PRACE POGL
DOWE/REWIEVS
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology
Tom/Volume 58; Numer/Number 4/2007
ISSN 0423 104X
Tkanka tłuszczowa.
Patofizjologia, rozmieszczenie, różnice płciowe oraz
znaczenie w procesach zapalnych i nowotworowych
Adipose tissue.
Pathophysiology, distribution, sex differences and the role
in inflammation and cancerogenesis
Lucyna Siemińska
Zakład Patofizjologii Katedry Patofizjologii i Endokrynologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Zabrze
Streszczenie
Tkanka tłuszczowa jest magazynem energii, ale w ostatnim czasie coraz więcej uwagi poświęca się adipocytom oraz adipo-
kinom, które odgrywają istotną rolę w procesach metabolicznych i zapalnych. W pracy przedstawiono patofizjologię po-
szczególnych zapasów tkanki tłuszczowej. Omówiono również powiązania pomiędzy tkanką tłuszczową, hormonami
płciowymi i czynnikami ryzyka. Szczególną uwagę poświęcono wpływowi adipokin na układ immunologiczny oraz me-
chanizmom wiążącym nadmiar tkanki tłuszczowej ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka.
(Endokrynol Pol 2007; 58 (4): 330 342)
Słowa kluczowe: tkanka tłuszczowa trzewna, podskórna, brunatna, adipokiny, proces zapalny, nowotworzenie
Abstract
The role of adipose tissue is energy storage, but there is increasing evidence that adipocytes and adipokines are involved in
metabolic and inflammatory processess. This paper reviews the pathophysiology of different adipose tissue depots. Inter-
relationships between sex hormones, adipose tissue and risk factors are also disscussed. Present study focuses on the
effects of adipokines on immune system and on the mechanisms relating adiposity to cancer risk.
(Pol J Endocrinol 2007; 58 (4): 330 342)
Key words: adipose tissue: visceral, subcutaneous, brown, adipokines, inflammatory process, cancerogenesis
Poszczególne depozyty różnią się między sobą struk-
Wstęp
turą, funkcją, ekspresją genów, aktywnością metaboliczną
Tkanka tłuszczowa jest magazynem tłuszczu oraz na- i endokrynną oraz odmiennie wpływają na funkcjo-
rządem wydzielania wewnętrznego. Od innych narzą- nowanie narządów: wątroby i ośrodkowego układu
dów endokrynnych różni się tym, że jest rozproszona nerwowego (OUN). Zróżnicowany jest również wpływ
po całym ciele, a najważniejsze lokalizacje to brzuszna hormonów na tkankę tłuszczową w poszczególnych
trzewna, brzuszna podskórna i pośladkowo-udowa. obszarach ciała.
Budowa i tworzenie tkanki tłuszczowej
Dr med. Lucyna Siemińska

Podstawową masę tkanki tłuszczowej stanowią adipo-
Zakład Patofizjologii
cyty, które są rozproszone w obrębie szkieletu utwo-
Katedry Patofizjologii i Endokrynologii,
Śląski Uniwersytet Medyczny
rzonego przez włókna kolagenowe. Oprócz adipocy-
plac Traugutta 2, 41 800 Zabrze
tów w tkance tłuszczowej znajduje się subpopulacja
tel./faks: 032 278 61 26
komórek macierzystych, zwanych komórkami SVF
e-mail: [e-mail]
330
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2007; 58 (4)
(stromal vascular fraction), oraz preadipocyty, fibrobla- Tkankę tłuszczową dzieli się na białą i brunatną.
sty, leukocyty, makrofagi i komórki endotelialne. W tkance tłuszczowej białej dominują adipocyty, któ-
Wszystkie rodzaje komórek odgrywają istotną rolę rych średnica osiąga 100 200 mm, a 95% objętości sta-
w fizjologii i patofizjologii tkanki tłuszczowej. Zaląż- nowią TG. W tkance tłuszczowej brunatnej adipocyty
kiem adipogenezy są niezróżnicowane komórki ma- są bardziej rozproszone w obrębie podłoża, a rozmiary
cierzyste, które są obecne również w tkance mięśnio- komórek są zdecydowanie mniejsze. Lipidy stanowią
wej, kostnej i we krwi. Ze względu na to, że posiadają tylko 30 50% objętości komórek i gromadzą się pod po-
właściwości multipotencjalne mogą ulegać przemia- stacią małych kropelek, a w obrębie cytoplazmy znaj-
nom w kierunku tkanek mezenchymalnych (tłuszczo- dują się liczne mitochondria. Brunatna tkanka tłuszczo-
wej, kostnej, chrzęstnej i mięśniowej), mogą się też wa w porównaniu z białą charakteryzuje się bogatszym
różnicować w kierunku śródbłonka i linii glejowej. unerwieniem współczulnym i obecnością specyficzne-
Komórki SVF w tkance tłuszczowej wydzielają rów- go systemu mitochondrialnego, w którym udział bierze
nież cytokiny o właściwościach hematopoetycznych swoiste białko rozprzęgające UCP-1(uncoupling protein-1).
i prozapalnych [1]. Zasadnicza różnica funkcjonalna między tkankami po-
Komórki zarodkowe wyizolowane z różnych z
ródeł lega na tym, że biała magazynuje energię pod postacią
wykazują homologiczną ekspresję cząstek adhezyj- TG, natomiast brunatna utylizuje lipidy z wytworze-
nych, enzymów i receptorów. Podczas różnicowania niem energii. Stymulacja układu współczulnego i akty-
poszczególne linie komórkowe nabywają indywidual- wacja PPARg sprzyjają przekształcaniu się tkanki tłusz-
nych cech immunofenotypowych, ale w związku ze czowej białej w brunatną [4].
wspólnym pochodzeniem, część markerów powierzch-
niowych na dojrzewających preadipocytach, komór-
Tkanka tłuszczowa brunatna
kach endotelialnych i fibroblastach jest identyczna [2].
Nie do końca poznano mechanizmy regulujące prze- Tkanka brunatna wytwarza ciepło, które jest rozpro-
kształcanie komórek macierzystych. Wiadomo, że adi- wadzane po całym organizmie. U osób dorosłych loka-
pogenezę pobudzają czynniki transkrypcyjne: Krox20, lizuje się w okolicy okołonerkowej, wzdłuż naczyń szyj-
białko wiążące się z sekwencją CCAAT (C/EBP, CCA- nych i w otoczeniu serca. Termogeneza rozpoczyna się
AT/enhancer binding protein), receptor g aktywowany od pobudzenia przez noradrenalinę receptorów b3-ad-
peroksymalnym czynnikiem proliferacyjnym (PPARg, renergicznych na powierzchni adipocytów. Sygnały są
peroxisome proliferator activated receptor g), KLF5 (Krup- transmitowane przez cAMP i kinazę białkową A, która
pel-like factor 5) i ADD-1/SREBP-1(adipocyte determination z kolei stymuluje lipazę zależną od hormonów (HSL,
and differentiation  dependent factor 1/sterol regulatory ele- hormone-sensitive lipase). Rozpoczyna się lipoliza, w trak-
ment binding transcription factor 1), natomiast hamują ją cie której z kropli lipidów uwalniane są wolne kwasy
czynniki: GATA-2, GATA-3, KLF2 (Kruppel- tłuszczowe (WKT). Większość z nich jest transportowa-
-like factor 5) oraz molekuły Foxo1, Foxa2, SMAD-3, na do mitochondriów i utleniana z wytworzeniem acy-
WNT-10b [3]. W trakcie wieloetapowego wzrastania lo-CoA. Na wewnętrznej błonie mitochondriów znaj-
tkanki tłuszczowej wrzecionowate preadipocyty prze- duje się białko UCP-1, które podczas procesu utlenia-
kształcają się w drobne adipocyty, które zaczynają się nia rozprzęga gradient protonowy i zamienia go
wypełniać lipidami pod postacią rozproszonych krope- w rozproszoną energię, czyli ciepło. Aktywacja układu
lek. Niedojrzałe adipocyty charakteryzuje ekspresja ge- sympatycznego nie tylko pobudza receptory b i białko
nów: C/EBPa, Glut-4 i perilipiny. Podczas kolejnych eta- UCP-1, ale rozszerza też kapilary otaczające adipocyty.
pów różnicowania lipidy w adipocytach zlewają się Zwiększa się podaż tlenu, a wytworzone ciepło jest
w jedną dużą kroplę i ostateczny kształt komórek tłusz- wychwytywane i przenoszone do tkanek i narządów.
