Podstawy immunologii/Cześć 2 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%...
Nie jesteś zalogowany | zaloguj się
Serwisy internetowe Uniwersytetu Warszawskiego
Podstawy immunologii/Cześć 2
Witamy na wiki Wydziału Biologii Uniwersytetu Warszawskiego
< Podstawy immunologii
Spis treści
1 Stan zapalny
1.1 Odpowiedz
wrodzona
1.2 Trzy fazy obrony przed infekcją
2 Odpowiedz
wrodzona
2.1 Cechy
2.2 Elementy odpowiedzi wrodzonej
2.2.1 Skóra
2.3 Obosieczny miecz
2.4 Białka ostrej fazy
2.5 Dopełniacz
2.5.1 Drogi aktywacji dopełniacza
2.5.2 Białka w układzie dopełniacza
2.6 Jak fagocytują neutrofile
2.7 Receptory TLR
2.8 Jakie komórki wyrażają Toll-like
2.9 Czynnik transkrypcyjny NF-KB
2.9.1 Mechanizm działania inflamasomu
Stan zapalny
Stan zapalny następuje gdy patogeny dokonają inwazji i komórki starają sobie z tym poradzić.
Jak patogeny wnikną przez błonę śluzową, wnet napływają komórki układu odpornościowego.
Odpowiedz
wrodzona
Najstarsza ewolucyjnie, najszybsza. Oprócz swojej szybkości i niskiej specyficzności, jest niezwykle
skuteczna, bardzo rzadko robi błędy. Nie atakuje własnych tkanek  co się zdarza przy odpowiedzi nabytej.
Część układu odpornościowego odpowiedzialna za odpowiedz
wrodzoną ZAWSZE wykrywa nowotwór.
Nowotwory potrafią oszukiwać odporność nabytą.
Jest wiele punktów wspólnych pomiędzy odpowiedzią wrodzoną, a odpornością roślin na patogeny. Jak się
skaleczymy, to pojawia się uszkodzenie tkanki  danger signal dociera do mózgu. Receptory przesyłające
sygnał danger to receptory aktywowane przy przerwaniu błony komórkowej komórki. A więc wystarczy
rozerwanie błony komórkowej, aby układ odpornościowy  widział sygnał.
Gdy pojawi się sygnał niebezpieczeństwa, to naczynia stają się bardziej przepuszczalne. Naczynia włosowate
są złożone tylko z jednej warstwy komórek. A więc wystarczy, że przerwy między komórkami nie będą zbyt
1 z 7 2010-05-31 09:31
Podstawy immunologii/Cześć 2 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%...
szczelne, struktura naczynia odrobinę się poluzuje i komórki układu odpornosciowego będą mogły
przepchnąć się pomiędzy jedną komórką epithelium, a drugą. Wycieka wtedy też nieco osocza. Oznacza to,
że w miejscu stanu zapalnego, pierwsze co czujemy to opuchlizna  dużo osocza penetruje tkanki. Płyn
tkankowy, którego jest normalnie niewiele pomiędzy komórami tkanki zwiększa swą objętość. Następnie
napływają komórki i pojawia się uczucie bólu  tkanka jest tłamszona, jest nacisk na nerwy.
Układ odpornościowy komunikuje się z układem nerwowym. Neurotransmitery pobudzają układ
odpornościowy, jak cytokiny, ale ich wydajność jest 1000x mniejsza. Oznacza to tyle, że dwie komórki
układu odpornościowego pobudzają się nawzajem 1000x lepiej, niż komórka nerwowa komórkę
odpornościową.
Tłumienie bólu jest podstawową rzeczą przy obchodzeniu się z pacjentem. Jeśli czujemy ból, to komórki
odpornościowe są cały czas aktywowane.
Jeżeli jest długotrwały ucisk, dochodzi do niespecyficznego stanu zapalnego. Układ nerwowy prosi układ
odpornościowy o pomoc. Polega to na tym, że patogenu nie ma, a stan zapalny jest.
Te komórki, które były w miejscu wniknięcia pierwszych bakterii to granulocyty i makrofagi. Są to dwa
rodzaje komórek ze zdolnością do fagocytozy Makrofag jak zje, to wypluwa, neutrofil nie. Zaktywowany
neutrofil wydziela tylko chemokiny i cytokiny. Makrofag w miejscu stanu zapalnego pozostawia
przepatroszone patogeny, które mogą aktywować inne komórki układu odpornościowego. Makrofag
fagocytuje bakterie, wydziela cytokiny stanu zapalnego  prostaglandyny, leukotrieny (rozluz
niają naczynia
krwionośne), chemokiny i składniki dopełniacza. Chemotaktyny, również wydzielane przez makrofagi 
komórki przemieszczają się wzdłuż rosnącego gradientu składnika chemotaktyny  np. interleukina 8.
