Podstawy immunologii/Cześć 4 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%...
Nie jesteś zalogowany | zaloguj się
Serwisy internetowe Uniwersytetu Warszawskiego
Podstawy immunologii/Cześć 4
Witamy na wiki Wydziału Biologii Uniwersytetu Warszawskiego
< Podstawy immunologii
Spis treści
1 MHC
2 Przetwarzanie i prezentacja antygenu
2.1 Prezentacja antygenu
2.2 Proteasom
2.3 Szlak endocytarny
3 Sygnały indukujące aktywację limfocytów T
3.1 Synapsa immunologiczna
3.2 Cytokiny
4 Funkcje limfocytów Th1 i Th2
5 Udział komórek dendrytycznych w różnicowanu limfocytów T w komórki efektorowe
6 Aktywacja
6.1 Aktywacja limfocytów T przez superantygeny
MHC
Dla przypomnienia  struktura cząsteczek MHC I i MHC II.
MHC I  białko występujące na wszystkich jądrzastych organizmów
MHC II  na powierzchni komórek prezentujących antygen (tzw. profesjonalne komórki  makrofagi,
limfocyty B, dendrytyczne. Oraz inne, śródbłonkowe itd.).
Komórki prezentujące antygen mają zdolność do tzw. przetwarzania antygenu. Białka, które są
endocytowane lub fagocytowane przez komórki prezentujące antygen muszą być zdegradowane na krókie
peptydy. Jeśli się spojrzy na MHC I i MHCII, widać, że miejscem wiązania peptydów pochodzących od
antygenu są domenu alfa I i alfa II od MHC I, a W MHCII alfa 1 i beta 1.
Alfa I i alfa II tworzą zwartą strukturę. Dno tej struktury stanowi beta kartka. Peptydy lokalizujące się tam
są krótkie i nie wystają. Kompleksowanie z krótkimi peptydami odbywa się wewnątrz komórek
prezentujących antygen. Zatopione są w dołku i żadna króka część nie wystaje poza to.
W MHC II  omeny alfa I i beta I wiążą dłuzśze peptydy  13-18 aminokwasów. Peptyd taki z tego rowka
może wystawać.
Dziedziczenie MHC: dziedziczy geny zarówno od ojca jak i od matki, przy czym  ponieważ cząsteczek
MHC jest ograniczona liczba. Jeżeli limfocyty T potrafią rozpoznawać antygeny przetworzone do krótkich
peptydów i prezetnowane przez te 2 rodzaje cząsteczek, przy ograniczonej ich liczbie to oznacza to, że każda
taka cząsteczka nie jest zapewne specyficzna dla określonego peptydu o określonej sekwencji, a że jedna
czasteczka MHC może wiązać wiele różnych peptydów o określonej długości aminokwasów.
1 z 7 2010-05-31 09:32
Podstawy immunologii/Cześć 4 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%...
Jakie to niesie konsekwencje? Skoro każdy osobnik ma okreslony haplotyo MHC (i tym haplotypem się
różnimy między sobą), to oznacza to ,to ,zę w zależności od haplotypu, róznąc się haplotypem, różnimy się
sekwencją aminokwsasową rowka wiążącego peptydy. Oznacza to tyle, że każdy z nas mając inny haplotyp
może łatwiej lub trudniej wiązać określone antygeny.
Oznacza to dalej, że różnimy się zodlnością do rozpoznawania antygenów, a rozpoznając różne anygenów.
Komórki myszy mogą się aktywować antygenem A, ale być niewrazliwy na antygen B.
A więc są tacy, którzy częściej zapadają na choroby bakteryjne, a inni nie. Oznacza to to, że haplotyp MHC,
który z mniejszym powinowactwem wiąże antygeny wirusowe, czy bakteryjne, to komórki odpornościowe
nie ulegają aktywacji, bo nie są prezentowane komórkom układu odpornościowego. Jeżeli MHC pasuje do
peptydów pochodzących od patogena, to układ odpornościowy potrafi skutcznie walczyć z infekcją.
Przetwarzanie i prezentacja antygenu
Peptydy pochodzące od antygenów białkowych są prezentowane w kompleksach limfocytom T.
Bierze w tym udział TCR limfocyta T i kompleks MHC  peptyd.
Limfocyt T (bez względu, czy helperowy, czy cytotoksyczny), rozpoznają peptydy prezentowane przez
komórkę prezentującą w kompleksie z MHC.