czowych jest kulisty. Zmienia się również ekspresja Tkanka tłuszczowa brunatna ulega też aktywacji
genów i ostatecznie markerami dojrzałych adipocytów podczas narażenia na zimno. Zwiększone ilości tkanki
są: PPARg, lipaza lipoproteinowa (LPL, lipoprotein lipa- tłuszczowej na szyi zaobserwowano u robotników pra-
se), adiponektyna, leptyna, wisfatyna, rezystyna, omen- cujących w niskich temperaturach [5]. Pod wpływem
tyna. Jeśli objętość komórek tłuszczowych osiągnie kry- przewlekłej, nadmiernej podaży węglowodanów
tyczną wielkość, dalsze gromadzenie triglicerydów (TG, i tłuszczy nasila się tak zwana termogeneza poposiłko-
trigliceride) jest możliwe dopiero po rekrutacji nowych wa, za którą odpowiadają: leptyna i mechanizmy ośrod-
komórek z obecnych w tkance tłuszczowej preadipo- kowe. Rolę koordynatora pełni jądro brzuszno-przy-
cytów, podczas gdy stare komórki tłuszczowe ulegają środkowe podwzgórza VMN (hypothalamic ventromedial
apoptozie. W związku z tym tkanka tłuszczowa, podob- nucleus). Bezpośrednie sygnały związane z posiłkiem,
nie jak tkanka kostna, ulega stałej przebudowie. czyli glukoza, insulina i enterostatyna oraz wytworzo-
331
PRACE POGL
DOWE
Tkanka tłuszczowa Lucyna Siemińska
na w tkance tłuszczowej leptyna, pobudzają receptory Lipogeneza
w obrębie VMN. Z kolei to powoduje aktywację ukła-
Po posiłku TG odkładają się w tkance tłuszczowej
du współczulnego i termogenezę. Podczas głodzenia
oraz w wątrobie. Insulina pobudza aktywność LPL, któ-
następuje zanik tkanki tłuszczowej brunatnej, ale zja-
ra stymuluje wychwyt WKT oraz enzymów odpowie-
wisko to jest odwracalne pod wpływem diety wysoko-
dzialnych za syntezę lipidów. Lipogenezę nasila też ak-
kalorycznej. Atrofię tkanki tłuszczowej brunatnej ob-
tywny czynnik transkrypcyjny SREBP-1, jego ekspre-
serwuje się również u kobiet karmiących.
sja zwiększa się pod wpływem insuliny. Kolejnym czyn-
Nieprawidłowe funkcjonowanie tkanki tłuszczowej
nikiem regulującym lipogenezę jest receptor jądrowy
brunatnej może sprzyjać rozwojowi otyłości. Przewle-
PPARg. Jego aktywacja nasila odkładanie WKT, zwięk-
kła stymulacja współczulna u osób otyłych powoduje
sza się również zużycie glukozy w celu wytworzenia
uniewrażliwienie receptorów b-adrenergicznych, w zwią-
kwasów tłuszczowych [6]. Poza stymulacją magazyno-
zku z tym termogeneza jest upośledzona i dochodzi do
wania lipidów, PPARg nasila syntezę adiponektyny,
gromadzenia się tkanki tłuszczowej. Kontrola home-
natomiast hamuje leptyny i rezystyny.
ostazy energetycznej prawdopodobnie odgrywa klu-
Wraz ze zwiększaniem zapasów lipidów w tkance
czową rolę w aspekcie leczenia otyłości.
tłuszczowej nasila się produkcja leptyny. Hormon dzia-
ła bezpośrednio na receptory w obrębie podwzgórza.
Tkanka tłuszczowa biała
Poprzez zahamowanie łaknienia oraz nasilenie wytwa-
rzania energii leptyna reguluje bilans energetyczny
Podobnie jak wątroba i mięśnie szkieletowe są odpo-
ustroju. Poza tym adipokina redukuje ekspresję genów
wiedzialne za utrzymanie stężenia glukozy na tym sa-
odpowiedzialnych za lipogenezę oraz nasila ekspresję
mym poziomie, tak tkanka tłuszczowa biała odgrywa
genów lipolitycznych. W rezultacie zmniejsza się ilość
rolę buforową w stosunku do kwasów tłuszczowych.
nagromadzonego w organizmie tłuszczu.
Poza tym ma znaczenie endokrynne oraz metabolizuje
steroidy płciowe. Wytworzone przez tkankę tłuszczową
adipokiny biorą udział w metabolizmie glukozy i lipi- Lipoliza
dów (adiponektyna, leptyna, wisfatyna, rezystyna),
w odpowiedziach immunologicznych ustroju (leptyna, Lipoliza dominuje w warunkach zwiększonego zapo-
adiponektyna, rezystyna), w kontroli ciśnienia tętnicze- trzebowania na energię (wysiłek fizyczny, zimno) oraz
go (leptyna, angiotensynogen). Adipokiny uczestniczą w sytuacjach stresowych, na przykład w okresie głodu.
też w procesach zakrzepowych (leptyna, inhibitor akty- Najsilniejszymi regulatorami lipolizy są katecholaminy,
watora plazminogenu 1 [PAI-1, plasminogen activator które wiążąc się z receptorami b3 na powierzchni ko-
inhibitor 1]), angiogenezie (naczyniowy śródbłonkowy mórek tłuszczowych, rozpoczynają kaskadę reakcji we-
czynnik wzrostu [VEGF, vascular endothelial growth fac- wnątrzkomórkowych. Wzrost stężenia cAMP oraz po-
tor]), wpływają na płodność (leptyna, adiponektyna) budzenie kinazy proteinowej A i HSL powoduje roz-
i regulują uczucie łaknienia (leptyna). Adipokiny wywie- kład zapasów TG. Hydrolizę lipidów rozpoczyna lipa-
rają działanie endokrynne w obrębie wątroby, mięśni za triglicerydowa (inna nazwa desnutrin)  enzym
szkieletowych, komórek b trzustki, mózgu, układu na- obecny w komórkach tkanki tłuszczowej trzewnej
czyniowego i rozrodczego. i podskórnej [7]. Jego aktywność zwiększa się w okre-
sie głodzenia i maleje po posiłkach. Desnutrin hydroli-
zuje TG do dwuglicerydów, a HSL rozkłada dwuglice-
Tkanka tłuszczowa  proces lipogenezy
rydy do monoglicerydów. Tempo lipolizy zależy od do-
i lipolizy
stępności wewnątrzkomórkowego adenozynu trifosfo-
W tkance tłuszczowej zachodzą dwa przeciwstawne ranu (ATP, adenosine triphosphate). Hormony lipolityczne
procesy: uwalniania oraz wychwytu WKT. W okresie zmniejszają zawartość ATP, a to osłabia lipolizę. Pod-
dodatniego bilansu energetycznego adipocyty gro- stawową aktywność lipolityczną HSL hamuje perilipi-
madzą kwasy tłuszczowe pod postacią TG, chroniąc na  białko obecne w dojrzałych adipocytach. Hormo-
inne tkanki przed ich nadmiarem. W fazie głodzenia nami lipolitycznymi są: adrenalina i noradrenalina oraz
oraz w sytuacjach zwiększonego zapotrzebowania na hormon adrenokortykotropowy (ACTH, adrenocortico-
energię tkanka tłuszczowa uwalnia kwasy tłuszczowe, tropic hormone), hormon tyreotropowy (TSH, thyroid sti-
które mogą być użyte jako substrat do utleniania w in- mulating hormone), hormon wzrostu (GH, growth hormo-
nych tkankach. Różne hormony, przede wszystkim in- ne), wazopresyna, glukagon, testosteron i estradiol.
sulina i katecholaminy, a także autonomiczny układ Podczas wysiłku fizycznego lipolizę nasila peptyd na-
nerwowy, regulują metabolizm tkanki tłuszczowej. triuretyczny [8]. Lipolityczną aktywność wykazuje też
Zaburzenie buforowania prowadzi do rozwoju otyłości. leptyna. Działa ona bezpośrednio, poprzez drogę JAK/
332
PRACE POGL
DOWE
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2007; 58 (4)
/STAT (Janus kinases-signal transducers and activators of W oporności insulinowej aktywność LPL jest obniżona.
transcription) i AMPK (kinaza białkowa zależna od AMP, Wolniejszy rozkład cząsteczek VLDL prowadzi do zwiększe-
AMP-activated Protein Kinase) oraz pośrednio poprzez nia stężenia TG, zwiększa się stężenie cząsteczek HDL bo-
OUN. Wlew leptyny do komór mózgu nasila obwodo- gatych w TG i zmniejsza się liczba cząsteczek HDL boga-
we utlenianie kwasów tłuszczowych i zmniejsza ilość tych w cholesterol.
zmagazynowanego tłuszczu [9]. Brak leptyny oraz opor- Aktywnością LPL kierują również adipokiny pro-
ność na leptynę nasilają lipogenezę. Tłuszcz odkłada się dukowane przez tkankę tłuszczową. Leptyna, IL-6
ektopowo w tkankach i rozwija się oporność insulino- i TNFa zmniejszają jej aktywność, a adiponektyna ją
wa. Zjawisko to nazywa się lipotoksycznością [10]. pobudza.