Trzy fazy obrony przed infekcją
Między 0-4 godziny od momentu infekcji  wyłącznie odpowiedz
wrodzona, niespecyficzne białka
bakteriobójcze.
4-96 godzin  rozpoznanie związane z receptorami rozpoznającymi wzorce molekularne patogenów,
rekrutacja komórek do stanu zapalnego i odpowiedz
.
96> odpowiedz
nabyta
Odpowiedz
wrodzona
Cechy
Jest bardzo szybka. Najszybsza. Receptory rozpoznające patogeny są takie same podczas całego życia
osobnika. Z kolei receptory w odpowiedzi nabytej po infekcjach stają się coraz bardziej doskonałe. W
przypadku odpowiedzi wrodzonej, przez całe życie, bez względu na to, który raz nastąpiła infekcja, czas i
przebieg będą podobne. Nie pozostawia pamięci immunologicznej. Kontakt z patogenem będzie wymagał
takiego samego czasu.
Spora część DNA niekodującego pełni funkcję immunologiczną. Jest transkrybowane do mRNA i to mRNA
pełni funkcję obronną. Jeżeli do komórki dostanie się wirus RNA, to pewne sekwencje na DNA kodują
RNA, które pasują do RNA wirusa, RNA wirusa jest komplementarne do RNA gospodarza, dochodzi do
adhezji, powstaje dwuniciowe RNA, które jest niszczone bardzo szybko.
Elementy odpowiedzi wrodzonej
2 z 7 2010-05-31 09:31
Podstawy immunologii/Cześć 2 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%...
Skóra
znamy 800 białek, które tkwią na poziomie śluzówek i skóry. Codziennie to zmywamy...
zdrowi ludzie żyją w brudzie
To, co zmywamy nazywa się sebum.
Śluz w śluzówkach ma funkcje odpornościowe. Dopóki z nas cieknie, nic z nas nie skolonizuje  śluz
unieruchamia rzęski bakteryjne i nie mogą przylegać do nabłonków. Śluz fizycznie oblepia je i
wszystko spływa na zewnątrz.
Podobną funkcję ma kaszel.
Niskie pH na skórze też nas chroni. Baterie kiepsko rosną w środowisku kwaśnym.
Na powierzchni śluzówek przebywają makrofagi śluzówkowe  spacerują po powierzchni i zjadają
wszystko, co powinny zjadać.
Pewna ilość limfocytów pomiędzy komórkami epitelialnymi w śluzówkach. Poza tym układ białek
dopełniacza. Temat dobrze zbadany.
Białka rozpoznające wzorce molekularne  TLR
białka C-reaktywne.
Obosieczny miecz
Pewien artykuł w Science podsumowywał wiele lat badań, jaką rolę w powstawaniu arteriosklerozy pełni
stan zapalny.
Arterioskleroza powstaje, gdy jest stały stan zapalny. Jeżeli do makrofagów dojdą chemokiny lub danger
signals  to wchodzą w stan aktywacji i wówczas zjadają cholesterol... ale nie potrafią go rozkładać.
Fagocytują coraz więcej i stają się komórkami piankowymi. Makrofag nie mogąc więcej fagocytować, siada
na śluzówce i przy pomocy sygnałów chemokinowych sprawi, że inne makrofagi osiądą w tym samym
miejscu.
Osiada ich tak dużo, że w pewnym momencie zewnętrzna warstwa makrofagów wchodzi w apoptozę i
błyskawicznie zamiera  tworzą one coś w rodzaju torby - mumifikują się  pokrywają ciałami
komórkowymi całe złoże zbudowane z komórek piankowych.
Płytka cholesterolowa w tym momencie przestaje narastać, a więc jest to zjawisko pozytywne.
Okazało się, że usuwanie płytek cholesterolowych jest niesłychanie groz
ne.