MHC I skłąda się z jednego łańcucha i cząsteczki makroglobuiny beta 2, a MHC II z dwóch łańcuchów.
Receptor dla antygenu na limfocycie T składa się z 2 podjednostek. Są tam regiony superzmienne
kompatybilne do rozpoznania peptydu, które muszą być kompatybilne też dla niektórych białek MHC. A
więc receptor limfocytowy rozpoznaje peptyd i kawałki MHC. Białka dodtkowe uczestniczą w rozpoznaniu
określonej domeny okreslonej cząsteczki MHC.Białko CD4 łączy się z domeną Beta 2 MHCII, a CD8 z
alfa3 MHC klasy pierwszej. Limfocyty T rozpoznają peptydy w kompleksach z MHC I. Limfocyty T
helperowe są limfocytami wspomagającymi odpowiedz
cytotoksyczną, jak i prodykcję przeciwciał.
Cytotoksyczne są limfocytami, któe zabijają komórki zakażone wirusami i nowotworowe.
Prezentacja antygenu
Prezentacja antygenu to pokazywanie limfocytowi T peptydu w kompleksie z MHCI lub II. Przetwarzanie to
trawienie białka pochodzącego od patogenu na krótkie peptydy. Dopiero takie krótkie peptydy tworzą
kompleksy z MHC.
Są 2 szlaki przetwarzania antygenu. Wirusy zakażają komórki, życie wirusa uzależnione jest od jego
zdolności do replikacji w komórce zkaązonej. Białka pochodzące od wirusów musza być przetwarzane w
innym szlaku, nż białka pobierane z zewnątrz komórki. Białka syntetyzowane w komórce de novo są
przetwarzane przez kmomórki prezentujace antygen w tzw. szlaku cytozolowym.
Proteasom
Proteasom kosi białka. Proteasomy to walcowate bialka z dziurą w środku, które mają aktywność
enzymatyczną. Większość białek ulega ubikwitynizacji. Kompleks białko-ubikwityna transportowane do
proteasomu i tam też odbywa się trawienie. W ten sposób degradowane są białk syntetyzowane wewnątrz
komórki. Białka wirusowe również są syntetyzowane wewnątrzkomórkowo. Białka wirusowe ulegaja
degradacji w tym samym szlaku, co normalne białka komórkowe. Cząsteczki MHC s z koeli syntetyzowane
na polisomach szorstkiego ER.
Degradowane białka w proteasomie transportowane są przez odpowiednie białka transportujące do siateczki
śródplazmatycznej. Na jej błonach tworzone są kompleksy MHC z białkami wirusowymi. Kompleksy
2 z 7 2010-05-31 09:32
Podstawy immunologii/Cześć 4 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%...
MHC-białka transportowane są przez układ golgiego na powierzchnię komóki prezentującej antygen. MHCI
 są transportwane na powierzchnię komórki prezentującej albo z białkiem patogenu, albo z białkiem
własnym. Konsekwencje ma to takie, że komórka prezentująca antygen, która prezentuje go w kompleksie
MHC I z białkami wewnątrzkomórkowymi, prezentuje białka własne lub wirusowe.
Samo białko MHC nigdy nie pojawia się na powierzchni jako cząsteczka pusta. Jeżeli są to białka własne
prawidłowe, to komórki układu odpornościowego rozpoznają te kompleksy ze słabym powinowactwem i nie
dochodzi do reakcji immunologicznej.
Jeśli dochodzi do nowotworzenia, to białka w koompleksach z MHC są nienormalnymi białkami i limfocyty
T cytotoksyczne potrafia rozpoznawać z większym powinowactwem.
Szlak endocytarny
Przetwarzanie patogenów zewnątrzkomórkowych odbywa się w szlakiem endocytarnym. Ten szlak nie
wymaga syntezy białek de novo wewnątrz komórek. Jest to takie przetwarzanie, gdzie komórka musi coś
zendocytować. Jak komórką prezentującą jest komóka zdolna do fagocytozy, to może fagocytowć całe
bakterie i degradacji ulega cała bakteria.
Białka MHC II występują nie nawszystkich komókach, a na tych, które mają zdolnoć do prezentacji
antygenu. Białko obce pochodzące od patogenu  antygen białkowy, ulega endocytozie, jest wchłaniany
przez endosomy. Endosomy łączą się z lizosomami, które zawiwrają wiele różnych enzymów
proteolitycznych. Tworzy się ziarnostość zwana endolizosomem. O ile poprzednio synteza białek MHC
odbywałą się na ER szorstkim, to tak samo MHCII.
