PRACE
POGL
DOWE
Białko szoku termicznego 72 (Hsp72)
w chorobach nerek
A
ukasz MARZEC1
Zbigniew ZDROJEWSKI1
Białka szoku termicznego (Heat shock proteins, Hsp) to ważne efektory ko-
mórkowej odpowiedzi stresowej, obecne we wszystkich organizmach i niezwy- Ewa BRYL2
kIe konserwatywne fiIogenetycznie. ich zasadnicza roIa to udział w prawidło-
Bolesław RUTKOWSKI1
wym fałdowaniu nowopowstałych białek oraz denaturacja Iub degradacja bia-
łek uszkodzonych. Działają również zewnątrzkomórkowo biorąc udział m.in. w
reakcji stanu zapaInego oraz immunizacji komórek układu odpornościowego.
1
Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób
Białko Hsp72 jest jednym z najIepiej poznanych białek tej grupy i jego synteza
Wewnętrznych, Akademia Medyczna w Gdańsku
jest siInie indukowana przez warunki stresowe. Liczne badania udowadniają
Kierownik: prof. dr hab. Bolesław Rutkowski
ochronną funkcję tego białka w komórkach cewkowych nerki poddanych stre-
2
sowi niedokrwienia i komórkach otrzewnej narażonych na szkodIiwe działanie Katedra i Zakład Fizjopatologii,
płynów diaIizacyjnych. Podwyższona ekspresja białka Hsp72 w komórkach no- Akademia Medyczna w Gdańsku
Kierownik:
wotworowych nerki koreIuje z immunizacją Iimfocytów cytotoksycznych prze-
Dr hab. Jacek M. Witkowski, prof. ndzw. AMG
ciwko tym komórkom. Wydaje się, iż stymuIacja syntezy białka Hsp72 może mieć
znaczenie terapeutyczne w Ieczeniu niewydoIności nerek (transpIantacja, diaIi-
za otrzewnowa), jak i nowotworów nerki.
(NEFROL. DiAL. POL. 2007, 11, 78-82)
Słowa kluczowe:
" białka szoku termicznego
" Hsp72
" ostra niewydolność nerek
Heat shock protein 72 (Hsp72) in renaI diseases
" przewlekła niewydolność nerek
Key words:
Heat shock proteins (Hsp) are known as major effectors of ceIIuIar stress
" heat shock proteins
response. Hsp are present in aII organisms and they are highIy conserved through " Hsp72
" acute renal failure
evoIution. Their basic intraceIIuIar roIes are assisting in foIding of newIy trans-
" chronic renal failure
Iated proteins and refoIding or degradation of denatured proteins. Hsp have
aIso an important extraceIIuIar function e.g. they take part in initiation of the
infIammation process and they are recognized as antigens by immune system
ceIIs. Hsp72 is one of the best studied proteins of this group and its synthesis is
strongIy activated by stress conditions. Numerous studies show protecting func-
tion of Hsp72 in renaI tubuIar ceIIs during stress of ischemia and in peritoneaI
ceIIs exposed to toxic effects of peritoneaI diaIysis fIuids. High IeveI of Hsp72 in
ceIIs of renaI carcinoma correIated with immunization of cytotoxic T Iymphocytes
against these ceIIs. Considering these facts, upreguIation of Hsp72 synthesis
seems to be a potentiaI therapeutic intervention in treatment of renaI faiIure
(transpIantation, peritoneaI diaIysis) and renaI ceII carcinoma as weII.
(NEPHROL. DiAL. POL. 2007, 11, 78-82)
Wstęp zjologiczne (rycina 1). Wymaga ona akty-
Białka szoku termicznego (ang. Heat wacji czynnika transkrypcyjnego HSF (Heat
Shock Proteins, Hsp) lub białka opiekuńcze, Shock Trancription Factor). Czynnik HSF
to ważne efektory komórkowej odpowiedzi występuje w 4 odmianach  HSF1, 2, 3 i 4.
stresowej, występuj ce we wszystkich or- Czynnik transkrypcyjny HSF1 występuje w
ganizmach i niezwykle dobrze zachowane postaci nieaktywnego monomeru i jest uwa-
w procesie ewolucji. Zostały one podzielo- żany za główny czynnik odpowiedzi streso-
ne na rodziny pod względem masy cz stecz- wej. Jego aktywacja następuje nawet po nie-
kowej i pełni różne funkcje w komórce (ta- znacznym podwyższeniu temperatury oraz
bela I). w wyniku zaistnienia wielu różnych warun-
Zasadnicze funkcje białek szoku ter- ków fizjologicznych i środowiskowych [47].
micznego s następuj ce [66]: W komórkach niepoddanych stresowi czyn-
1. bior udział w procesie formowania nik transkrypcyjny HSF1 zlokalizowany jest
prawidłowej struktury białek, które powsta- w j drze i w cytoplazmie [13,45]. Występu-
j podczas translacji, je w postaci niezwi zanej z DNA i nieaktyw-
2. bior udział w renaturacji lub degra- nej, co spowodowane jest wewnętrznymi
dacji białek zdenaturowanych lub uszkodzo- wi zaniami typu helisa-helisa i oddziaływa-
Adres do korespondencji:
nych przez czynniki stresowe. niami z białkami opiekuńczymi np. Hsp70,
A
ukasz Marzec
Transkrypcja genów białek szoku ter- Hsp90, Hdj1 [20].