Produktami lipolizy są WKT i glicerol. Wolne kwa-
sy tłuszczowe dzięki syntazie acylo-CoA mogą być prze-
Anatomiczne i metaboliczne różnice
kształcone do acylo-CoA, a następnie po estryfikacji
pomiędzy tkanką tłuszczową trzewną,
glicerolo-3-fosforanem do TG. Glicerolo-3-fosforan estry-
podskórną brzuszną i podskórną
fikujący acylo-CoA pochodzi z przemian metabolicz-
udowo-pośladkową
nych glukozy, które zachodzą w adipocytach pod wpły-
wem działania insuliny. Jeśli szybkość lipolizy jest więk- Prawie 65 70% tłuszczu w organizmie gromadzi się
sza niż reestryfikacji  WKT są uwalniane do krążenia w tkance podskórnej, pozostałe 30 35% stanowi tkan-
i transportowane do wątroby, mięśni i brunatnej tkan- ka tłuszczowa umiejscowiona w okolicach trzewi, po-
ki tłuszczowej. W mięśniach podczas wysiłku fizycz- zaotrzewnowo, w rejonie narządów płciowych, gruczo-
nego dochodzi do utleniania WKT, w wątrobie stano- łów piersiowych, w obrębie wątroby, trzustki i mięśni
wią one substrat do tworzenia TG i VLDL. szkieletowych. Masa tkanki tłuszczowej podskórnej
Czynnik martwicy nowotworu a (TNFa, tumor ne- okolicy pośladkowo-udowej jest większa niż w przed-
crosis factor a) i IL-6 nasilają proces lipolizy, a insulina nim odcinku jamy brzusznej. Głębokie warstwy tkanki
hamuje ją w tkance podskórnej. Tkanka tłuszczowa tłuszczowej podskórnej brzusznej funkcjonalnie przy-
trzewna jest oporna na hamujące działanie insuliny, pominają tkankę tłuszczową trzewną.
dlatego adipocyty trzewne są z
ródłem dużych ilości U osób z otyłością centralną gromadzi się zarówno
WKT. W hipertrofii adipocytów podskórnych wrażli- tkanka tłuszczowa trzewna, jak i podskórna brzuszna.
wość na antylipolityczne działanie insuliny jest osłabio- Wykazano, że obydwa depozyty niezależnie od siebie
na, dlatego nasila się lipoliza oraz uwalnianie WKT. warunkują rozwój insulinooporności [12]. Szczególnie
niekorzystne znaczenie ma tkanka tłuszczowa trzew-
na. Jej nadmiar sprzyja rozwojowi zespołu metabolicz-
Lipaza lipoproteinowa
nego, cukrzycy typu 2, nadciśnienia tętniczego i choro-
Procesem lipolizy i lipogenezy kieruje lipaza lipoprote- by niedokrwiennej serca. Niepomyślne oddziaływanie
inowa, enzym związany z endotelium w tkance tłusz- tłuszczu trzewnego wynika z uwalniania WKT, glice-
czowej, mięśniach szkieletowych i mięśniu sercowym. rolu i adipokin bezpośrednio do krążenia wrotnego.
Enzym LPL odpowiada za hydrolizę chylomikronów W wątrobie WKT nasilają glukoneogenezę, redukują
i VLDL, ułatwia transport WKT do wnętrza komórek wątrobowy klirens insuliny, stymulują produkcję TG
i jednocześnie uwalnia składowe do syntezy choleste- i apolipoprotein-B. Prozapalne adipokiny zwiększają
rolu frakcji HDL (high-density lipoprotein). Wykazano do- syntezę białka C-reaktywnego (CRP, C-reactive protein)
datnią korelację między aktywnością LPL i stężeniem i przyczyniają się do rozwoju niealkoholowego stłusz-
HDL. Mutacje w obrębie genu LPL prowadzące do za- czenia wątroby. Wolne kwasy tłuszczowe przechodzą
niku aktywności enzymu wiążą się z hipertriglyceride- też do krążenia ogólnego i są składowane między inny-
mią, zespołem metabolicznym oraz rodzinną mieszaną mi w mięśniach szkieletowych, gdzie interferują z prze-
hiperlipoproteinemią. Natomiast u myszy z nadmierną kaz
nictwem wewnątrzkomórkowym sygnałów insuliny.
aktywnością LPL, mimo stosowania diety bogatowęglo- Rozwija się lipotoksyczność i insulinooporność [10].
wodanowej i bogatocholesterolowej, występują niskie Pomiędzy tkanką tłuszczową trzewną i podskórną
stężenia VLDL, TG, cholesterolu całkowitego oraz wy- jamy brzusznej istnieją różnice morfologiczne i funkcjo-
sokie stężenia cholesterolu frakcji HDL [11]. Insulina nalne. Rozmiary adipocytów trzewnych są małe, nato-
i glikokortykoidy stymulują aktywność LPL, natomiast miast adipocyty podskórne mogą osiągać bardzo duże
GH, aminy katecholowe, testosteron u mężczyzn oraz rozmiary. Tkanka tłuszczowa trzewna jest metabolicz-
estrogeny u kobiet blokują jej aktywność. Wraz ze wzro- nie bardziej aktywna niż podskórna. Charakteryzuje ją
stem objętości adipocytów zwiększa się aktywność LPL. większa gęstość i ekspresja receptorów b3-adrenergicz-
W otyłości zaburzona jest regulacja LPL zależna od in- nych, co wyjaśnia nasiloną lipolizę i uwalnianie dużych
suliny i odchudzanie nie zmniejsza aktywności LPL. ilości WKT. Tkanka tłuszczowa trzewna jest wrażliwa
333
PRACE POGL
DOWE
Tkanka tłuszczowa Lucyna Siemińska
nie tylko na lipolityczne działanie amin katecholowych, PPARg hamują aktywność 11b-HSD 1 i zmniejszają pro-
ale też glikokortykoidów, GH, androgenów i estroge- dukcję kortyzolu w adipocytach.
nów. Kolejna różnica pomiędzy tkanką trzewną i pod- W tkance tłuszczowej zachodzi ciągły proces adi-
skórną to oporność tej pierwszej na lipogenetyczny wpływ pogenezy, a stare komórki ulegają apoptozie. Proces ten
insuliny. Adipocyty trzewne pozostają natomiast wrażli- regulują czynniki transkrypcyjne: C/EBP, cSREBP-1,
we na działanie insuliny w zakresie wychwytu glukozy których ekspresja jest wyraz
niejsza w tkance tłuszczo-
i w warunkach nadmiernej podaży węglowodanów nasila wej podskórnej. Ekspresja PPARg jest równie duża
się w nich lipogeneza [13]. Glikokortykoidy hamują wy- w tkance tłuszczowej trzewnej i podskórnej, ale odpo-
chwyt glukozy tylko w tkance tłuszczowej trzewnej, do- wiedz
poszczególnych rejonów na jego aktywację jest
datkowo przyczyniając się do rozwoju oporności insu- różna. W tkance podskórnej pobudzenie PPARg powo-
linowej. Poszczególne lokalizacje tkanki tłuszczowej cha- duje nasilony wychwyt WKT oraz proliferację preadi-
rakteryzują się heterogenną aktywnością LPL. U kobiet pocytów i apoptozę dużych adipocytów. Ilość drobnych
w okolicy pośladkowej jest ona większa niż u mężczyzn, adipocytów, które powstają przez różnicowanie preadi-
jest również większa niż w tkance tłuszczowej trzewnej [14]. pocytów w tkance podskórnej może być znaczna i za-
Wyjaśnia to częściowo dlaczego tkanka tłuszczowa u męż- chodzi w nich intensywny proces lipogenezy [16]. Na-
czyzn gromadzi się przede wszystkim w okolicach trzewi, tomiast w tkance tłuszczowej trzewnej aktywacja
a u kobiet przed menopauzą i stosujących hormonalną PPARg powoduje zmiany fenotypowe  adipocyty
terapię zastępczą (HTZ)  w rejonie pośladkowo-udo- trzewne zmniejszają swoje wymiary. Jednocześnie na-
wym. Agoniści PPARg nasilają aktywność LPL w obrębie sila się wychwyt kwasów tłuszczowych i aktywność
tkanki podskórnej, natomiast w tkance trzewnej efekt ten enzymów utleniających i w efekcie gromadzenie TG
jest słabo zaznaczony [15]. ulega zmniejszeniu. Leczenie agonistami PPARg powo-
Tkanka tłuszczowa trzewna jest hormonalnie bardziej duje redystrybucję tkanki tłuszczowej z rejonów trzew-
aktywna niż podskórna i wydziela wiele związków bio- nych do podskórnych.
logicznie aktywnych: adiponektynę, IL-6, TNFa, PAI-1, Tkanka tłuszczowa podskórna jest typowym narzą-
rezystynę, wisfatynę. Tkanka tłuszczowa podskórna dem anabolicznym o dużej pojemności. Po posiłku, pod
wydziela natomiast duże ilości leptyny. U osób otyłych wpływem insuliny, LPL wychwytuje z krążących lipo-
ekspresja genu adiponektyny jest istotnie mniejsza protein TG i magazynuje je przede wszystkim w adi-
w tkance trzewnej niż podskórnej, natomiast ekspresja pocytach podskórnych. Równolegle zachodzi proces
receptorów TNFa jest większa w tkance podskórnej. lipolizy i podstawowe uwalnianie WKT jest nawet bar-
Kolejna różnica pomiędzy tkanką tłuszczową dziej nasilone w obrębie tkanki podskórnej niż trzew-
trzewną i podskórną, to większa ekspresja receptorów nej. Jednak lipoliza uzależniona od wpływu hormonów
androgenowych i glikokortykoidowych w tej pierwszej. jest wyraz
niejsza w tkance tłuszczowej trzewnej.