Są transportowane przez aparat golgiego do takich endolizosomach i tam tworzone są kompleksy z iałkami
antygenu białkowego. A więc w szlaku endocytarnym tworzenie kompleksów odbywa się w siateczce, a
tutaj MHC jest transportowany do endolizosomu i dopiero endolizosom integruje się z błoną komórki i
kompleks pojawia się nazewnątrz komórki.
Jak dokonuje się rozpoznawanie w komórce pomiędzy tym, co ma być skompleksowane z MHC klasy I lub
drugiej.
Białko degradowane w proteasomie do peptydów.
Proteasomy różną sięstruktura. Wykazano, że są takie, które posiadają bialka enzymatyczne o aktywności
proteolitycznej, ktoe są kodowane prezez geny znajdujące się w kompleksie z genami głównego układu
zdolnoosci rkankowej. E białka enzymatyczne wykazują zdolnośćdo degradacji białek na peptydy 8-10
aminokwasowe, a więc takie, które są łatwo wiązane przez MHC I. Nie aje to abslolutniej segregacji, ale daje
segerację tego typu, że jest mechanizm, który umożliwia powstawanie peptydów o takiej długości, które
będą chętniej kompleksowane z MHC I. MHC II, które znajdują się w siateczce zanim zostaną
przetransportowane przez aparat do endolizosomów mają miejsce wiązania peptydów zablokowane przez
dodatkowy łańcuch iałkowy, który pz
niej ulega degradacji i jest zastępowany przez właściwy peptyd.
Peptydy pochdozące od tego samego antygenu, a różniące się liczbą aminokwasów moogą tworzyć
komplelksy i z MHC I jak i MHCII.
Sporo białek pochodzących z trawienia antygenów ulega degradacji do aminokwasów i nie są w ogóle
rozpoznawane przez ukła odpornościowy, bo to nie są szlaki rozpoznawania białek specyficznie dla komórek
odpornościowych.
Komórki profesjonalne: dendrytyczne, makrofagi, limfocyty T. Prezentują antygen z MHC II. Co ważnego
muszą mieć na swojej powierzchni?
Limfocyt T, aby uległ aktywacji musi otrzymać antygen i otrzymać drugi sygnał od komórki prezntującej
3 z 7 2010-05-31 09:32
Podstawy immunologii/Cześć 4 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%...
antygen. A więc koórka prezntująca ma na swoje jpowierzchni MHC z peptydem pochodzącym od antygenu
białkowego i również białka, które mają swoje receptory na limfocycie T  białka kostymuujące dla
limfocytów T.
Duża ekspresja białek MHC II.
W orgnizmie ssaka, jeżeli nie dochodzi do rozwoju limfocytów helperowych. Jjest jakiś błąd w funkcji
komórek, to limfocyty B, któe produkuja przeciwciała, nieprodukują w ogóle przeciwciałw odpowiedzi na
antygeny białkowej, a więc odporność jest w znaczącym stopniu upośledzona. Limfocyty T cytotoksyczne
również są dysfunkcujne. Jest to komórka, która decyduje i aktywność cytotoksycznych i limfocytów B.
Ważnym elmenetem w aktywacji jest integracja pomiędzy komórką prezntującą i helperowym.
Sygnały indukujące aktywację limfocytów T
Sygnał I  przekazywany przez receptor dla antygenu (TCR). Transfukcja sygnału od TCR idzie do
jąra komórkowego i dochodzi do prepresji różnych genów. Następnym sygnałem, który to sygnał jest
niezbędny, by limfocyt T helperowy został zaktywowany (indukuje aktywność limfocytów T i T
cytotoksycznych).
Sygnał II jest transdukowany do jąra komórkowego od białka, które nosi nazwę CD28, a ligandem
teog białko jest cząsteczka kostymulacyjna.
Jednym z białek kostymulacyjnych jest białko okreśłone terminem B7. Interakcje pomięzy komóką
prezentującą ,a limfocytem T helperowym są złożone, ale uczestniczą tam i inne białka, które sygnał
aktywujący wzmacniają lub hamują.
Są pary białek, które uczesnticzą we wzmacnianiu lub przekazują sygnałsupresyjny, albo wzmacniają
adhezję
Synapsa immunologiczna
Synapsa immunologiczna  określa obszar poprzez który dochodzi do interakcji między komórkami, a więc
taki obszar dzięki któemu komórki dokonują porozumiewania się ze sobą.