Klinika Nefrologii, Transplantologii
micznego jest indukowana przez bardzo W warunkach stresowych pewna część
i Chorób Wewnętrznych AMG
wiele czynników, które zostały podzielone znajduj cych się w komórce białek ulega
80-211 Gdańsk, ul. Dębinki 7
przez Morimoto na 3 grupy: stres środowi- denaturacji, co powoduje wi zanie się do
Tel.: [phone]; Fax: [phone]
skowy, stany patofizjologiczne i procesy fi- nich białek opiekuńczych, tym samym uwol-
e-mail: [e-mail]
78 Ł. Marzec i wsp.
nienie czynnika HSF1. Jeśli znajduje się on ku wielu nowotworów [19,30], choroby Al- toszkieletem, w tym Na/K-ATPazy [63].
w cytoplazmie ulega translokacji do j dra. zhaimera [21], jak również w chorobach ne- Może to sugerować udział Hsp w przywra-
Aktywacja HSF1 następuje w wyniku trime- rek. caniu tym białkom swojej pierwotnej lokali-
ryzacji i fosforylacji, po czym wi że się on zacji. Id c tym tropem udowodniono iż:
do sekwencji HSE (Heat Shock Promoter Białko Hsp72 w ostrej niewydoIności 1. ekspresja Hsp72 koreluje z odł cza-
Element) i zachodzi transkrypcja genów szo- nerek niem się Na/K ATPazy od cytoszkieletu,
ku termicznego. Pod koniec odpowiedzi stre- Badania ekspresji białek Hsp w ostrej 2. Hsp72 ł cz c się z Na/K-ATPaz sta-
sowej komórki, aktywność transkrypcyjna niewydolności nerek (ONN) z oczywistych bilizuje j , tym szybciej i dłużej, im gwałtow-
HSF1 jest hamowana przez bezpośrednie względów sprowadza się głównie do mode- niej przebiegało wyczerpanie ATP [54].
wi zanie Hsp70 i Hdj1 oraz białka HSBP1 li zwierzęcych oraz badań in vitro. ONN spo- Wyniki te pozwoliły opracować model
(HSF1 binding protein). Prowadzi to do po- wodowana niedokrwieniem/reperfuzj przeciwdziałaj cy skutkom ONN wywołanej
wrotu czynnika HSF1 do formy nieaktywne- (ischemia/reperfusion  I/R) nerki jest do- niedokrwieniem/reperfuzj oparty na doda-
go monomeru. syć dobrze poznanym i opisanym czynni- niu rekombinowanego Hsp72 lub przeciw-
Najlepiej poznan dotychczas grup bia- kiem stresowym indukuj cym odpowiedz
ciał anty-Hsp72 in vitro [11]. Badania przy
łek szoku termicznego jest grupa białek szoku termicznego, w tym syntezę Hsp72, użyciu tego modelu potwierdziły rolę Hsp72
Hsp70, której głównymi przedstawicielami w komórkach nerek [56,62]. Niedokrwienie w regeneracji i stabilizacji białek wchodz -
w komórkach ssaków s : powoduje szereg negatywnych następstw cych w skład cytoszkieletu.
" białko o masie 72 kDa (Hsp70, na poziomie komórkowym, poczynaj c od Poddanie komórek wcześniejszemu
Hsp72), wysoce indukowane przez stres; zaburzeń funkcji komórek przy stosunkowo działaniu umiarkowanego stresu (tzn. nie-
" białko o masie 73 kDa (Hsc70, krótkim okresie niedokrwienia, a kończ c na śmiertelnemu) jest znanym czynnikiem, któ-
Hsp73), ulegaj ce konstytutywnie ekspre- komórkowej śmierci w procesie apoptozy lub ry przyczynia się do lepszej przeżywalności
sji we wszystkich komórkach i tkankach. nekrozy w konsekwencji przedłużaj cego w warunkach, które zwykle s dla komórek
Białka te wykazuj ponad 80% homo- niedokrwienia i wyczerpania komórkowego śmiertelne. Organizmy i tkanki wykazuj ce
logii i wspóln budowę. Wszystkie zbudo- ATP [12]. Jakkolwiek nekroza to gwałtow- nadekspresję białek Hsp s bardziej odpor-
wane s z domeny ATP-azowej w części N- ny, niekontrolowany i nieodwracalny rozpad ne na stres, niż te w których synteza Hsp
terminalnej (o masie 45 kDa), domeny C- komórek, apoptoza to ściśle regulowany jest zahamowana. Bior c pod uwagę te fakty
terminalnej (15-18 kDa) wi ż cej substrat mechanizm, oparty na równowadze pomię- udowodniono, iż umiarkowane niedokrwie-
oraz trzeciej domeny (o masie10 kDa) z dzy stopniem uszkodzenia komórek, możli- nie nerek in vivo powodowało nie tylko
końcem karboksylowym, której funkcja jest wości ich naprawy oraz inicjacj kaskad wzrost syntezy białek Hsp (w tym Hsp72),
jeszcze nieznana [44]. Białka z grupy Hsp70 sygnałowych prowadz cych do ostatecznej ale również zapobiegało dezorganizacji cy-
pełni w komórce szereg ważnych funkcji śmierci. W zależności więc od nasilenia i toszkieletu w korze szczurzej nerki podda-
(tabela II). czasu działania czynnika uszkadzaj cego nej dalszemu, powtarzanemu niedokrwieniu
Okazuje się, iż białko Hsp72 występuje komórkę może ona ulec nekrozie, pozostać [5]. Z kolei obniżenie ekspresji genu hsp72
nie tylko w cytoplazmie, ale również w prze- nieuszkodzona lub ulec częściowemu powodowało zwiększenie komórkowych
