pielęgniarstwa Państwowej Medycznej
Wyższej Szkoły Zawodowej w Opolu
Rektor: prof. dr hab. n. med. Andrzej Steciwko
Przewlekła niewydolność nerek (PNN) jest złożonym zespołem chorobowym, u
podłoża którego leży uszkodzenie miąższu nerek przez toczące się w nim przewlekłe
procesy patologiczne, prowadzące do zmniejszania się filtracji kłębuszkowej (GFR).
W jej przebiegu dochodzi do zaburzeń metabolicznych. Dotyczą one prawie
wszystkich układów organizmu, a do najistotniejszych należą (5):
" zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej
" zaburzenia gospodarki kwasowo-zasadowej
" zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej
" zaburzenia metabolizmu węglowodanów
" zaburzenia gospodarki lipidowej
" niedokrwistość
" przewlekły stan zapalny
Większość wymienionych zaburzeń ma bezpośredni lub pośredni wpływ na rozwój
miażdżycy.
Jednym z najczęstszych zaburzeń metabolicznych u chorych z PNN jest
dyslipidemia o charakterze hiperlipidemii (10).
Hiperlipidemia u chorych z PNN wynika przede wszystkim z (10):
" nadmiernej syntezy triglicerydów (TG) w wątrobie z wolnych kwasów
tłuszczowych pochodzących z glukozy i uwalnianych z tkanki tłuszczowej
" wzmożonej syntezy cholesterolu spowodowanej podwyższonym stężeniem
mewalonianu we krwi i wzrostem aktywności reduktazy HMG-CoA
" upośledzonego metabolizmu lipoprotein spowodowanego zmniejszeniem
aktywności enzymów: lipazy lipoproteinowej (LPL), acyltransferazy lecytyna-
cholesterol (LCAT) oraz wątrobowej lipazy triglicerydowej (HTGL)
Na nasilenie zaburzeń lipidowych ma wpływ zarówno przyczyna wiodąca do PNN,
jak i zespół nerczycowy, cukrzyca, wrodzone zaburzenia gospodarki tłuszczowej, a
także postępujące upośledzenie funkcji nerek. Przyjmuje się, że do zaburzeń
lipidowych dochodzi, gdy GFR wynosi poniżej 60 ml/min/1,73m2. Zaburzenia
pogłębiają się w miarę dalszego pogarszania się funkcji nerek. Najbardziej
charakterystyczne zmiany w profilu lipidów to: podwyższenie stężenia w surowicy
lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), niskiej gęstości (LDL) a także
lipoproteiny(a) [Lp(a)] oraz obniżenie stężeń lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL).
Zaburzenia metabolizmu apolipoprotein uznaje się za jedną z głównych przyczyn
wzrostu zagrożenia miażdżycą u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek (19).
Choroby serca i naczyń u chorych z przewlekłą chorobą nerek
W badaniach epidemiologicznych wykazano, że przewlekłe choroby nerek,
przebiegające ze zmniejszeniem filtracji kłębuszkowej, są istotnych czynnikiem
ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca (13).
Powikłania sercowo-naczyniowe są główną przyczyną zgonów pacjentów leczonych
dializami. Odpowiadają one za 50-60% zgonów w tej grupie chorych. U podłoża tych
powikłań leży przede wszystkim miażdżyca, która u chorych z PNN występuje około
30-krotnie częściej, a śmiertelność z powodu jej powikłań jest kilkadziesiąt razy
wyższa niż w populacji ogólnej. Przewlekły, subkliniczny stan zapalny, objawiający
się m.in. podwyższonym stężeniem białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy krwi,
występuje u ponad 40% pacjentów hemodializowanych. Zwiększone ryzyko
wystąpienia miażdżycy w tej grupie chorych wynika z nakładania się na tzw.
tradycyjne czynniki ryzyka rozwoju miażdżycy specyficznych czynników, które
dodatkowo nasilają zmiany miażdżycowe w przebiegu PNN (14,19).
Czynniki ryzyka miażdżycy u chorych z PNN przedstawia tabela 1.