Przerwanie płytki powoduje gwałtowne uwolnienie się cytokin i chemokin  powstaje lokalny szok
septyczny. Jeżeli leukocyty dostają sygnał chemokinowy i cytokinowy, to siadają one na ścianę naczynia i
aktywują płytki krwi, które dostają taki sygnał, jak przy przerwaniu naczyń krwionośnych. Dochodzi do
kompletnego zatkania naczyń.
W bardzo wielu wypadkach zabijają nas nie patogeny, a układ odpornościowy.
Okazało się, że podwyższony poziom białka C-reaktywnego jest lepszym wskaz
nikiem arteriosklerozy, niż
cholesterol.
Nieleczone zęby mogą powodować arteriosklerozę!
3 z 7 2010-05-31 09:31
Podstawy immunologii/Cześć 2 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%...
Białka ostrej fazy
Np. białko C-reaktywne. Termin, który został wprowadzony do użycia między 1920-30 rokiem. Określa
wszystkie białka pojawiające się w krwi w czasie, gdy dochodzi do rozwoju stanu zapalnego.
Amyloid surowiczy- opsonina, aktywują składniki układu dopełniacza, Rozpuszczalne formy różnych
TLR
białka wiążące metale  usuwają jony metali niezbędne do wzrostu bakterii.
Inhibitory proteaz  neutralizują enzymy lizosomowe, uwalniane do tkanek.
białko C-reakywne (CRP)
fibrynogen.
Dopełniacz
Jest to kaskada aktywacyjna białek.
Ostatnie kilka białek ma taką cechę, że mają lepsze powinowactwo do siebie nawzajem, niż do osłon
bakterii. Co to daje?
Jak takie białka znajdą się dostatecznie blisko siebie, to tworzą zawsze strukturę w kształcie rurki. Ponieważ
pierwsze białko jest przez tą kaskadę sprowadzone do powierzchni bakterii. Dochodzi następne i następne 
rozbijają one wówczas otoczkę bakterii i tworzy się kanał, który w efekcie prowadzi do lizy komórki
bakteryjnej.
Drogi aktywacji dopełniacza
*Klasyczna  dość rzadka, odkryta najwcześniej, jest aktywowana przez przeciwciała.
*Alternatywna  pierwsze białko aktywuje się na składnikach osłon bakteryjnych.
*Lektynowa  aktywują ją lektyny na powierzchni bakterii.
Aby cała ta kaskada działała potrzebne są jony wapnia i magnezu. W czasie przeziębienia jemy wapno i
powinniśmy jeść magnez. Jest to jeden z podstawowych mechanizmów niszczenia bakterii.
Nowa generacja antybiotyków jest tworzona na bazie informacji o sposobie działania dopełniacza!-nanorurki
Antybiotyki nowej generacji są tak skonstruowane, że tworzą nanorurki, które wbijają się w ścianę bakterii i
robią w niej fizyczną dziurę  różnica między potencjałem osmotycznym bakterii a środowiska sprawia, że
do wnętrza bakterii napływa woda.
Kompleks atakujący błonę
MAC  kompleks atakujący błonę. Pomysł na generację antybiotyków powstał właśnie na podstawie analizy
układu dopełniacza. Wszystkie klasyczne antybiotyki działają tak, że przerywają szlak metaboliczny bakterii.
Zawsze jednak są jakieś obejścia. Bakterie potrafią się uczyć oporności na antybiotyki, ale nie są się w stanie
nauczyć odporności na robienie dziur ... na razie.
Dla układu odpornościowego wcale dobrze nie jest, jak zabijemy od razu wszystkie bakterie.
Białka w układzie dopełniacza
4 z 7 2010-05-31 09:31
Podstawy immunologii/Cześć 2 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%...
Konwertazy odcinają cząsteczki białka w dopełniaczu, aby je aktywować.
Opsoniny ułatwiają fagocytozę. Opsoninami mogą być i przeciwciała   oblepiają komórkę i mogą
zainicjować przyłączenie się innych czynników.
Istnieją też biała, które powodują, że komórki wychodzą z naczyń krwionośnych i są mediatorami
ekstrawazacji (przyczepiania do nabłonka i wychodzenia poza naczynie do tkanki) komórek układu
odpornościowego.
Degranulacja granulocytów  granulocyty przebywają w tkankach i są we wszystkich miejscach, gdzie są
bakterie. W granulach występują białka, które rekrutują komórki do stanu zapalnego, a póz
niej zachodzi
amplifikacja stanu zapalnego.
Białka dopełniacza amplifikują stan zapalny poprzez degranulację bazofilów.