Androgeny przez receptory hamują aktywność LPL W sytuacji przewlekłej, nadmiernej podaży energii
i wychwyt WKT. Testosteron zwiększa liczbę recepto- dochodzi do hipertrofii adipocytów podskórnych,
rów androgenowych na powierzchni adipocytów i tym a następnie do zwiększenia ich liczby. W prawidłowo
sposobem dodatkowo nasila efekt lipolityczny. W tkan- funkcjonującej tkance tłuszczowej podskórnej adipo-
ce tłuszczowej trzewnej obecny jest enzym 11b-hydrok- cyty mogą osiągać duże rozmiary i produkują czynniki
systeroidowej dehydrogenazy typu 1 (11b-HSD 1, 11b promujące adipogenezę. Zwiększa się ilość drobnych,
hydroxysteroid dehydrogenase type 1), który przekształca wrażliwych na insulinę adipocytów, które gromadzą
nieaktywny biologicznie kortyzon w aktywny kortyzol. lipidy. Do momentu kiedy tkanka tłuszczowa podskór-
U osób otyłych obserwuje się podwyższoną ekspresję na jest insulinowrażliwa i gromadzi nadmiar energii
11b-HSD 1 i chociaż stężenia kortyzolu we krwi nie za- pod postacią TG  pełni ochronną rolę buforową,
wsze są podwyższone w porównaniu z osobami szczu- a profil metaboliczny osobnika jest prawidłowy. Wy-
płymi, to lokalne wytwarzanie hormonu jest zwiększo- kazano, że u osób z nagromadzoną tkanką tłuszczową
ne. Kortyzol hamuje obwodowe zużycie glukozy, sty- podskórną ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 lub chorób
muluje sekrecję leptyny oraz aktywność LPL. Ponadto układu sercowo-naczyniowego jest mniejsze w porów-
większa gęstość receptorów glikokortykoidowych naniu z osobami z taką samą masą tkanki tłuszczowej
w tkance trzewnej wskazuje na lokalnie wyraz
niejsze trzewnej. Jednak u niektórych osób, które są genetycz-
efekty glikokortykoidowe. Dochodzi do redystrybucji nie predysponowane i prowadzą siedzący tryb życia,
tkanki tłuszczowej, która gromadzi się w obrębie jamy olbrzymie adipocyty podskórne po przekroczeniu pew-
brzusznej. Rozwija się oporność insulinowa, zespół nego, osobniczo swoistego progu, zaczynają być nie-
metaboliczny i cukrzyca typu 2. Zahamownie aktyw- wrażliwe na insulinę. Jednocześnie zahamowaniu ule-
ności 11b-HSD 1 jest jednym z celów terapeutycznych ga proliferacja preadipocytów, a dojrzałe adipocyty nie
w leczeniu otyłości. W modelach zwierzęcych agoniści ulegają apoptozie. Zdolność magazynowania TG przez
334
PRACE POGL
DOWE
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2007; 58 (4)
tkankę podskórną jest ograniczona, a tłuszcz odkłada biet z obwodowym rozmieszczeniem tkanki tłuszczo-
się ektopowo w innych tkankach [10]. Lipotoksyczność wej, stężenie adiponektyny we krwi jest wyższe, a wraż-
w mięśniach szkieletowych, wątrobie i trzustce powo- liwość tkankowa na insulinę wyraz
niejsza niż u kobiet
duje rozwój cukrzycy typu 2, a w mięśniu sercowym z otyłością trzewną [21].
rozwój kardiomiopatii. Podobny efekt jak w lipotoksy-
czności obserwuje się w lipodystrofii, gdy tkanka pod-
Liposukcja
skórna jest nierozwinięta lub doszło do jej częściowego
zaniku (np. u pacjentów zainfekowanych wirusem Chirurgiczne usunięcie tkanki tłuszczowej trzewnej
HIV). Tak więc tkanka tłuszczowa podskórna stanowi podczas zabiegu operacyjnego poprawia wrażliwość
rezerwuar chroniący organizm przed ektopowym tkankową na insulinę. Ostatnio coraz więcej uwagi po-
odkładaniem się tłuszczu. święca się liposukcji (inne nazwy to lipektomia, lipo-
Bays wprowadził interesujące patofizjologiczne po- plastyka). Wielu autorów optymistycznie poleca tą
jęcie adipozopatii [17]. Zdefiniował je jako dysfunkcję metodę jako prostą i istotnie zmniejszającą ryzyko cho-
tkanki tłuszczowej, która rozwija się u osób genetycz- rób układu sercowo-naczyniowego i cukrzycy u oty-
nie predysponowanych, wtórnie do nadmiernego jej łych osób [22]. Podczas zabiegu usuwa się około 4 li-
nagromadzenia i siedzącego trybu życia. Zasadniczą trów masy tłuszczowej z głębokich warstw tkanki tłusz-
cechą adipozopatii jest oporność na insulinę i leptynę czowej podskórnej brzusznej. Jednakże Klein i wsp.
oraz produkcja cytokin prozapalnych. Rozwija się prze- wykazali, że w wyniku liposukcji u otyłych kobiet
wlekły stan zapalny, sprzyjający oporności insulinowej, zmniejszyła się wprawdzie masa ciała, wskaz
nik masy
cukrzycy i miażdżycy. Dotychczas nie opracowano jed- ciała (BMI, body mass index), obwód talii i stężenie lepty-
nak kryteriów klinicznych pozwalających dokonać roz- ny, ale parametry gospodarki lipidowej i węglowoda-
poznania adipozopatii. nowej oraz stężenia adiponektyny, IL-6, TNFa i CRP
Jeśli ilość nagromadzonej tkanki tłuszczowej trzew- nie uległy zmianie [23]. Liposukcja nie wpłynęła też na
nej jest znaczna, to może ona oddziaływać, w sposób, wrażliwość insulinową mięśni szkieletowych, wątroby
który nie do końca poznano, na tkankę tłuszczową pod- i tkanki tłuszczowej. Redukcja masy ciała była porów-
skórną brzuszną. Im większa akumulacja tkanki trzew- nywalna z ubytkiem, który uzyskuje się podczas kom-
nej, tym większe podobieństwo tkanki podskórnej pleksowego leczenia farmakologicznego i dietetyczne-
brzusznej do trzewnej. Zwiększa się jej skłonność do go, połączonego z regularnym wysiłkiem, w wyniku
lipolizy oraz tempo uwalniania WKT. Tkanka tłuszczo- którego uzyskuje się znaczącą poprawę parametrów
wa trzewna nie ma takiego wpływu na tkankę pod- metabolicznych i wskaz
ników zapalnych. Wydaje się
skórną pośladkowo-udową. Być może decyduje o tym więc, że w procesie odchudzania najważniejsze jest
większa odległość lub różna aktywność czynników uzyskanie ujemnego bilansu energetycznego, który
transkrypcyjnych i hormonalno-metabolicznych. prowadzi do zmniejszenia masy tkanki tłuszczowej,
U osobników z otyłością uogólnioną lub udowo-poślad- zawartości TG w mięśniach szkieletowych i lipidów
kową profil metaboliczny jest korzystniejszy niż w oty- w wątrobie. Ważne jest także uzyskanie poprawy w za-
łości centralnej. Istnieje wiele doniesień o ujemnej za- kresie wskaz
ników zapalnych: CRP, IL-6 i TNFa oraz
leżności pomiędzy masą tkanki tłuszczowej zlokalizo- zwiększenie sekrecji adiponektyny. Również polscy
wanej w dolnej części ciała, a ryzykiem chorób układu autorzy są sceptyczni co do efektywności liposukcji.
sercowo-naczyniowego i cukrzycy [18 21]. Niektórzy Simka zwraca uwagę, że podczas zabiegu usuwa się
autorzy sugerują, że im większa masa tkanki tłuszczo- tylko część hipertroficznych adipocytów, natomiast
wej pośladkowej, tym niższe jest stężenie TG i wyższe pozostałe w głębi jamy brzusznej przerośnięte adipocy-
HDL, a tkanki są bardziej wrażliwe na działanie insuli- ty trzewne nadal warunkują insulinooporność całego
ny [19]. Oporność insulinowa i dyslipidemia korelują organizmu [24]. Szkodliwe wręcz efekty metaboliczne
z masą tkanki tłuszczowej trzewnej i podskórnej brzusz- lipektomii wykazał w modelu zwierzęcym Weber i wsp.
nej, ale nie z masą tkanki tłuszczowej udowo-poślad- [25]. Usunięcie tkanki tłuszczowej podskórnej brzusz-
kowej [20]. Wykazano, że odpowiedz
lipolityczna adi- nej spowodowało paradoksalnie przyrost masy tkanki
pocytów podskórnych w okolicy pośladkowo-udowej tłuszczowej trzewnej, odłożenie tłuszczu w wątrobie oraz
jest słabsza niż w okolicy brzusznej, co częściowo wy- wzrost oporności insulinowej, co przypominało rozwój
jaśnia oporność tkanki tłuszczowej dolnej części ciała zespołu metabolicznego w przebiegu lipodystrofii.