Tabela 1. Czynniki ryzyka miażdżycy u chorych z przewlekłą niewydolnością
nerek (PNN)
Czynniki tradycyjne Czynniki specyficzne dla PNN
" wiek chorych " przewlekły stan zapalny (zwiększone stężenie
" płeć męska CRP)
" dyslipidemia " hiperfibrynogenemia
" nadciśnienie " zaburzenia funkcji płytek
tętnicze " hiperhomocysteinemia
" otyłość " stres oksydacyjny
" cukrzyca " niewydolność śródbłonka naczyniowego
" palenie " niedożywienie białkowo- kaloryczne
papierosów " wpływ toksyn mocznicowych (w tym wtórna
" brak aktywności nadczynność przytarczyc - zwapnienia)
fizycznej " tendencja do przewodnienia
" stres " leki (glikortykosteroidy, cyklosporyna)
" zespół nerczycowy
Patogeneza miażdżycy
Miażdżyca jest efektem współistnienia stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego,
połączonego z dysfunkcją śródbłonka oraz zaburzeniami gospodarki lipidowej.
Zwiększone ryzyko rozwoju miażdżycy dotyczy już chorych z mikroalbuminurią, która
jest uważana za wykładnik ogólnoustrojowego uszkodzenia śródbłonka i
rozpoczynających się zmian w naczyniach. Dlatego tak ważna jest wczesna
diagnostyka w kierunku mikroalbuminurii. Uszkodzenie śródbłonka odgrywa bardzo
istotną rolę w patogenezie miażdżycy (7).
Prawidłowa funkcja śródbłonka zależy od delikatnej równowagi pomiędzy
różnorodnymi czynnikami wydzielanymi przez jego komórki. Niedobór czynników
ochronnych - naczyniorozszerzających (np. tlenku azotu, prostacykliny, peptydu
natriuretycznego) oraz nadmiar czynników naczynioskurczowych i aktywujących
(m.in. endoteliny, prostaglandyny H2, anionorodnika ponadtlenkowego, tromboksanu
A2) prowadzi do patologicznej aktywacji zapalnej śródbłonka i w efekcie
uruchomienia "kaskady" reakcji wiodących do uszkodzenia naczynia - m.in. ekspresji
cząsteczek adhezyjnych i aktywacji płytek krwi (2,4).
Najważniejszą rolę w regulacji funkcji śródbłonka odgrywa tlenek azotu (NO).
Konsekwencje jego niedoboru w stanach dysfunkcji śródbłonka są bardzo szerokie i
wynikają z utraty jego licznych działań ochronnych (m.in. naczyniorozkurczowego,
hamujące agregację płytek krwi, antyproliferacyjnego, przeciwzapalnego i
przeciwutleniającego) (8).
Tlenek azotu jest jednym z wielu czynników wydzielanych przez śródbłonek.
Utrzymanie delikatnej równowagi pomiędzy produkowanymi przez komórki
śródbłonka wazodilatatorami a wazokonstryktorami zapewnia homeostazę
naczyniową. Ponieważ śródbłonek reguluje napięcie mięśni gładkich ściany
naczynia, jej przepuszczalność, hamuje agregację płytek krwi i aktywację
leukocytów, jego dysfunkcja może w istotny sposób przyczynić się do
przyspieszonego rozwoju miażdżycy (8).
Stres oksydacyjny jest stanem zaburzonej homeostazy pomiędzy wytwarzaniem
reaktywnych form tlenu (RFT) a ich utylizacją. Może do niego prowadzić zwiększone
wytwarzanie wolnych rodników bądz
niedobory czynników antyoksydacyjnych (3).
Kluczową rolę w patogenezie przyspieszonego rozwoju miażdżycy odgrywa
oksydacja lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Utlenione LDL (ox-LDL) ułatwiają
powstawanie blaszek miażdżycowych. Utlenione LDL działają toksycznie na komórki
śródbłonka, nasilają migrację i adhezję monocytów do komórek śródbłonka oraz
peroksydację lipoprotein, co jest jednym z najwcześniejszych zjawisk w patogenezie
procesu miażdżycowego (9,15).