strzeni międzykomórkowej, do której może uszkodzeniu. Ta zaś z kolei może ulec re- uszkodzeń (mierzonych uwalnianiem Na/K
być biernie uwalniane podczas nekrozy [7] generacji lub może ulec apoptozie [4]. O tym ATPazy z cytoszkieletu) w komórkach cew-
lub wydzielane w procesie aktywnego trans- czy komórka jest w stanie odwrócić zmiany kowych pozbawionych ATP [53]. Porówna-
portu przez eksosomy [36] pod wpływem wywołane czynnikiem stresowym czy też nie nie przebiegu ONN wywołanej niedokrwie-
m.in. IFN- i IL-10 [3]. Obecność białka (i w konsekwencji ulec apoptozie) decyduj niem w 2 szczurzych liniach, które charak-
Hsp72, jak również przeciwciał anty-Hsp72 m.in. oddziaływania między uszkodzonymi teryzuj się różn zdolności do produkcji
potwierdzono w surowicy krwi zdrowych (zdenaturowanymi) białkami. W zwi zku z Hsp72, sugeruje także, iż białka Hsp mog
osób [51], a jego podwyższony poziom ko- tym białka Hsp, w tym Hsp72 wydawały się łagodzić skutki I/R. Podobne wyniki uzyska-
relował z chorob naczyń nerkowych [67]. być jednym z głównych regulatorów proce- no w badaniach na ludziach. Występowa-
Uwolnione białko Hsp72 może wi zać się su apoptozy. Tak jest w rzeczywistości. Na- nie polimorfizmu genu hsp72 upośledzaj -
do różnych komórek m.in. NK, dendrytycz- dekspresja Hsp70 w komórkach epitelial- cego jego ekspresję korelowało z ryzykiem
nych, makrofagów, monocytów i limfocytów nych nerek zmniejszała apoptozę wywoła- wyst pienia ostrej niewydolności nerek u no-
B poprzez zidentyfikowane już receptory, n wyczerpaniem ATP będ cego konse- worodków z nisk wag urodzeniow [22].
takie jak TLR 2 i 4, CD36 czy CD40, co z kwencj niedokrwienia [61]. Mechanizm Najnowsze badania pokazuj efekt podania
kolei uruchamia kaskadę sygnałow prowa- hamowania apoptozy przez Hsp72 jest dwo- szczurom GGA (Geranylogeranyloacetonu),
dz c do syntezy i wydzielania cytokin pro- jaki: Hsp72 blokuje MAP kinazę JNK, co znanego stymulatora ekspresji Hsp72, w
zapalnych [3]. Poza tym białka Hsp, szcze- zapobiega uwalnianiu cytochromu c z mito- postaci zmniejszonego poziomu BUN i kre-
gólnie z rodziny Hsp70, posiadaj wysok chondriów lub hamuje dalsze etapy apopto- atyniny w przebiegu ONN wywołanej niedo-
zdolność do immunizacji układu odporno- zy (już po uwolnieniu cytochromu c) poprzez krwieniem/reperfuzj . Quercetin  inhibitor
ściowego, s jednym z głównych epitopów blokowanie tworzenia apoptosomu i aktywa- Hsp72, znosił ten efekt [59]. Wreszcie oka-
bakteryjnych rozpoznawanych przez ludz- cji kaspazy 3 [9]. zuje się, iż Hsp72 blokuj c aktywację czyn-
kie limfocyty. Niestety również własne biał- Ochronna rola białka Hsp72 w komór- nika NF-�B, hamuje stan zapalny w nerkach
ka Hsp stymuluj układ odpornościowy i kach poddanym niedokrwieniu nie sprowa- szczurów wywołany przez niedokrwienie/
uczestnicz w patogenezie chorób autoim- dza się tylko do zapobieżenia  apoptotycz- reperfuzję [32].
munologicznych np. młodzieńczego zapa- nej śmierci. Pozostawienie przy życiu ko- Jakkolwiek większość badań dotycz -
lenia stawów czy stwardnienia rozsianego mórki, która nie może pełnić swoich funkcji cych ekspresji białek Hsp w przebiegu ONN
[50]. Coraz większa zewn trzkomórkowa jest pozbawione fizjologicznego sensu. przeprowadzana jest na modelu doświad-
rola jak przypisuje się ostatnio białku Hsp72 Szkodliwość niedokrwienia (wyczerpania czalnym I/R, nieliczne badania udowadnia-
spowodowała, iż białko to jest obecnie okre- ATP) polega głównie na zaburzeniu organi- j ochronny efekt Hsp72 w ONN wywołanej
ślane nie tylko jako białko chaperonowe zacji aktynowego cytoszkieletu komórki. działaniem gentamycyny [65] lub chlorku rtę-
(opiekuńcze), ale przede wszystkim jako Prowadzi to do utraty biegunowości komór- ci [58].
białko chaperokinowe  białko opiekuńcze kowej, niezwykle istotnej dla komórek cew- Reasumuj c wydaje się, iż cytoprotek-
o aktywności cytokinowej. kowych, mog cej powodować m.in. przesu- cyjny efekt białka Hsp72 może w przyszło-
W zwi zku z tym, że białka szoku ter- nięcie pompy Na/K ATP-azowej, zmianie ści zostać wykorzystany do obniżenia ryzy-
micznego s tak niezwykle istotne dla ho- kierunku wydalania sodu i w konsekwencji ka wyst pienia ONN lub przyczynić się do
meostazy komórkowej, a ich synteza jest redukcję filtracji kłębuszkowej. łagodzenia jej skutków.