Limfocyt T spoczynkowy, a więc nieaktywowany, jest limfocytem, który w swojej błonie komórkowej ma
ligandy dla cząsteczek kostymulacyjnych, ale te białka są rozmieszczone równomiernie w błonie limfocytów
T. Jeśli się wyznaczy takie białkaprzeciwciałami sprzężonymi z fluorochromami, to da sięto obserwować w
mikroskopie konfokalnym.
Wyznakowano przeciwko TCR i CD28.
Jeżeli dochodzi do integracji między limfocytem, a komórką prezentująca antygen, to dochodzi do
reorganizacji cytoszkieletu i przemieszczania różnych białek błonowych na jeden biegun komórkowy.
Miejsce styku pomiędzy komórką prezentującą antygen, a limfocytem T nazywamy synapsą
immunologiczną.
W takiej synapsie jest część centralna i obwodowa.
Synapsa entralna zawiea TCR, CD28(igand dla kostumulacyjnej), CD4  helperow, CD8  limfocyt.... ?
Reszta wzmacnia tylko adhezję.
Skutki aktywacji limfocytów Th następujące: komórka ma receptory dla wzorców molekularnych ptogenów.
W wyniku takiej interakcji aktywacji ulega komórka prezentująca antygen. Aktywacja ta przejwia się synteą
4 z 7 2010-05-31 09:32
Podstawy immunologii/Cześć 4 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%...
różnych białek  zwanych cytokinami. Są to białka regulacyjne. Jest to system komunikacji nie tylko między
układem odpornościowym, ale i nerwowym i hormonalym
Cytokiny
Komórka prezentująca antygen w zależności od patogenu będzie produkowała różne rodzaje ctokin. Patogen
a spowoduje cytokiny B, inny cytokiny c.
W zależności od rodzaju produkowanych cytokin dochodzi do różnicowania limfocyta T helperowego w
różne funkcjonalnie limfocyty helperowe:
Th1  regulują właściwy poziom odpowiedzi komórkowej... wspomagają odpowiedz
tzw. komórkową.
Aktywują np. makrofagi. Makrofagi w czasie infekcji fgocytują bakterie. Zwiększona zolnośc do
zabijania wewnątrzkomórkowego bakterii uzależniona jest od aktywacji makrofagów przez jedną z
cytokin?
Cytokiny stymulują aktywność bójczą makrofagów, oraz cytotoksyczność ilmfocytów T cytotoksycznych.
Różne komórki produkują cytokiny.
Inny rodzaj patogenu aktywoujący inny TLR powoduje inną aktywację np., w TH2.
Est to limfocyt powstający w grasicy, opuszcza grasicę. Ulega on aktywacji przez antygen białkowy. W
zależności od tego, jaki to jest antygen bia lkowy, to ten limfocyt t helperowy różnicuje w limfocyt o Th1
Th2 Treg
Funkcje limfocytów Th1 i Th2
Th1  aktywuja makrofagi i T cytotoksyczne
Jeżeli dochodzi do różnicowania limfocytów helperowych w Th2, dochodzi do odpowiedzi humoralnej przez
limfocyty B.
W prowadiwłowym układzie odpornościowym jest rónowaga w aktywnośc limfocytów Th1 i Th2. Jeśli jest
nadmierna aktywność Th2 to dochodzi do alergii. Jeżeli jest przewaga aktywności Th1, to rozwijają się
choroby autoimmunizacyjne.
Udział komórek dendrytycznych w różnicowanu limfocytów T w
komórki efektorowe
W zależności od TLRu rozpoznawane są różne ptogeny i wzorce molkelularne, a to determinuje kierunek
rozwoju limfocytów T w Th1, Th2 lub supresyjne.
Komóka dendrytyczna ma jakiś rodzaj TLR-u, która to komórka denrytyczna, kieruje rozwój Th w Th1.
Inny podtyp komórki dendrytycznej powoduje różnicowanie w Th2, która ma inny zestaw wzorców.
Weszcie inny typ komórki dendrytycznej będzie powodował indukcję limfocytów T w komórki supresyjne.
Kierunek różnicowania limfocytów T helperowych w komórki funkcjonalne jest uzleżnione od komóki
prezentującej antygen, od rodzaju receptorów, co będzie determinowało produkcję różnych białek i co
będzie determinowało różnicowanie.