Wielu autorów podkreśla współistnienie stresu oksydacyjnego z dysfunkcją
śródbłonka w miażdżycy, cukrzycy czy nadciśnieniu tętniczym. Obecnie uważa się,
że stan zapalny oraz stres oksydacyjny, wraz ze współistniejącą dysfunkcją
śródbłonka, stanowią niezależne czynniki ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych
(16,18).
Zespół MIA (malnutrition-inflammation-atherosclerosis)
W związku z licznymi badaniami oraz poznaniem nowych patomechanizmów
miażdżycy opisano zespół chorobowy, który dotyczy chorych z przewlekłą
niewydolnością nerek leczonych nerkozastępczo. Jego nazwa, zespół MIA
(malnutrition, inflammation, atheroclerosis - niedożywienie, zapalenie, miażdżyca),
odzwierciedla procesy, które zachodzą w organizmie chorych i w konsekwencji
prowadzą do przyspieszonego rozwoju miażdżycy. W patogenezie tego zespołu
podkreśla się przede wszystkim przewlekłe zapalenie na poziomie śródbłonka
naczyniowego. To ono jest przyczyną pozostałych jego składowych (11). Od chwili
opisania zespołu MIA szczególnie zwraca się uwagę na odpowiednio zbilansowaną
dietę pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. Musi ona zawierać odpowiednią,
nie za niską i nie za wysoką, ilość białka i kalorii, bowiem zbyt rygorystyczne
stosowanie się do ubogobiałkowej i ubogokalorycznej diety jest przyczyną
niedożywienia białkowo-kalorycznego (12).
Wtórna nadczynność przytarczyc
W patogenezie miażdżycy podkreśla się także rolę parathormonu (PTH). U chorych z
PNN na skutek zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej dochodzi do
nadmiernej sekrecji PTH przez przytarczyce i w konsekwencji do wtórnej ich
nadczynności. Przyczyną nadmiernego wydzielania PTH jest hiperfosfatemia,
hipokalcemia i niedobór aktywnych metabolitów witaminy D3. Zaobserwowano, że
leczenie preparatami witaminy D3 oraz podawanie pacjentom z PNN preparatów
wapnia bez odpowiedniej kontroli powodowało wzrost stężenia tego pierwiastka,
odkładanie się go w tkankach i w konsekwencji powstawanie zwapnień. Kalcyfikacja
dotyczy wszystkich tkanek, w tym także naczyń krwionośnych, co znacznie
przyspiesza rozwój miażdżycy. Obecnie kładzie się bardzo duży nacisk na właściwe
leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc i stosowanie preparatów witaminy D3 pod
kontrolą parametrów gospodarki wapniowo-fosforanowej, żeby zapobiegać
kalcyfikacji tkanek (17).
Zespół nerczycowy
Omawiając choroby nerek w aspekcie powikłań sercowo-naczyniowych nie można
zapomnieć o zespole nerczycowym. W jego obraz kliniczny wpisane są zaburzenia
gospodarki lipidowej. Nadmierna utrata białka z moczem (ponad 3 g/dobę do nawet
50 g/dobę), hipoalbuminuria oraz zwiększenie syntezy lipidów w wątrobie są
przyczyną podwyższenia stężeń: cholesterolu całkowitego, LDL, triglicerydów oraz
obniżenia stężenia HDL. Taki profil lipidów znacznie zwiększa ryzyko incydentów
sercowo-naczyniowych u tych chorych (5).
Zapobieganie chorobom serca i naczyń u chorych z PNN
Wśród leków mających ochronny wpływ na nerki i spowalniających rozwój chorób
sercowo-naczyniowych w grupie chorych z PNN wymienić należy inhibitory
konwertazy, antagonistów receptora angiotensyny II oraz statyny (1).
Inhibitory konwertazy mają nie tylko działanie hipotensyjne, co jest w dużej mierze
podstawą ich nefroprotekcyjnego działania, ale wywierają również wiele korzystnych
działań na naczynia, poprawiając m.in. funkcję śródbłonka. Inhibitory konwertazy
wpływają na zmniejszenie albuminurii, która jest markerem ogólnoustrojowego
uszkodzenia naczyń. Obecnie uważa się, że takie działanie wykazują również
antagoniści receptora angiotensyny II .