indukowana również przez stany patofizjo- Liczne badania udowadniaj rolę białek
logiczne, zbadano poziom ekspresji tych Hsp w przywracaniu integralności cytoszkie- Białko Hsp72 w transpIantacji nerek
białek w komórkach pacjentów cierpi cych letu i biegunowości komórki. Stres wywoła- Procedura przeszczepienia nerki bardzo
na różne choroby. I tak stwierdzono podwyż- ny niedokrwieniem i wyczerpaniem ATP przypomina model niedokrwienno/reperfu-
szony poziom komórkowych białek Hsp, powoduje wzrost ekspresji białek Hsp i ob- zyjny uszkodzenia nerki. Podobnie jak w
zwłaszcza z rodziny Hsp70 m.in. w przypad- niżenie ekspresji białek zwi zanych z cy- przypadku badań nad tym modelem, eks-
Nefrologia i Dializoterapia Polska " 2007 " 11 " Numer 2 79
Hsp72 w przewIekłych chorobach
nerek
Dane dotycz ce ekspresji białka Hsp72
i innych białek szoku termicznego w przy-
padku przewlekłej niewydolności nerek
(PNN) oraz chorobach, które mog do niej
prowadzić s bardzo sk pe. Nieliczne ostat-
nie badania prowadzone na myszach, ujaw-
niły rolę białka Hsp72 w immunizacji komó-
rek układu odpornościowego w przebiegu
kłębuszkowego zapalenia nerek [31] i tocz-
niowego zapalenia nerek [17], sugeruj c
również terapeutyczn rolę przeciwciał anty-
Hsp72. Pozostałe badania, prowadzone in
vitro, dotycz głównie ochronnej roli, jak
pełni białko Hsp72 w komórkach mezangial-
nych, cewkowych i podocytach, w warun-
kach stresu oksydacyjnego towarzysz ce-
go przewlekłej niewydolności nerek [16,35,
68]. Właściwie nie ma żadnych danych do-
tycz cych ekspresji białka Hsp72 w komór-
kach krwi chorych z PNN leczonych zacho-
wawczo lub hemodializami. Tymczasem he-
modializa jest znanym czynnikiem streso-
Rycina 1
wym, aktywuj cym komórki krwi w kr że-
Czynniki indukujące ekspresję białek szoku termicznego [2].
niu pozaustrojowym (linie krwi, błony diali-
Conditions that induce the heat shock response [2].
zacyjne) [42]. Dostępność tych komórek
oraz metody oznaczania w nich poziomu
TabeIa I
białek s dużo łatwiejsze, niż w przypadku
Białka szoku termicznego [1].
komórek nerki. Toksyny mocznicowe s tak-
Heat shock proteins [1].
że znanym czynnikiem indukuj cym odpo-
Nazwa Masa cząsteczkowa (kDa) Lokalizacja komórkowa Funkcja
wiedz
szoku termicznego w komórkach pod-
danych ich działaniu in vitro lub in vivo w
Ubikwityna Cytoplazma / jądro Degradacja białek
8
modelach zwierzęcych [41]. Jednakże do tej
Hsp10 Mitochondria Kofaktor dla Hsp 60
10
pory nie opisano ich wpływu na ekspresję
białek Hsp w komórkach krwi chorych z
Małe Hsp (sHsp) 20 - 30 Cytoplazma/ jądro Różnicowanie komórek
ONN lub PNN leczonych zachowawczo i
Hsp40 40 Cytoplazma / jądro Kofaktor dla Hsp 70
dializami. Bior c pod uwagę ważn rolę jak
odgrywa białko Hsp72 w indukcji stanu za-
Hsp60 Mitochondria Białko opiekuńcze
60
palnego i miażdżycy, które bardzo często
Hsp70 Cytoplazma / jądro Białko opiekuńcze
70
towarzysz PNN, badania takie mogłyby się
przyczynić do znalezienia przyczyn tych
Hsp90 Cytoplazma / jądro Białko opiekuńcze
90
komplikacji. Wstępne wyniki badań prowa-
dzonych w kraju, wykazuj ce korelację po-
TabeIa II
między poziomem przeciwciał anty-Hsp72
Funkcje białek z grupy Hsp70.
a ryzykiem wyst pienia stanu zapalnego w
Functions of Hsp70 famiIy proteins.
przebiegu PNN, zdaj się potwierdzać słusz-
" Działa ą ako białka opiekuńcze w procesie formowania prawidłowe struktury białek [14,27]. ność poszukiwań prowadzonych w tym kie-
" Biorą udział w reaktywac i białek po denaturac i [18]. runku [49]. W zasadzie jedyn metod le-
" Zapobiega ą niewłaściwym oddziaływaniu białkowym i tworzeniu się agregatów [25]. czenia chorych z PNN, której wpływ na eks-
" Kieru ą uszkodzone białka do degradac i [28]. presję białka Hsp72 opisano dość dobrze,
" Odgrywa ą rolę w utrzymaniu kształtu komórki i transdukc i sygnału, wiążąc
jest ci gła ambulatoryjna dializa otrzewno-
i stabilizu ąc elementy cytoszkieletu [8].
wa. Dlatego też tej kwestii poświęcono na-
" Ma ą działanie anty-apoptotyczne poprzez hamowanie aktywac i kinaz białkowych
stępny rozdział niniejszej pracy.
różnych kaskad sygnałowych np. SAPK/JNK, p38 [23].
" Hamu ą syntezę cytokin prozapalnych poprzez blokowanie kompleksu kinazy I B
Hsp72 w diaIizie otrzewnowej
i w konsekwenc i inhibic i czynnika NF- �B [32,34].
Jednym z głównych ograniczeń ci głej
" Odpowiada ą za tzw. termotoleranc ę komórek, co oznacza, że komórki poddane
ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CADO)
nieznacznemu szokowi termicznemu, a następnie regenerac i przeżywa ą działanie kole nego
jest pogorszenie morfologicznych i czynno-
stresu, który inacze byłby dla nich letalny [37].