Wreszcie są to składniki kompleksów immunologicznych  antygen związany przez przeciwciało. Jeżeli do
fragmentu przeciwciała dołączy się element dopełniacza, to te kompleksy są bardzo dobrze fagocytowane.
Duża ilość kompleksów immunologicznych powoduje krzepnięcie krwi  upośledzone krążenie. Kompleksy
potrafią się przyczepiać do erytrocytów. Same erytrocyty są zaś oczyszczane w wątrobie. Wątroba jest
potężnym narządem immunologicznym! Po przeszczepieniu wątroba nie powoduje immunosupresji! Jeżeli
się przeszczepi nerki i wątrobę naraz, to nie będzie odpowiedzi na nerki! Cała krew z układu pokarmowego
wpada do miąższu wątroby.. po co? Nie całkiem wiadomo.
W czasie infekcji, gdy na erytrocytach pojawiają się kompleksy immunologiczne, po przejściu przez wątrobę
(a naczynia w wątrobie kończą się ślepo) zostają oczyszczone. Naczynia są wyścielone makrofagami.
Makrofag ma całe ciałko razem z jądrem schowane pod epithelium i wysuwa wypustki na zewnątrz. Jak coś
płynie, to on to wszystko filtruje... tyle, że nasza wątroba czasem tego nie wytrzymuje.
Makrofag  zlizuje z erytrocytu wszystkie kompleksy immunologiczne.
Jak fagocytują neutrofile
Chemotaksja neutrofila - Neutrofil ma funkcjonalny przód i tył! Bakteria pozostawia za sobą chemiczny
ślad...substancje o charakterze chemoatraktantów  powoduje to, że neutrofil przebudowuje swój
cytoszkielet i rusza w pogoń za bakterią. Jak neutrofil dopadnie bakteryjkę, to ta bakteria przesuwa się w
jego ciele i dołącza do grona niestrawialnych cząsteczek w ogonku... Jak skończy mu się miejsce w ogonku,
to sobie gdzieś siada i zdycha. Kurczę... to jest naprawdę smutne :(
Receptory TLR
Receptory rozpoznające wzorce molekularne. Odkryte 10lat temu na Drosophilach. Naukowcy zmutowali je
tak, że fenotyp miał  futro na karapaksie. Futro to okazało się być grzybem. Atakował ją tak mocno, że
miała nawet zagrzybione oczy. Okazało się, że ma mutację w receptorze, który nazwano receptorem Toll
Like Receptor  TLR.
Okazało się wówczas, że ta mutacja zachodzi w receptorze TLR4. W ciągu następnych paru lat nieco
dokładniej poznano tę rodzinę receptorów i okazało się, że jest ona dość spora  na dzień dzisiejszy znamy
ich 12. Mają podobną budowę zewnętrzną  wewnętrzną mają taką samą jak receptor dla interleukiny
pierwszej. W związku z tym sygnalling jest bardzo podobny.
TLR rzadko występują pojedynczo. Występują w postaci heterodimerów.
TLR2 rozpoznaje glikany.
5 z 7 2010-05-31 09:31
Podstawy immunologii/Cześć 2 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%...
TLR4  rozpoznaje LPS. Współpracuje z białkiem CD14  towarzyszy mu białko MD2. Rozpoznaje LPS
tylko z tym białkiem, a białko CD14 pełni taką funkcję że, gdy występują białka specjalne, które wiążą w
osoczu LPS, wtedy ten receptor (wciąż mowa o CD14) jest w stanie związać LPS związany z tamtym
białkiem i wszystko łączy się z TLR4.
Ciekawostką jest fakt, że aktywacji limfocytów i odpowiedzi immunologicznej nie ma, gdy nie jest
zaktywowany TLR4.
Jeśli makrofag coś zeżre, to wewnątrzkomórkowe receptory TLR to wiążą. Wiążą np. dwuniciowe RNA,
jednoniciowe RNA z dużą ilością uracylu. TLR8  wiąże bogate w CpG DNA. Receptory te rozpoznają całe
cząsteczki, które mają fragmenty repetytywne - a więc wiele podobnych podjednostek jest rozpoznawanych
przez receptory TLR. Nie zdarza się, żeby TLR9, który rozpoznaje DNA bakterii rozpoznawał DNA ludzkie.
TLR są transbłonowe i wewnątrzkomórkowe.