na rozwój adipozopatii. Być może działanie ochronne
wywierają adiponektyna i leptyna produkowane
Tkanka tłuszczowa a różnice płciowe
w znacznych ilościach przez te rejony. Adiponektyna
pobudza aktywność LPL co sprzyja lipogenezie. Tanko Ilość i rozmieszczenie tkanki tłuszczowej różnią się
i wsp. w swoich badaniach wykazali, że u otyłych ko- u kobiet i mężczyzn. Liczba i rozmiary adipocytów
335
PRACE POGL
DOWE
Tkanka tłuszczowa Lucyna Siemińska
w tkance podskórnej są większe u kobiet w porówna- porównywalna. Adipocyty posiadają też receptory an-
niu z mężczyznami, dlatego u kobiet procentowa za- drogenowe, a gęstość tych receptorów jest większa
wartość tłuszczu w stosunku do całkowitej masy ciała w okolicach trzewnych niż podskórnych. Testosteron
jest większa. Różnice występują już w dzieciństwie. podczas kontaktu z komórką tłuszczową zwiększa licz-
U kobiet przed menopauzą tkanka tłuszczowa groma- bę receptorów androgenowych i przez to aktywność
dzi się przede wszystkim podskórnie w okolicy udo- lipolityczna jest jeszcze wyraz
niejsza. Receptor andro-
wo-pośladkowej. Adipocyty mogą tutaj osiągać znacz- genowy silnie wiąże testosteron i dihydrotestosteron,
ne rozmiary, a lipogeneza i lipoliza są mocno nasilone. ale może też wiązać estradiol i progesteron, chociaż ich
Ogólnie uważa się, że charakterystyczny dla kobiet roz- powinowactwo do receptora jest znacznie słabsze [28].
kład tkanki tłuszczowej zależy od estrogenów [13 15]. Estrogeny hamują lipogenezę przez zahamowanie
U mężczyzn, niezależnie od wieku, tkanka tłuszczo- aktywności LPL. Usunięcie jajników u szczurów zwięk-
wa odkłada się głównie w obrębie jamy brzusznej. Adi- sza aktywność LPL i odkładanie się tkanki tłuszczowej,
pocyty trzewne charakteryzują się zmniejszoną syntezą a podanie estradiolu odwraca ten efekt. Jednocześnie
TG oraz silniej i skuteczniej odpowiadają na stymula- estrogeny zwiększają aktywność HSL i pobudzają li-
cję receptorów b-adrenergicznych. Mężczyz
ni częściej polizę oraz nasilają lipolityczny wpływ adrenaliny [29].
zapadają na choroby układu sercowo-naczyniowego U otyłych kobiet obserwowano ujemne korelacje mię-
niż kobiety. Różnice płciowe zanikają po menopauzie dzy aktywnością LPL i stężeniem estradiolu w surowi-
 masa tkanki tłuszczowej trzewnej wzrasta nawet cy. Po menopauzie aktywność LPL wzrasta, a estradiol
o 50%, a nadmierne gromadzenie tłuszczu w obrębie przezskórny obniża aktywność LPL w tkance tłuszczo-
jamy brzusznej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem roz- wej okolicy pośladkowo-udowej.
woju chorób układu sercowo-naczyniowego i cukrzycy. Testosteron jest hormonem lipolitycznym i podob-
Ostatecznie nie poznano mechanizmów, poprzez nie jak estradiol hamuje aktywność LPL. Jego stężenie
które hormony płciowe regulują ilość i rozmieszczenie u otyłych mężczyzn jest obniżone, a leczenie testoste-
tkanki tłuszczowej. To, że estrogeny wpływają na ilość ronem powoduje zmniejszenie tłuszczowej masy ciała.
i dystrybucję tkanki tłuszczowej, wyraz
nie widać u ko- Wykazano, że aktywność LPL w tkance tłuszczowej
biet po menopauzie i w doświadczeniach przeprowa- podskórnej udowo-pośladkowej u mężczyzn ujemnie
dzonych na zwierzętach. Usunięcie jajników powodu- koreluje ze stężeniem testosteronu, dihydrotestostero-
je nagromadzenie tkanki tłuszczowej w obrębie jamy nu i estradiolu, ale w tkance trzewnej nie obserwowa-
brzusznej. U mężczyzn, u których jest zablokowana no takich zależności [30].
produkcja endogennych estrogenów, również rozwija Nie do końca poznano jednak wpływ androgenów
się otyłość trzewna, oporność insulinowa i cukrzyca na tkankę tłuszczową trzewną, ponieważ mimo lipoli-
typu 2, a podanie estrogenów odwraca niekorzystne tycznego oddziaływania testosteronu u kobiet istnieje
objawy [26]. Tanko i wsp. w badaniu przeprowadzo- dodatni związek między fenotypem trzewnym i hiper-
nym w grupie 290 kobiet wykazali jednak, że u kobiet androgenizacją. Być może istnieje tutaj mechanizm
z otyłością trzewną stężenia estradiolu w surowicy są chroniący tkankę trzewną przed nadmiarem androge-
wyższe, niż w przypadku otyłości uogólnionej lub po- nów, polegający na redukcji liczby receptorów andro-
śladkowo-udowej [21]. Wcześniej inni badacze obser- genowych pod wpływem estrogenów. U kobiet przed
wowali dodatnie korelacje estrogenów z BMI zarówno menopauzą progesteron wiąże się z receptorami gliko-
u kobiet, jak i u mężczyzn [27]. Prawdopodobnie roz- kortykoidowymi, natomiast estradiol wiąże się z recep-
wój otyłości centralnej u kobiet po menopauzie jest więc torami androgenowymi. Po menopauzie kortyzol i te-
wtórny do przewagi działania androgenów. stosteron, nie konkurują o miejsce z innymi substan-
Hormony płciowe wpływają na tkankę tłuszczową cjami i wiążą się ze swoimi receptorami, co powoduje
wielopłaszczyznowo: regulują lipolizę/lipogenezę, nagromadzenie tkanki tłuszczowej [31].
modulują ekspresję czynników transkrypcyjnych Powiązania androgenów z tkanką tłuszczową nie
i wpływają na proliferację adipocytów. Poza tym regu- są też jednoznaczne ze względu na obecność enzymów
lują produkcję adipokin: rezystyny, adiponektyny, lep- metabolizujących steroidy płciowe. Należy pamiętać,
tyny i angiotensynogenu. Wpływają poprzez recepto- że testosteron jest prohormonem, który ulega aroma-
ry estrogenowe i androgenowe. W tkance tłuszczowej tyzacji do estrogenów lub redukcji do dihydrotestoste-
są obecne obydwa typy receptorów estrogenowych: ronu. Przekształcenie testosteronu przy udziale enzy-
ERa i ERb, ale zasadnicze oddziaływanie zachodzi po- mu aromatazy jest istotne dla prawidłowego odkłada-
przez receptory a. Możliwe jest też niegenomowe od- nia się tkanki tłuszczowej i metabolizmu. Osoby z mu-
działywanie estradiolu, bez wiązań z klasycznymi re- tacją genu aromatazy, mimo prawidłowej produkcji
ceptorami jądrowymi. Ekspresja receptorów estrogeno- testosteronu, charakteryzują się nagromadzeniem tkan-
wych w tkance tłuszczowej u mężczyzn i u kobiet jest ki tłuszczowej trzewnej i obecnością zespołu metabo-
336
PRACE POGL
DOWE
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2007; 58 (4)
licznego [26]. Natomiast dihydrotestosteron działa prze- wierzchni adipocytów hamują ekspresję genu ob
ciwnie do testosteronu, to znaczy pobudza aktywność i zmniejszają produkcję leptyny. Podobnie działają
LPL oraz nasila lipogenezę i adipogenezę. W badaniach androstendion i siarczan dehydroepiandrosteronu, na-
przeprowadzonych na zwierzętach wykazano, że di- tomiast estradiol pobudza wytwarzanie leptyny w tkan-
hydrotestosteron hamuje aktywność AMPK oraz pobu- ce tłuszczowej podskórnej u kobiet. Stężenie hormonu
dza PPARg i syntazę kwasów tłuszczowych, ale tylko jest prawie 2-krotnie wyższe u kobiet niż u mężczyzn
w sytuacji niedoboru estradiolu. Podanie estradiolu z porównywalną masą tkanki tłuszczowej. Leptyna bez-
hamowało lipogenezę oraz nasilało utlenianie kwasów pośrednio kontroluje steroidogenezę w jajnikach i ją-
tłuszczowych [32]. drach, a jej wpływ na produkcję estradiolu jest zmien-
Charakterystyczny rozkład tkanki tłuszczowej ny podczas cyklu miesięcznego i ma charakter zarów-
w różnych rejonach ciała u kobiet i u mężczyzn zależy no pobudzający, jak i hamujący [37].
też od wpływu estrogenów na różnicowanie i prolife- Niewykluczone, że istnieje mechanizm zwrotnego
rację preadipocytów [29]. Receptory estrogenowe znaj- sprzężenia pomiędzy estradiolem i leptyną, w którym
dują się w obrębie preadipocytów, a ich pobudzenie estradiol pobudza sekrecję leptyny, a leptyna hamuje
nasila adipogenezę. Tempo proliferacji pod wpływem produkcję estradiolu. Leptyna moduluje też aktywność
estradiolu jest większe u kobiet niż u mężczyzn, szybsze osi przysadkowo-gonadalnej. Obustronne usunięcie
jest też w tkance tłuszczowej podskórnej niż trzewnej. jajników u kobiet powoduje spadek stężenia leptyny
Estrogeny pobudzają produkcję endogennych ligandów we krwi.