ściowych właściwość błony otrzewnej. Skut-
kuje to zmniejszeniem jej zdolności ultrafil-
tracyjnej i w konsekwencji prowadzi do za-
perymentalne zwiększanie ekspresji białka ekspresji Hsp72 w modelach zwierzęcych kończenia leczenia t metod . Podstawo-
Hsp72 w przeszczepianej, szczurzej nerce sugeruj , iż ewentualna stymulacja produk- wym czynnikiem negatywnie wpływaj cym
(głównie poprzez podgrzanie), skutkowało cji białka Hsp72 mogłaby poprawić funkcję na błonę otrzewnej jest bioniezgodność pły-
zwiększeniem odporności komórek na przeszczepionej nerki. Jakkolwiek może to nów dializacyjnych (PD), na działanie któ-
uszkodzenia wywołane niedokrwieniem [52] mieć również negatywne następstwa. Oka- rych otrzewna jest ci gle narażona [26]. Do
i nisk temperatur [29]. Ostatnie badania zuje się bowiem, że poziom białka Hsp72 tej pory w badaniach in vitro określono wła-
ex vivo pokazuj jednak, iż ekspresja Hsp72 produkowanego przez przeszczepion , a ściwości płynów odpowiadaj ce za ich tok-
w nerce nie zmienia się i pozostaje na ni- następnie odrzucan nerkę, korelował z syczność. Należ do nich niskie pH, wyso-
skim poziomie od momentu pobrania narz - obecności Hsp72-reaktywnych limfocytów ka osmolarność, wysokie stężenie glukozy,
du, do kilkumiesięcznego okresu po prze- T, co sugeruje rolę tego białka w immuniza- mleczanu i produktów degradacji glukozy
szczepieniu narz du. Nie obserwowano cji układu odpornościowego gospodarza [33,38,46]. Skład i co za tym idzie właści-
również wzrostu ekspresji Hsp72, gdy na- przeciwko antygenom przeszczepionego wości płynów dializacyjnych s ci gle ulep-
stępowały zaburzenia funkcji graftu [48]. Za- organu [60]. szane, jakkolwiek sama zasada działania tej
równo badania te, jak i efekt zwiększonej metody leczenia wyklucza stworzenie cał-
80 Ł. Marzec i wsp.
after renal ischemia. Kidney Int. 2000, 58, 2400.
kowicie biozgodnych płynów. CADO pole- łek Hsp, głównie Hsp90, jest w zasadzie taki
12. Bonegio R., LieberthaI W.: Role of apoptosis in the
ga na powtarzanym wprowadzaniu do jamy sam jak w przypadku zdrowych komórek:
pathogenesis of acute renal failure. Curr. Opin.
otrzewnej roztworów o dużej osmolarności adaptacja do niekorzystnych warunków,
Nephrol. Hypertens. 2002, 11, 301.
(dla zapewnienia dyfuzji zwi zków toksycz- hamowanie apoptozy, stabilizacja i ochrona
13. Brown I.R., Rush S.J.: Cellular localization of the
nych i ultrafiltracji wody) st d też komórki białek m.in. odpowiedzialnych za proces
heat shock transcription factors HSF1 and HSF2 in
poddane działaniu płynu, zawsze będ na- transformacji nowotworowej (ErbB2, Src,
the rat brain during postnatal development and fol-
rażone na ostre warunki stresowe. W zwi z- kinazy serynowe). W przypadku raka jasno-
lowing hyperthermia. Brain. Res. 1999, 821, 333.
ku z tym należało się spodziewać, iż w ko- komórkowego nerki (renal cell carcinoma,
14. Bukau B., Horwich A.L.: The Hsp70 and Hsp60
mórkach jamy otrzewnej będzie następować RCC), stanowi cego ok. 85% wszystkich
chaperone machines. Cell. 1998, 92, 351.
indukcja białek Hsp w odpowiedzi na stres nowotworów nerki, nie stwierdzono znacz - 15. CabiIIic F., Bouet-Toussaint F., Toutirais O. et aI.:
zwi zany z obecności płynów. Rzeczywi- cego wzrostu poziomu białek Hsp (w tym Interleukin-6 and vascular endothelial growth factor
release by renal cell carcinoma cells impedes
ście, liczne badania udowodniły wzrost po- Hsp72) [39], co sugeruje, iż być może nie
lymphocyte-dendritic cell cross-talk. Clin. Exp.
ziomu Hsp72 m.in. w komórkach mezote- uczestnicz one bezpośrednio w tej trans-
Immunol. 2006, 146, 518.
lialnych poddanych działaniu PD in vitro formacji nowotworowej. Zauważono nato-
16. Chen H.C., Guh J.Y., Tsai J.H. et aI.: Induction of
[1,6], in vivo [2,40] oraz w leukocytach miast, że mutacja genu hsp70 o zwiększo-
heat shock protein 70 protects mesangial cells
otrzewnowych badanych ex vivo [43]. Wy- nej ekspresji prowadziła do immunizacji cy-
against oxidative in ury. Kidney Int. 1999, 56, 1270.
niki te potwierdzaj przydatność badania po- totoksycznych limfocytów T (TLC) przeciw-
17. Chen M., Aosai F., Norose K. et aI.: Toxoplasma
ziomu Hsp72 do oceny biozgodności płynów ko komórkom rakowym [24]. Póz
niejsze ba-
gondii infection inhibits the development of lupus-
dializacyjnych. Jakkolwiek dalsze ekspery- dania, w których indukowano syntezę Hsp72
like syndrome in autoimmune (New Zealand Black x
menty in vitro określiły rolę białka Hsp72 nie w liniach nowotworowych RCC in vitro [15]
New Zealand White) F1 mice. Int. Immunol. 2004,
tylko jako markera toksyczności płynów, ale potwierdziły, iż ewentualne zwiększenie eks- 16, 937.
również jako białka o funkcji ochronnej. Po- presji Hsp72 w komórkach nowotworowych 18. Ciavarra R.P., GoIdman C., Wen K.K. et aI.: Heat
stress induces hsc70/nuclear topoisomerase I com-
dobnie jak w przypadku ONN wywołanej I/ mogłoby być sygnałem immunizuj cym
plex formation in vivo: evidence for hsc70-mediated,
R, umiarkowany stres powoduj cy wzrost układ odpornościowy pacjenta przeciwko
ATP-independent reactivation in vitro. Proc. Natl.
poziomu Hsp72, przystosowywał komórki na komórkom rakowym.