Odkryciem ostatnich lat w zakresie ochrony przeciwmiażdżycowej są statyny.
Już w latach 90. podkreślano ich ochronny wpływ na kłębuszek nerkowy,
koncentrując się przede wszystkim na działaniu pośrednim w tym zakresie.
Hiperlipidemia bowiem powoduje sklerotyzację kłębuszków nerkowych, a statyny
przez działanie hipolipemizujące wpływają na spowolnienie tego procesu. Obecnie
wiadomo, że efekty działania statyn są znacznie szersze i wychodzą daleko poza
obniżanie stężenia cholesterolu. Ich korzystne efekty w zakresie nefroprotekcji
wynikają przede wszystkim z działania przeciwzapalnego, przeciwoksydacyjnego,
przeciwproliferacyjnego oraz poprawiającego funkcję śródbłonka (1).
Statyny są więc dziś stosowane w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych głównie
z uwagi na efekt stabilizacji blaszki miażdżycowej, a efekt hipolipemizujący zszedł na
drugi plan. Biorąc pod uwagę fakt, iż miażdżyca, a co za tym idzie, również choroba
sercowo-naczyniowa dotyka zdecydowanej większości chorych z PNN, należy
postulować stosowanie tych leków w prewencji u wszystkich chorych z tej grupy.
Stosowanie statyn tylko u chorych z hiperlipidemią pozbawia możliwości ochrony
przeciwmiażdżycowej tych chorych, u których stężenie lipidów jest prawidłowe bądz

obniżone, m.in. z powodu niedożywienia.
W związku z tym statyny powinny być powszechnie stosowane u chorych z
przewlekłą niewydolnością nerek, z wyłączeniem tylko tych chorych, u których
istnieją wyraz
ne przeciwwskazania (m.in. uszkodzenie wątroby) (6).
Podsumowanie
1. Choroba sercowo-naczyniowa może być przyczyną i powikłaniem przewlekłej
niewydolności nerek (PNN).
2. U chorych na PNN istnieje zwiększone ryzyko choroby sercowo-naczyniowej
wynikające z występowania licznych czynników ryzyka.
3. Wszystkich chorych z PNN należy traktować jako grupę wysokiego ryzyka
rozwoju choroby sercowo-naczyniowej.
4. U wszystkich chorych na PNN należy poszukiwać i zwalczać czynniki ryzyka
choroby sercowo-naczyniowej, w tym przede wszystkim monitorować i leczyć
podwyższone ciśnienie tętnicze oraz właściwie kontrolować cukrzycę.
5. W leczeniu chorych z PNN w aspekcie chorób sercowo-naczyniowych należy
w pierwszej kolejności sięgać po inhibitory enzymu konwertującego
angiotensynę, antagonistów receptora angiotensyny II oraz statyny.
6. Należy zapobiegać i skutecznie leczyć skutki PNN - niedokrwistość,
przewodnienie, wtórną nadczynność przytarczyc.
7. Zasady leczenia schorzeń sercowo-naczyniowych w populacji pacjentów z
PNN są podobne jak u innych chorych. Obok farmakoterapii należy zawsze
wdrożyć leczenie niefarmakologiczne. Trzeba pamiętać o modyfikacji dawki
leków.
8. Profilaktyka i leczenie chorób układu krążenia u chorych z przewlekłą chorobą
nerek powinny być włączone jak najwcześniej.
Piśmiennictwo:
1. Afzali B., Haydar A.A., Vinen K. i wsp.: Beneficial effects of statins on the
kidney: the evidence moves from mouse to man. Nephrol. Dial. Transplant.
2004, 19: 1032-1036.
2. Alp N.J., Mussa S., Khoo J. i wsp.: Tetrahydrobiopterin-dependent
preservation of nitric oxide-mediated endothelial function in diabetes by
targeted transgenic GTP-cyclohydrolase I over expression. J. Clin. Invest.