Jakie komórki wyrażają Toll-like
Wszystkie. Warto wspomnieć o makrofagach, czy komórkach dendrytycznych, ale także rozmaite
subpopulacje limfocytów. Okazało się w ogóle, że receptory z rodzaju TLR tak potrafią modulować
odpowiedz
immunologiczną, że to od nich zależy, jaki rodzaj odpowiedzi nabytej się rozwinie.
Mają w części cytoplazmatycznej wiele miejsc, które mogą być fosforylowane i uruchomiają kaskadę
sygnalizacji. Wiadomo, że istnieją 2 ścieżki sygnałowe  jedna prowadzi do produkcji interferonu beta, druga
 do produkcji cytokin prozapalnych.
Jak się spojrzy na sygnalling, który powstaje w trakcie aktywacji TLR-ów to jest tak, że mamy niezmiernie
dużo rozmaitych cząsteczek, które one rozpoznają  a rozpoznają wzorzec molekularny, czyli kształt
przestrzenny  np. rozpoznają wszystkie możliwe warianty flageliny wszystkie LPS-Y itd. Ligandów, które
rozpoznają jest niezwykle dużo. Samych receptorów toll like jest 12.
Sygnalling jest to kaskada fosforylacji. Aby jedno białko sfosforylowało drugie, oba muszą znalez
ć się blisko
siebie. Czasami mogą się fosforylować białka, które przestrzennie do siebie nie pasują  okazało się że to, co
je może połączyć to tzw. białka adaptorowe. Białek adaptorowych znamy teraz bardzo dużo...
Okazuje się, że w jednym szlaku sygnalizacyjnym jest 12 receptorów TLR, a adaptorów... 4.
Pierwszorzędowe kinazy - są tylko dwie.
Drugorzędowych kinaz jest już 10  sygnalling się rozgałęzia.
Czynnik transkrypcyjny F-KB
Receptory NOD: Te są wyłącznie cytoplazmatyczne.
Podstawowym problemem są choroby autoimmunizacyjne. Okazuje się, że z niejasnej przyczyny rodzina
receptorów NOD podlega częstym mutacjom. O ile mutacje w receptorach toll like są rzadkie, to mutacje w
NOD-ach są częste  wywołuje to choroby autoagresywne.
Mechanizm działania inflamasomu
Na terenie cytoplazmy są platformy do przekazywania sygnału. NALP3 tworzy inflamasom. Jeżeli bakteria
rozłoży się do mniejszych związków, to taki receptor może związać LPS. Jest to receptor o polimerycznej
budowie. W formie nieaktywnej receptor NALP 3 jest oflankowany dwoma białkami, które powodują, ze
jego dwie części (ta która wiąże ligand i przekazuje sygnał) nie leżą jedna na drugiej. W momencie aktywacji
te białka oddysocjowują i receptor składa się w pełną cząsteczkę  część wiążąca ligand i przekazująca
6 z 7 2010-05-31 09:31
Podstawy immunologii/Cześć 2 - Wiki http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%...
sygnał. Potrzebne jest do tego ATP i tworzy się polimeryczna struktura z receptorów NALP 3. Na dole
receptora jest kaspaza-1. Ta kaspaza ma taką właściwość, że potrafi odciąć fragment pro-IL-1, co sprawia,
że przechodzi ona w formę aktywną i dochodzi do i sekrecji IL-1. Jak się zaktywuje TLR-y, to produkowane
są interleukiny stanu zapalnego. Jak się zaktywuje NALP3, to produkowane są cytokiny, które amplifikują
sygnał z układu odpornościowego  np. IL-1.
Od tego, w jaki sposób na komórce dendrytycznej, czy makrofagu, jakie receptory będą pobudzone, zależy
rodzaj odpowiedzi immunologicznej. Mamy o tym blade pojęcie, zależy to od sygnallingu, a sygnalling
znamy średnio.
Jest jeszcze jedna podrodzina rodziny rozpoznającej wzorce molekularne. Receptory Caterpillar  mają
budowę gąsienicową  NODy też mają taką budowę.
Rodzina NOD ma duże znaczenie w chorobach immunizacyjnych.
y
ródło:  http://wiki.biol.uw.edu.pl/w/Podstawy_immunologii/Cze%C5%9B%C4%87_2
Tę stronę ostatnio zmodyfikowano 13:50, 2 gru 2009.
Treść udostępniana na licencji ua-ntsw 2.5 Polska.
Serwisy partnerskie
7 z 7 2010-05-31 09:31