Acad. Sci. U S A. 1994, 91, 1751.
niekorzystne działanie PD. Ludzkie komór- Jakkolwiek badania nad wykorzysta-
19. Ciocca D.R., CIark G.M., Tandon A.K. et aI.: Heat
ki mezotelialne poddane umiarkowanemu niem Hsp72 w immunizacji TLC przeciwko
shock protein hsp70 in patients with axillary lymph
szokowi cieplnemu lub ekspozycji na płyny komórkom RCC jeszcze długo pozostan w
node-negative breast cancer: prognostic implications.
dializacyjne wykazywały dużo wyższ tole- cieniu leku o nazwie Oncophage. Jest to
J. Natl. Cancer Inst. 1993, 85, 570.
rancję na toksyczność PD niż komórki nie- szczepionka oparta na kompleksach białka
20. Cotto J.J., Morimoto R.I.: Stress-induced activa-
poddane wstępnemu szokowi. Transfekcja Hsp gp96 z antygenami komórek nowotwo-
tion of the heat-shock response: cell and molecular
badanych komórek hsp72 cDNA potwierdzi- rowych. Kompleksy te s izolowane z gu- biology of heat-shock factors. Biochem. Soc. Symp.
ła bezpośredni udział białka Hsp72 w ob- zów nerki pacjenta i charakteryzuj się wy- 1999, 64, 105.
serwowanym mechanizmie cytoprotekcyj- sok specyficzności w immunizacji układu 21. Dewji N.N., Do C.: Heat shock factor-1 mediates the
nym [10]. odpornościowego przeciw komórkom rako- transcriptional activation of Alzheimer's beta-amyloid
precursor protein gene in response to stress. Brain.
Podsumowuj c, można stwierdzić, iż wym. Kliniczne badania nad tym lekiem
Res. Mol. Brain Res. 1996, 35, 325.
ostatnie badania określiły rolę białka Hsp72 weszły już w 3 fazę i s bardzo obiecuj ce.
22. Fekete A., TreszI A., Toth-Heyn P. et aI.: Associa-
nie tylko jako wskaz
nika biozgodności pły-
tion between heat shock protein 72 gene polymor-
Piśmiennictwo
nów dializacyjnych, ale również wskazały
phism and acute renal failure in premature neonates.
1. Arbeiter K., Bidmon B., Endemann M. et aI.: Peri-
jego ważn funkcję w mechanizmie chro-
Pediatr. Res. 2003, 54, 452.
toneal dialysate fluid composition determines heat
ni cym komórki poddane toksycznemu dzia-
23. Gabai V.L., Meriin A.B., YagIom J.A. et aI.: Role of
shock protein expression patterns in human mes-
łaniu tych płynów. Jakkolwiek w warunkach
Hsp70 in regulation of stress-kinase JNK: implications
othelial cells. Kidney Int. 2001, 60, 1930.
klinicznych transfekcja cDNA lub kontrolo-
in apoptosis and aging. FEBS Lett. 1998, 438, 1.
2. Arbeiter K., Bidmon B., Endemann M. et aI.: In-
wane  podgrzanie komórek jamy otrzew-
24. Gaudin C., Kremer F., Angevin E. et aI.: A hsp70-2
duction of mesothelial HSP-72 upon in vivo expo-
nej jest niemożliwe. Ewentualne wykorzy- mutation recognized by CTL on a human renal cell
sure to peritoneal dialysis fluid. Perit. Dial. Int. 2003,
carcinoma. J. Immunol. 1999, 162, 1730.
stanie fizjologicznych mechanizmów regu-
23, 499.
25. GeorgopouIos C., WeIch W.J.: Role of the ma or
luj cych poziom białka Hsp72 mogłoby
3. Asea A.: Stress proteins and initiation of immune
heat shock proteins as molecular chaperones. Annu.
zwiększyć tolerancję na stosowane płyny i
response: chaperokine activity of hsp72. Exerc.
Rev. Cell. Biol. 1993, 9, 601.
tym samym zredukować ich efekty ubocz- Immunol. Rev. 2005, 11, 34.
26. GotIoib L., Shostack A., Jaichenko J.: Ruthenium-
ne. Obecnie znane s przykłady wykorzy- 4. Aufricht C.: Heat-shock protein 70: molecular
red-stained anionic charges of rat and mice mesothe-
supertool? Pediatr. Nephrol. 2005, 20, 707.
stania farmakologicznej indukcji syntezy
lial cells and basal lamina: the peritoneum is a nega-
5. Aufricht C., Bidmon B., Ruffingshofer D. et aI.:
białka Hsp72 dla złagodzenia skutków róż-
tively charged dialyzing membrane. Nephron. 1988,
Ischemic conditioning prevents Na,K-ATPase disso-
nych procesów patologicznych np. udaru
48, 65.
ciation from the cytoskeletal cellular fraction after
mózgu, wrzodów żoł dka czy cukrzycy [57].