Aktywacja
5 z 7 2010-05-31 09:32
Podstawy immunologii/Cześć 4 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%...
Jeżeli mówimy o aktywacji limfocytów T, to co przez to rozumiemy?
Wykonanie w fazie końcowej aktywcji- zaindukowanie funkcji efektorowych.
Wykrywanie fosforylacji poszczególnych elmentów kaskady sygnałowej
obecność aktywnych czynników transkrypcyjnych w jądrze komórki
wykrywanie białek cytoplazmatycznych chatakterystycznych dla aktywowanych komórek
pomiar poziomu ekspresji receptorów błonowych
wykrywanie wydzielanych białek (cytokin, chemokin).
Limfocyty T helperowe, jak ulegają aktywacji, mają na powierzchni białka, które nie ulegają ekspresji na
powierzchni komórek spoczynkowych. Cytokiny, które produkują limfocyty Th1, Th2 i regulatorowe
produkują białka w fazie g1.
W wyniku aktywacji, tych białek jest więcej albo pojawiają się nowe białka, np. receptory dla cytokin.
Receptory dla cytokin są syntezowane przez limfocyty aktywowane.
Przekazywanie sygnału do jądra komórkowego z udziałem TCR w wyniku rozpoznania kompleksu
MHC-peptyd.
TCR to receptor dla antygenu, ale jest i struktura nazywają a się kompleks receptorowy, który zawiera inne
podjednostki białkowe, które zawierają tyrozynę i są to miejsca ulegające fosforylacji. Sama aktywacja
komórki odbywa się przy udziale kinaz i fosfataz białkowych. Dochodzi do aktywacji miejsc, które ulegają
fosforylacji. Są to miejsca dokonujące dla kolejnych kinaz biakowych, które to aktywują białka adaptorowe,
a one w wyniku fosforylacji enzymów biorą udział w degradacji fosfolipidów błonowych, co prowadzi do
produkowania przekaz
ników II rzędu.
Sygnalling w komóce nie odbywa się nigdy na drodze jednego szlaku, a w wielu szlakach. Fosfolipaza C
doprowadza do degradacji lipidów błonowych, co doprowadza do aktywacji kinazy białkowej C, mobilizacji
wenwątrzkomórkowych rezerw jonów wapnia, do sygnalingu z udziałem białek G. Szlaki te sygnalizacji
skutkują zmianą w ekspresji genów, zmianą funkcjonalną komórki i różnicowaniem w postać efektorową.
Aktywacja limfocytów T przez superantygeny
Są takie antygeny, które powodują aktywację limfocytów T w sposób alternatywny. Nie wymagają
przetwarzania  nie jest tak naprawdę potrzebna funkcja komórki prezentującej antygen związana z
przetwarzaniem. Antygeny nie muszą być przetwarzane na krókie peptydy. Takimi antygenami jest grupa
białek nazywana superantygenami. Odnosi się to do wielu toksyn bakteryjnych albo białek wirusowych.
Toksyny bakteryjne nie tworzą kompleksu w sposób klasyczny, nie muszą być przetwarzane przez komórkę
prezentującą. Komórka prezentująca jest jednak konieczna do aktywacji, bo powstaje kompleks TCR-MHC-
antygen, ale antygen łączy się z kompleksem od strony zewnętrznej łańcuchów białkowych, a nie od części
środkowej. W wypadku niektórych antygenów wirusowych nie wymagających przetwarzania, które ulegają
ekspresji na powierzchni zarażonej komórki, niektóre z tych białek są rozpoznawane przez limfocyty T,
poprzez ich TCR w kompleksie z MHC, tyle, że są one wiązane przez MHC i receptor nie od środka, tylko
już całkowicie z boku.
Superantygeny  mają zdolnośc do aktywacji wielu klonów komórek w układzie odpornościowym.
Aktywowany limfocyt T produkuje cytokiny. Jeżeli aktywowanych jest 1% limfocytów, to poziom aktywcji
jest na stanie optymalnym. Jeśli 40% limfocytów produkuje białka regulatorowe, doprowadza to do masowej
aktywacji.
y
ródło:  http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%C4%87_4
6 z 7 2010-05-31 09:32
Podstawy immunologii/Cześć 4 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%...
Tę stronę ostatnio zmodyfikowano 13:53, 28 maj 2009.
Treść udostępniana na licencji ua-ntsw 2.5 Polska.
Serwisy partnerskie
7 z 7 2010-05-31 09:32