PPARg i przez to przyczyniają się do odkładania tkanki W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach
tłuszczowej podskórnej. Myszy z niedoborem ERa są li- wykazano, że testosteron oraz obniżone stężenia estro-
podystroficzne, a u ludzi z mutacją w obrębie receptora genów bezpośrednio nasilają ekspresję rezystyny
ERa występuje eunuchoidalna sylwetka ciała [29]. w tkance tłuszczowej [38].
Estrogeny działają na tkankę tłuszczową nie tylko Za dimorfizm płciowy odpowiedzialne są różne
bezpośrednio, ale też pośrednio poprzez OUN, hamu- enzymy obecne w tkance tłuszczowej: aromataza,
jąc łaknienie, zwiększając obwodowe zużycie energii 3b-hydroxysteroidowa dehydrogenaza (3b-HSD, 3b hydro-
oraz modulując ośrodkowe oddziaływanie leptyny. xysteroid dehydrogenase ), 3a-HSD typ 3, 11b-HSD typ 1,
Hormony płciowe wpływają również na produkcję 17b-HSD typ 2, 3 i 5, 7a-hydroksylaza, 17a-hydroksyla-
adipokin przez tkankę tłuszczową. Produkcja adiponek- za, 5a-reduktaza i UDP-glukuronylotransferaza 2b [39].
tyny zależy od androgenów oraz białka wiążącego hor- Dzięki enzymom powstają w tkance tłuszczowej aktyw-
mony płciowe (SHBG, sex hormone binding globuline) [33, ne estrogeny i androgeny, które działają poprzez re-
34]. Nishizawa i wsp. zaobserwowali hamowanie sekre- ceptory na te same lub sąsiadujące komórki. Hetero-
cji adiponektyny przez testosteron [33]. U kobiet po genne rozmieszczenie enzymów w poszczególnych
menopauzie z otyłością trzewną stężenie testosteronu, rejonach ciała i różna ich aktywność mogą być przy-
a zwłaszcza frakcji biologicznie aktywnej, istotnie wzra- czyną indywidualnej dystrybucji tkanki tłuszczowej.
sta, co wyjaśnia przyczynę hipoadiponektynemii u nich. Aromataza odpowiada za konwersję androstendionu
Na podstawie przeprowadzonych badań wykazano do estronu oraz testosteronu do estradiolu. Występuje
dodatnie zależności między adiponektyną i SHBG tylko w dojrzałych adipocytach, a jej aktywność wzrasta
u kobiet [34]. Wiadomo, że w otyłości uogólnionej i gy- pod wpływem insuliny i kortyzolu. Reakcja syntezy
noidalnej produkcja SHBG jest prawidłowa, a nawet estronu jest najsilniejsza w tkance pośladkowo-udowej
wysoka, podobnie jak adiponektyny. i zwiększa się wraz z wiekiem i stopniem otyłości.
Powiązania między estrogenami i adiponektyną nie U kobiet po menopauzie estron jest najważniejszym
są jednoznaczne. Stężenia adiponektyny są wyższe estrogenem. Niedobór aromatazy wiąże się z przewagą
u kobiet niż u mężczyzn, co sugeruje bezpośredni działania androgenów oraz z otyłością brzuszną i opor-
wpływ hormonów płciowych na produkcję adiponek- nością insulinową [26]. W tkance tłuszczowej znajduje
tyny. Jednak badania przeprowadzone na zwierzętach się również enzym 5 a reduktaza, przekształcający te-
przez Combsa i wsp. sugerują hamujący wpływ estro- stosteron do dihydrotestosteronu, który kilkakrotnie
genów na produkcję adiponektyny [35]. Odwrotne za- silniej pobudza receptor androgenowy. W badaniach
leżności pomiędzy stężeniem estradiolu i adiponekty- przeprowadzonych na zwierzętach wykazano, że di-
ny obserwował też Tanko i wsp. [21]. Natomiast Gui hydrotestosteron nasila lipogenezę i adipogenezę [32].
i wsp. wykazali, że terapia estrogenowa istotnie zwięk- Enzym 17b-HSD konwertuje słabe steroidy płciowe do
sza produkcję adiponektyny [36]. silniej działających hormonów. Typ 3 17b-HSD znajduje
Pomiędzy hormonami płciowymi i leptyną istnieją się w preadipocytach tkanki tłuszczowej trzewnej
wzajemne relacje. Testosteron i dihydrotestosteron i podskórnej i przekształca androstendion do testoste-
poprzez receptory androgenowe znajdujące się na po- ronu oraz estron do estradiolu. Corbould i wsp. wyka-
337
PRACE POGL
DOWE
Tkanka tłuszczowa Lucyna Siemińska
zali powiązania między zwiększoną aktywnością działania prozapalnego, sprzyja lipolizie i uwalnianiu
17b-HSD typ 3, czyli większą produkcją testosteronu WKT oraz reguluje sekrecję innych adipokin  mię-
i estradiolu w tkance tłuszczowej podskórnej i trzew- dzy innymi zmniejsza sekrecję adiponektyny [3, 28, 43].
nej a otyłością trzewną [40]. W tkance tłuszczowej Tkanka tłuszczowa trzewna jest z
ródłem około 1/3 krą-
trzewnej i podskórnej brzusznej u kobiet znajduje się żącej IL-6, a u osób otyłych jej stężenia w żyle wrotnej
typ 5 enzymu 17b-HSD, który odpowiada za syntezę są istotnie wyższe niż we krwi obwodowej. W wątro-
testosteronu oraz enzym 3a-HSD typ 3, który dezakty- bie cytokina stymuluje syntezę CRP i wątrobową glu-
wuje dihydrotestosteron [41]. Aktywność 3a-HSD typ 3 koneogenezę. Blokuje też przekazywanie sygnałów
zależy od stężenia androgenów i im wyższe jest stęże- przez insulinę oraz nasila lipolizę, zwiększając w ten
nie testosteronu, tym większa jest aktywność enzymu. sposób uwalnianie WKT. Interleukina 6 zmniejsza se-
Prawdopodobnie 3a-HSD typ 3 pełni funkcję zaporową krecję adiponektyny [28]. Wysokie stężenia IL-6 wiążą
w sytuacji narastającej androgenizacji. Otyłość centralna się z opornością insulinową i stanowią czynnik ryzyka
wiąże się z wyższą aktywnością 3a-HSD typ 3 i 17b-HSD rozwoju cukrzycy typu 2 oraz zawału serca. Duże ilości
typ 5 w tkance trzewnej [41]. Specyficzny dla danego IL-6 wykryto w niestabilnej blaszce miażdżycowej [28].
rejonu i danego osobnika stosunek aktywności enzy- Hipertroficzne adipocyty, zwłaszcza w tkance tłuszczo-
mów konwertujących odpowiada za typ rozmieszcze- wej trzewnej, wytwarzają czynnik przyciągający ma-
nia tkanki tłuszczowej. Wysoki stosunek aktywności aro- krofagi (MCP-1, macrophage chemoattractant protein 1).
matazy do 17b-HSD sprzyja produkcji estrogenów, W doświadczeniach przeprowadzonych na zwierzętach
a duża aktywność 17b-HSD przy niskiej aktywności aro- zablokowanie produkcji MCP-1 daje mniejszy odczyn
matazy powoduje wzrost produkcji androgenów. zapalny w tkance tłuszczowej. Poza właściwościami che-
Prawdopodobnie zaburzenia lokalnej steroidogene- motaktycznymi, MCP-1 nasila adhezję monocytów do
zy nie wpływają na stężenie hormonów we krwi, nato- miejsca uszkodzenia śródbłonka i i sprzyja rozwojowi
miast wiadomo, że prowadzą do rozwoju zaburzeń procesu miażdżycowego. W otyłości, w miarę powięk-
metabolicznych. Testosteron wytworzony w tkance szania się objętości adipocytów, zwiększa się sekrecja
tłuszczowej trzewnej pobudza aktywność receptorów leptyny, IL-8, białka indukowanego przez interferon (IP-10,
b-adrenergicznych, nasilając w ten sposób aktywność interferon-gamma-inducible protein), czynnika wzrostu ko-
lipolityczną. Uwolnione podczas lipolizy WKT docie- lonii granulocytów (G-CSF, granulocyte-colony stimulating
rają z krążeniem wrotnym do wątroby i indukują roz- factor). IP-10 wykazuje silne działanie prozapalne i od-
wój insulinooporności, hiperinsulinemii i zaburzeń li- grywa rolę w patogenezie chorób układu sercowo-
pidowych. -naczyniowego oraz cukrzycy typu 2. Czynnik wzro-
stu kolonii granulocytów odpowiada za adhezję leu-
kocytów w miejscu zapalenia. Leptyna nasila tworze-
Tkanka tłuszczowa a procesy zapalne
nie wolnych rodników tlenowych, indukuje prolifera-
Nadmiar tkanki tłuszczowej trzewnej prowadzi do cję komórek endotelialnych i ekspresję metaloproteinaz
rozwoju przewlekłego, subklinicznego stanu zapalne- w obrębie podłoża. Poza tym aktywuje neutrofile, mo-
go, który charakteryzuje się nieprawidłową produkcją nocyty i cytotoksyczne komórki NK (natural killer cells)
cytokin i aktywacją sygnałów prozapalnych. oraz stymuluje produkcję przez monocyty i limfocyty
W trakcie lipolizy uwalniane są do krążenia duże cytokin prozapalnych. Nasila też proliferację limfocy-
ilości WKT, które aktywują system immunologiczny, tów T i monocytów oraz sprzyja rozwojowi procesu an-
sprzyjając w ten sposób procesom zapalnym i miażdży- giogenezy. Swoje działanie prozapalne wywiera po-
cowym. Makrofagi wywodzące się z monocytów krwi przez połączenie z receptorem dla leptyny (OBRb, obe-
obwodowej infiltrują tkankę tłuszczową u osób otyłych se receptor b) , który znajduje się na powierzchni komó-
i podobnie jak adipocyty wydzielają cytokiny proza- rek endotelialnych i leukocytów. Białko wpływa na
palne, cząsteczki adhezyjne, selektyny i chemokiny [42]. procesy immunologiczne. U myszy ob/ob oraz db/db
Wszystkie te związki wpływają na funkcjonowanie występuje wiele defektów w zakresie odpowiedzi ko-
tkanki tłuszczowej oraz działają systemowo i na narzą- mórkowej i humoralnej. Niskie stężenia leptyny u osób
dy odległe. Klasyczne cytokiny prozapalne, czyli TNFa głodzonych wiążą się z obniżeniem odporności.