27. HartI F.U.: Molecular chaperones in cellular protein
repeat renal ischemia in rats. Pediatr. Res. 2002, 51,
Można to osi gn ć poprzez wywołanie wa-
folding. Nature. 1996, 381, 571.
722.
runków stresowych np. zwiększenie ilości 28. Hayes S.A., Dice J.F.: Roles of molecular chaper-
6. Aufricht C., Endemann M., Bidmon B. et aI.: Peri-
ones in protein degradation. J. Cell Biol. 1996, 132,
zdenaturowanych białek lub poprzez nasi-
toneal dialysis fluids induce the stress response in
255.
lenie fizjologicznych mechanizmów, np. wy-
human mesothelial cells. Perit. Dial. Int. 2001, 21,
29. HeaIy D.A., DaIy P.J., Docherty N.G. et aI.: Heat
dłużenie czasu wi zania czynnika HSF1 do
85.
shock-induced protection of renal proximal tubular
DNA [57]. Wydaje się więc, iż tylko kwesti
7. Basu S., Binder R.J., Suto R. et aI.: Necrotic but
epithelial cells from cold storage and rewarming in-
czasu jest przeprowadzenie prób farmako- not apoptotic cell death releases heat shock proteins,
ury. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, 805.
logicznej stymulacji odpowiedzi szoku ter- which deliver a partial maturation signal to dendritic
30. HeImbrecht K., Zeise E., Rensing L.: Chaperones
cells and activate the NF-kappa B pathway. Int.
micznego u pacjentów leczonych dializ
in cell cycle regulation and mitogenic signal trans-
Immunol. 2000, 12, 1539.
otrzewnow .
duction: a review. Cell Prolif. 2000, 33, 341.
8. Beck F.X., Neuhofer W., MuIIer E.: Molecular chap-
31. Hsu H.C., Zhou T., Kim H. et aI.: Production of a
erones in the kidney: distribution, putative roles, and
Hsp72 w nowotworach nerki
novel class of polyreactive pathogenic autoantibodies
regulation. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2000, 279,
Jeżeli cytoprotekcyjny efekt białka in BXD2 mice causes glomerulonephritis and arthri-
F203.
Hsp72 w przypadku działania czynników tis. Arthritis Rheum. 2006, 54, 343.
9. Beere H.M.: "The stress of dying": the role of heat
32. Jo S.K., Ko G.J., Boo C.S. et aI.: Heat recondition-
stresowych na zdrowe komórki jest korzyst-
shock proteins in the regulation of apoptosis. J. Cell
ing attenuates renal in ury in ischemic ARF in rats:
ny, tak w przypadku nowotworów staje się
Sci. 2004, 117, 2641.
role of heat-shock protein 70 on NF-kappaB-medi-
on działaniem negatywnym. Wysoki poziom
10. Bidmon B., Endemann M., Arbeiter K. et aI.:
ated inflammation and on tubular cell in ury. J. Am.
białka Hsp72 w komórkach nowotworowych Overexpression of HSP-72 confers cytoprotection in
Soc. Nephrol. 2006, 17, 3082.
m.in. koreluje ze złymi rokowaniami w le- experimental peritoneal dialysis. Kidney Int. 2004,
33. Jorres A., TopIey N., GahI G.M.: Biocompatibility of
66, 2300.
czeniu raka piersi [55], a także ze zwięk-
peritoneal dialysis fluids. Int. J. Artif. Organs. 1992,
11. Bidmon B., Endemann M., MuIIer T. et aI.: Heat
szon odporności na chemoterapię raka
15, 79.
shock protein-70 repairs proximal tubule structure
kości [61]. Mechanizm cytoprotekcyjny bia-
Nefrologia i Dializoterapia Polska " 2007 " 11 " Numer 2 81
34. Kammanadiminti S.J., Chadee K.: Suppression of Sci. 1999, 112 ( Pt 16), 2765. teins as emerging therapeutic targets. Br. J.
NF-kappaB activation by Entamoeba histolytica in 46. Morgan L.W., WiesIander A., Davies M. et aI.: Glu- Pharmacol. 2005, 146, 769.
intestinal epithelial cells is mediated by heat shock cose degradation products (GDP) retard remeso- 58. Stacchiotti A., Borsani E., Ricci F. et aI.:
protein 27. J. Biol. Chem. 2006, 281, 26112. thelialization independently of D-glucose concentra- Bimoclomol ameliorates mercuric chloride nephro-
35. Komatsuda A., Wakui H., Oyama Y. et aI.: tion. Kidney Int. 2003, 64, 1854. toxicity through recruitment of stress proteins.
Overexpression of the human 72 kDa heat shock 47. Morimoto R.I.: Regulation of the heat shock transcrip- Toxicol. Lett. 2006, 166, 168.
protein in renal tubular cells confers resistance tional response: cross talk between a family of heat 59. Suzuki S., Maruyama S., Sato W. et aI.: Geranyl-
against oxidative in ury and cisplatin toxicity. Nephrol. shock factors, molecular chaperones, and negative geranylacetone ameliorates ischemic acute renal
Dial. Transplant. 1999, 14, 1385. regulators. Genes Dev. 1998, 12, 3788. failure via induction of Hsp70. Kidney Int. 2005, 67,
36. Lancaster G.I., Febbraio M.A.: Exosome-depend- 48. MueIIer T., RegeIe H., Posch M. et aI.: HSP-72 ex- 2210.
ent trafficking of HSP70: a novel secretory pathway pression in pre-transplant donor kidney biopsies and 60. Trieb K., Grubeck-Loebenstein B., EberI T. et aI.:
for cellular stress proteins. J. Biol. Chem. 2005, 280, post-transplant outcome. Transplantation. 2004, 78, T cells from re ected human kidney allografts re-
23349. 292. spond to heat shock protein 72. Transpl. Immunol.