2003, 112: 725-35.
3. Bartosz G.: Druga twarz tlenu. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa
2003: 15-120, 144-225.
4. Cai H., Harrison D.G.: Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: The
role of oxidative stress. Circ. Res. 2000, 87: 840-4.
5. Czekalski S.: Przewlekła niewydolność nerek (stadia progresji przewlekłej
choroby nerek. (w:) Nefrologia. (red.) Książek A., Rutkowski B. Wydawnictwo
Czelej, Lublin 2004: 186-220.
6. Filipiak K.J.: Komentarz do artykułu: Korzystny wpływ statyn na nerki - dowody
oparte nie tylko na badaniach na myszach. Nefrologia i Nadciśnienie Tętnicze
2005, 5: 28-32.
7. Giass C.K., Witztum J.L.: Atherosclerosis. The road ahead. Cell 2001, 104:
503-516.
8. Guzik T.J., Adamek-Guzik T., Jopek A. i wsp.: Patomechanizmy dysfunkcji
śródbłonka naczyniowego w miażdżycy. Czynn. Ryz. 2004, 1-2: 8-21.
9. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. i wsp.: Endothelial dysfunction, oxidative
stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery
disease. Circulation 2001, 104: 2673-8.
10. Imiela J.: Zaburzenia gospodarki lipidowej w chorobach nerek. (w:) Wybrane
zagadnienia z praktyki lekarza rodzinnego, tom 6. Wydawnictwo Continuo,
Wrocław 2004: 79-90.
11. Januszko-Giergielewicz B., Dębska-Ślizień A.: Malnutrition - multipotential risk
factor of cardiovascular disease in chronic renal failure patients. Nefrol. i
Dializ. Pol. 2004, 3: 116-122.
12. Mezzano D., Pais E.O., Aranda E. i wsp.: Inflammation, not
hyperhomocysteinemia, is related to oxidative stress and hemostatic and
endothelial dysfunction in uremia. Kidney Int. 2001, 60: 18844-50.
13. Myśliwiec M., Borawski J, Naumnik B., Rydzewska-Rosołowska A.:
Endothelial dysfunction, atherosclerosis and thrombosis In uremia -
possibilities of intervention. Annales Academiae Medicae Bialostocensis 2004,
49: 151-156.
14. Myśliwiec M., Kokot F., Chrzanowski W.: Rozpoznawanie i leczenie utajonej i
wyrównanej niewydolności nerek. (w:) Standardy postępowania w
rozpoznawaniu i leczeniu chorób nerek. (red.) Rutkowski B., Czekalski S.
Wydawnictwo MAKmed, Gdańsk 2001: 186-193.
15. Nguyen-Khoa T., Massy Z.A., de Bandt J.P. i wsp.: Oxidative stress and
hemodialysis: role of inflammation and duration of dialysis treatment. Nephrol.
Dial. Transplant. 2001, 16: 335-340.
16. Pawlak K., Naumnik B., Brzósko S. i wsp.: Oxidative stress - a link between
endothelial injury, coagulation activation and atherosclerosis in hemodialysis
patients. Am. J. Nephrol. 2004, 24: 154-161.
17. Ritz E., Mehls O., Sommer J. i wsp.: Vascular calcification under maintenance
hemodialysis. Klin. Wschr. 1977, 55: 375-378.
18. Wilczyńska-Borawska M., Borawski J., Myśliwiec M., Stokowska. (w:)Choroby
przyzębia a uogólniony stan zapalny u pacjentów dializowanych. Nefrol. Dial.
Pol. 2003, 7: 122-124.
19. Zdrojewski Z., Rutkowski B.: Zaburzenia przemiany białkowej,
węglowodanowej i lipidowej. (w:) Dializoterapia w praktyce lekarskiej. (red.)
Rutkowski B. wyd. III, Wydawnictwo MakMed, Gdańsk 2004: 440-453.
Autor: Andrzej Steciwko, Agnieszka Mastalerz-Migas
Data: 2006-11-27
y
ródło: "TERAPIA" NR 9, z. 1 (183), WRZESIEC
2006