i IL-6, hamują różnicowanie preadipocytów i upośle- Kolejną adipokiną o działaniu prozapalnym jest re-
dzają adipogenezę. Czynnik martwicy nowotworu zystyna. Produkowana przez adipocyty i makrofagi
a zwiększa poza tym ekspresję molekuł adhezyjnych zwiększa produkcję TNFa, IL-1, IL-6 i IL-12. Poza tym
na powierzchni komórek endotelialnych oraz nasila nasila ekspresję molekuł adhezyjnych naczyniowej czą-
syntezę endoteliny-1 i angiotensynogenu. Wysokie stę- steczki adhezyjnej (VCAM-1, vascular cell adhesion mole-
żenia TNFa przyczyniają się do rozwoju nadciśnienia cule) i międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej
tętniczego. Czynnik martwicy nowotworów a oprócz (ICAM-1, intercellular adhesion molecule) w obrębie
338
PRACE POGL
DOWE
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2007; 58 (4)
komórek endotelialnych oraz indukuje uwalnianie en- W otyłości dochodzi do aktywacji czynników trans-
doteliny-1. Ekspresja rezystyny istotnie wzrasta pod krypcyjnych promujących stan zapalny: czynnika ją-
wpływem innych cytokin zapalnych: IL-6, IL-1 oraz drowego kB (NF-kB, nuclear factor-kB) i białka aktywu-
TNFa, natomiast maleje pod wpływem PPARg [3]. jącego 1 (AP-1, activator protein 1) oraz enzymów: kina-
Początkowo uważano, że wisfatyna jest produko- zy IkB (IKK, I-Kappa-B Kinase) i C-Jun N-końcowej ki-
wana przez tkankę tłuszczową trzewną i stąd wywo- nazy (JNK, c-Jun N-terminal kinase). Zablokowanie tych
dzi się jej nazwa. Jednak w kolejnych badaniach wyka- dróg pobudzenia poprawia oporność insulinową. Inte-
zano silną ekspresję również w tkance podskórnej. resujące jest, że kwas acetylosalicylowy blokuje aktyw-
Wisfatyna jest produkowana przez adipocyty i makro- ność IKK i JNK, co poprawia wrażliwość tkankową na
fagi, a jej potężnym stymulatorem jest TNFa. Hormon insulinę. Jednak w cukrzycy typu 2 wyraz
ny korzystny
pobudza bezpośrednio receptor insulinowy i wywiera efekt obserwuje się po dużych dawkach kwasu acetylo-
działanie insulinomimetyczne. Podwyższone stężenia salicylowego  7 g/d [48]. Inne leki o działaniu przeciw-
wisfatyny obserwuje się u osób otyłych, a pomiędzy jej zapalnym to tiazolidinediony, które zmniejszają sekre-
stężeniem i insuliną istnieje dodatnia korelacja [44]. cję TNFa i rezystyny oraz zwiększają produkcję adipo-
Wisfatyna wykazuje silne właściwości prozapalne: ak- nektyny i jej receptorów. Również statyny hamują se-
tywuje leukocyty, stymuluje produkcję cytokin: IL-1b, krecję cytokin i interferują z drogą pobudzenia NF-kB.
TNFa, IL-6 [45]. Przewlekły stan zapalny w otyłości trzewnej odgry-
W tkance tłuszczowej trzewnej produkowane są wa istotną rolę patogenetyczną w rozwoju insulino-
również związki o działaniu przeciwzapalnym: adipo- oporności i cukrzycy typu 2. Badania populacyjne wy-
nektyna, antagonista receptora IL-1 oraz IL-10, ale kazują korelację między stężeniem klasycznych mar-
u osób otyłych produkcja ochronnych adipokin male- kerów zapalenia: CRP, IL-6, TNFa oraz różnych adipo-
je. Antagonista receptora IL-1 niweluje prozapalne dzia- kin (leptyny, rezystyny, adiponektyny) a obecnością
łanie IL-1 i poprawia insulinowrażliwość, a jego stęże- zaburzeń gospodarki węglowodanowej i miażdżycy.
nia są wyższe u osób otyłych niż u szczupłych. Tkanka Badania dowodzą, że nie tylko tkanka tłuszczowa
tłuszczowa produkuje IL-10, która osłabia reakcje im- trzewna jest organem modulującym reakcje zapalne.
munologiczne. Skurk i wsp. wykazali, że wraz ze zwięk- Wykazano, że również tkanka tłuszczowa nasierdzio-
szającą się objętością adipocytów zmniejsza się sekre- wa jest poważnym z
ródłem cytokin zapalnych, które
cja IL-10, a między obniżonym stężeniem IL-10 a obec- mogą brać udział w rozwoju procesów miażdżycowych
nością zespołu metabolicznego u otyłych kobiet istnie- w tętnicach wieńcowych [49].
je wyraz
na zależność [46]. W ostatnim czasie ukazuje się coraz więcej donie-
W otyłości trzewnej obserwuje się obniżone stęże- sień na temat roli adipokin w różnych schorzeniach.
nia adiponektyny. Nie do końca wiadomo, co warun- Rozważa się ich patofizjologiczny udział w reumato-
kuje zahamowanie jej produkcji. Prawdopodobnie zna- idalnym zapaleniu stawów, w toczniu rumienowatym
czenie ma inhibicyjny wpływ TNFa, IL-6 i IL-8, które i chorobie Becketa [3]. Wykazano, że z tkanki tłuszczo-
są uwalniane z sąsiadujących adipocytów i makrofa- wej okołostawowej i z błony maziowej uwalniane są
gów. Adiponektyna jest 247-aminokwasowym białkiem leptyna, rezystyna i adiponektyna, a ich ekspresja
monomerycznym, które krąży pod postacią trimerów, zwiększa się w zapaleniu stawów. Nadmierną ekspre-
heksamerów o małej masie cząsteczkowej (LMW, low sję adipokin wykazano w tkance tłuszczowej krezki je-
molecular weight) lub w formie multimerycznej o dużej lit u pacjentów z chorobą Crohna  tutaj leptyna i adi-
masie cząsteczkowej (HMW, high molecular weight). Róż- ponektyna wykazują zarówno działanie pro-, jak i an-
ne formy przestrzenne adiponektyny wykazują różno- tyzapalne [3]. Trwają badania nad udziałem leptyny,
rakie właściwości fizjologiczne, a największą aktywność rezystyny i adiponektyny w rozwoju ostrego zapalenia
biologiczną posiadają trimery i HMW. Wydaje się, że trzustki. Wiadomo, że choroba występuje przede wszyst-
kluczową rolę protekcyjną odgrywa nie tyle stężenie kim u osób otyłych i charakteryzuje się martwicą tkanki
całkowite, co stosunek frakcji HMW/całkowitej adipo- tłuszczowej okolicy trzustki. Stężenia rezystyny i lepty-
nektyny [47]. Przeciwzapalny wpływ adiponektyny to ny w surowicy są podwyższone w ostrym zapaleniu
przede wszystkim zahamowanie aktywacji i prolifera- trzustki i mogą stanowić marker nasilenia choroby [50].