37. LaszIo A.: The effects of hyperthermia on mamma- 49. MusiaI K., ZwoIinska D., PoIak-Jonkisz D. et aI.: 1996, 4, 43.
lian cell structure and function. Cell Prolif. 1992, 25, [Antibodies against heat shock proteins (HSP) in chil- 61. Trieb K., KohIbeck R., Lang S. et aI.: Heat shock
59. dren with chronic renal failure (CRF) - preliminary re- protein 72 expression in chondrosarcoma correlates
38. Liberek T., TopIey N., Jorres A. et aI.: Peritoneal sults]. Przegl. Lek. 2006, 63, (Suppl. 3), 60. with differentiation. J. Cancer. Res. Clin. Oncol.
dialysis fluid inhibition of phagocyte function: effects 50. PockIey A.G.: Heat shock proteins in health and dis- 2000, 126, 667.
of osmolality and glucose concentration. J. Am. Soc. ease: therapeutic targets or therapeutic agents? Ex- 62. Van Why S.K., HiIdebrandt F., Ardito T. et aI.: In-
Nephrol. 1993, 3, 1508. pert Rev. Mol. Med. 2001, 2001, 1. duction and intracellular localization of HSP-72 af-
39. LichtenfeIs R., KeIIner R., Bukur J. et aI.: Heat 51. PockIey A.G., Shepherd J., Corton J.M.: Detection ter renal ischemia. Am. J. Physiol. 1992, 263, F769.
shock protein expression and anti-heat shock pro- of heat shock protein 70 (Hsp70) and anti-Hsp70 an- 63. Van Why S.K., Mann A.S., ThuIin G. et aI.: Activa-
tein reactivity in renal cell carcinoma. Proteomics. tibodies in the serum of normal individuals. Immunol. tion of heat-shock transcription factor by graded re-
2002, 2, 561. Invest. 1998, 27, 367. ductions in renal ATP, in vivo, in the rat. J. Clin. In-
40. Lopez-CotareIo C., SeIIhaus B., Baba H.A. et aI.: 52. RedaeIIi C.A., Wagner M., KuIIi C. et aI.: Hyperther- vest. 1994, 94, 1518.
Expression of heat shock proteins 72/73 in human mia-induced HSP expression correlates with improved 64. Wang Y.H., KnowIton A.A., Li F.H. et aI.: Hsp72
peritoneal mesothelial cells in vivo and in vitro. Ne- rat renal isograft viability and survival in kidneys har- expression enhances survival in adenosine triphos-
phron. 2000, 85, 148. vested from non-heart-beating donors. Transpl. Int. phate-depleted renal epithelial cells. Cell Stress
41. Maddock A.L., WestenfeIder C.: Urea induces the 2001, 14, 351. Chaperones. 2002, 7, 137.
heat shock response in human neuroblastoma cells. 53. Riordan M., Garg V., ThuIin G. et aI.: Differential in- 65. Wang Z., Liu L., Mei Q. et aI.: Increased expres-
J. Am. Soc. Nephrol. 1996, 7, 275. hibition of HSP72 and HSP25 produces profound sion of heat shock protein 72 protects renal proxi-
42. MaIaponte G., BeveIacqua V., Fatuzzo P. et aI.: impairment of cellular integrity. J Am Soc Nephrol. mal tubular cells from gentamicin-induced in ury. J.
IL-1beta, TNF-alpha and IL-6 release from mono- 2004, 15, 1557. Korean. Med. Sci. 2006, 21, 904.
cytes in haemodialysis patients in relation to dialytic 54. Riordan M., Sreedharan R., Wang S. et aI.: HSP70 66. WhitIey D., GoIdberg S.P., Jordan W.D.: Heat
age. Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, 1964. binding modulates detachment of Na-K-ATPase fol- shock proteins: a review of the molecular chaper-
43. Marzec L., Liberek T., ChmieIewski M. et aI.: Ex- lowing energy deprivation in renal epithelial cells. Am. ones. J. Vasc. Surg. 1999, 29, 748.
pression of Heat Shock Protein 72 in peritoneal J. Physiol. Renal Physiol. 2005, 288, F1236. 67. Wright B.H., Corton J.M., EI-Nahas A.M. et aI.:
leukocytes is induced by peritoneal dialysis. Perit. 55. Romanucci M., MarineIIi A., SarIi G. et aI.: Heat Elevated levels of circulating heat shock protein 70
Dial. Int. 2007, 27, 288. shock protein expression in canine malignant mam- (Hsp70) in peripheral and renal vascular disease.
44. Mayer M.P., Bukau B.: Hsp70 chaperones: cellular mary tumours. BMC Cancer. 2006, 6, 171. Heart Vessels. 2000, 15, 18.
functions and molecular mechanism. Cell. Mol. Life. 56. Schober A., MuIIer E., Thurau K. et aI.: The re- 68. Yokoo T., Kitamura M.: IL-1beta depresses expres-
Sci. 2005, 62, 670. sponse of heat shock proteins 25 and 72 to ischae- sion of the 70-kilodalton heat shock protein and sen-
45. Mercier P.A., Winegarden N.A., Westwood J.T.: mia in different kidney zones. Pflugers Arch. 1997, sitizes glomerular cells to oxidant-initiated apoptosis.
Human heat shock factor 1 is predominantly a nu- 434, 292. J. Immunol. 1997, 159, 2886.
clear protein before and after heat stress. J. Cell. 57. Soti C., Nagy E., Giricz Z. et aI.: Heat shock pro-