cji komórek T oraz blokowanie uwalniania TNFa. Adi- Adipokiny odgrywają patofizjologiczną rolę w pa-
ponektyna hamuje też produkcję IFNg, który pobudza togenezie niealkoholowego stłuszczeniowego zapale-
cytotoksyczność komórek NK. Adiponektyna induku- nia wątroby i niealkoholowej stłuszczeniowej choroby
je syntezę przeciwzapalnej IL-10 i antagonisty recepto- wątroby. Wykazano niższe stężenia adiponektyny
ra IL-1. Nasila też apoptozę monocytów i fagocytozę w surowicy u tych pacjentów. Zmniejszona produkcja
przez makrofagi oraz hamuje ekspresję molekuł adhe- adiponektyny może stanowić patogenetyczny mecha-
zyjnych indukowanych przez TNFa [3]. nizm prowadzący do akumulacji tkanki tłuszczowej
339
PRACE POGL
DOWE
Tkanka tłuszczowa Lucyna Siemińska
i zmienionego metabolizmu lipidowego w hepatocy- łów [56]. Ishikawa i wsp. wykazali wzmożoną ekspresję
tach oraz do nasilenia stanu zapalnego. genu leptyny i jej receptora w raku żołądka [57], ale roz-
Oryginalne doniesienia nad wzmożoną adipoge- waża się również bezpośrednie autokrynne i parakryn-
nezą i nasiloną ekspresją adiponektyny i leptyny ne działanie leptyny bez łączenia się z receptorem [54].
w tkance oczodołowej u pacjentów z aktywną orbito- Adiponektyna natomiast działa ochronnie i wyka-
patią tarczycową przedstawili w ostatnim czasie Kumar zuje właściwości antyproliferacyjne. Poprzez wiązanie
i wsp. [51]. mitogennych czynników wzrostu redukuje prolifera-
cję komórek nowotworowych oraz endotelialnych
w gruczole piersiowym i w prostacie. Hamuje angioge-
Tkanka tłuszczowa a zwiększone ryzyko
nezę i wewnątrzkomórkowe przekaz
nictwo sygnałów
rozwoju nowotworów
związanych z karcinogenezą [58]. W badaniu przepro-
U otyłych kobiet po menopauzie istotnie wzrasta ryzy- wadzonym u około 1500 kobiet wykazano ujemną ko-
ko wystąpienia raka sutka, a oporność insulinowa i cu- relację między stężeniem adiponektyny i ryzykiem raka
krzyca typu 2 wiążą się ze zwiększonym ryzykiem raka sutka [59]. Obniżone stężenia adiponektyny wykaza-
jelita grubego, pęcherzyka żółciowego, endometrium, no w wielu nowotworach złośliwych: w raku żołądka,
nerek i trzustki. Za kancerogenezę odpowiedzialne są prostaty, endometrium i piersi [53]. Niewiele natomiast
oporność insulinowa, hiperinsulinemia i podwyższo- wiadomo na temat roli wisfatyny w procesach nowo-
ne stężenie insulinopodobnego czynnika wzrostu typu tworzenia. Białko to sprzyja rozwojowi procesu angio-
1 (IGF1, insulin-like growth factor 1), zwłaszcza frakcji genezy, a jego zwiększoną produkcję obserwowano
wolnej niezwiązanej z białkami. Badania in vitro jed- w raku odbytnicy.
noznacznie wskazują na proliferacyjny efekt oddziały-
wania insuliny. Insulina hamuje apoptozę i pobudza syn-
Podsumowanie
tezę IGF1, który jest czynnikiem wzrostu i sprzyja no-
wotworzeniu. W otyłości zmniejsza się w wątrobie synte- Wiedza na temat funkcjonowania tkanki tłuszczowej
za białka wiążącego insulinopodobny czynnik wzrostu jest połowicza i aktualnie na całym świecie przeprowa-
typu 1 (IGFBP1, insulin-like growth factor binding prote- dza się intensywne badania, które być może pozwolą
in 1) oraz typu 2 (IGFBP2, insulin-like growth factorb na pełne zrozumienia wszystkich aspektów patofizjo-
inding protein 2), co w efekcie zwiększa biodostępność logicznych. W pracy przedstawiono niektóre zagadnie-
IGF1. nia związane z funkcjonowaniem tkanki tłuszczowej,
Za nowotworzenie w otyłości odpowiedzialne są zwłaszcza w aspekcie endokrynnym. Nadmiar tkanki
również wytwarzane lokalnie steroidy płciowe. U osób tłuszczowej oraz nieprawidłowe jej działanie powodu-
otyłych tkanka tłuszczowa jest znaczącym z
ródłem je rozwój wielu zaburzeń metabolicznych, immunolo-
estradiolu i estronu. Lokalnie wytworzone estrogeny gicznych, procesów zapalnych i nowotworowych.
pobudzają receptory IGF1 i nasilają sygnalizację insuli- Kompleksowe, wzajemne wpływy tkanki tłuszczowej
ny oraz sprzyjają różnicowaniu i proliferacji komórek. i hormonów płciowych częściowo tłumaczą różnice
Ryzyko nowotworzenia jest większe u kobiet z niedo- płciowe w jej rozmieszczeniu oraz odmienny profil me-
borem progesteronu. W otyłości, wtórnie do hiperin- taboliczny u mężczyzn i kobiet przed i po menopauzie.
sulinemii, zmniejsza się w wątrobie produkcja SHBG,
co prowadzi do zwiększenia puli bioatywnego estra-
Piśmiennictwo
diolu. Niskie stężenia SHBG i duże steroidów płciowych
wiążą się z większym ryzykiem wystąpienia raka en- 1. Kilroy GE, Foster SJ, Wu X i wsp. Cytokine profile of human
adipose-derived stem cells: Expression of angiogenic, hemato-
dometrium i raka sutka [52]. W tkance tłuszczowej gru-
poietic, and pro-inflammatory factors. J Cell Physiol 2007; 212:
czołów piersiowych otyłych kobiet obserwuje się zwięk-
702 709.
szoną aktywność aromatazy, co sprzyja rozwojowi raka 2. Gimble JM, Katz AJ, Bunnell BA. Adipose-derived stem cells
for regenerative medicine. Circ Res 2007; 100: 1249 1260.
sutka [52].
3. Schaffler A, Muller-Radner U, Scholmerich J i wsp. Role of adi-
Kolejnym czynnikiem patogenetycznym w proce-
pose tissue as an inflammatory organ in human diseases. En-
sie nowotworzenia u osób otyłych jest nieprawidłowa docr Rev 2006; 27: 449 467.
4. Nedergaard J, Petrovic N, Lindgren EM i wsp. PPARgamma in
sekrecja adipokin. Wykazano, że leptyna nasila wzrost
the control of brown adipocyte differentiation. Biochim Bio-
komórek nowotworowych w raku piersi, przełyku,
phys Acta 2005; 1740: 293 304.
żołądka, trzustki, prostaty, jajników i płuc [53 55]. Osta- 5. Cannon B, Nedergaard J. Brown adipose tissue: function and
physiological significance. Physiol Rev 2004; 84: 277 359.
tecznie nie poznano mechanizmu onkogennego od-
6. Bogacka I, Xie H, Bray GA i wsp. The effect of pioglitazone on
działywania leptyny. Uważa się, że białko aktywuje
peroxisome proliferator-activated receptor-gamma target genes
różne wewnątrzkomórkowe szlaki przekaz
nictwa sygna- related to lipid storage in vivo. Diabetes Care 2004; 27: 1660 1667.
340
PRACE POGL
DOWE
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2007; 58 (4)
7. Wolf G. The mechanism and regulation of fat mobilization from estrone with lipids and lipoproteins in post-menopausal wo-
adipose tissue: desnutrin, a newly discovered lipolytic enzy- men. Atherosclerosis 1989; 79: 21 27.
me. Nutr Rev 2005; 63: 166 70. 28. Wajchenberg BL. Subcutaneous and visceral adipose tissue:
8. Sengenes C, Stich V, Berlan M i wsp. Increased lipolysis in adi- their relation to the metabolic syndrome. Endocr Rev 2000; 21:
pose tissue and lipid mobilization to natriuretic peptides du- 697 738.
ring low-calorie diet in obese women. Int J Obes Relat Metab 29. Cooke PS, Naaz A. Role of estrogens in adipocyte development
Disord 2002; 26: 24 32. and function. Exp Biol Med. 2004; 229: 1127 1135.
9. Dobins RL, Szczepaniak LS, Zhang W i wsp. Chemical sympa- 30. Ramirez ME, McMurry MP, Wiebke GA i wsp. Evidence for
thectomy alters regulation of body weight during prolonged sex steroid inhibition of lipoprotein lipase in men: comparison
ICV leptin infusion. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 284: of abdominal and femoral adipose tissue. Metabolism 1997; 46:
E778 E787. 179 185.
10. Unger RH. Minireview: weapons of lean body mass destruc- 31. Milewicz A, Jedrzejuk D. Climacteric obesity: from genesis to
tion: the role of ectopic lipids in the metabolic syndrome. En- clinic. Gynecol Endocrinol 2006; 22: 18 24.
docrinology 2003; 144: 5159 5165. 32. McInnes KJ, Corbould A, Simpson ER i wsp. Regulation of ade-
11. Shimada M, Shimano H, Gotoda T i wsp. Overexpression of nosine 5 , monophosphate-activated protein kinase and lipo-
human lipoprotein lipase in transgenic mice. J Biol Chem 1993; genesis by androgens contributes to visceral obesity in an es-
268: 17924 17929. trogen-deficient state. Endocrinology 2006; 147: 5907 5913.
12. Cnop M, Landchild MJ, Vidal J i wsp. The concurrent accumu- 33. Nishizawa H, Shimomura I, Kishida K i wsp. Androgens
lation of intra-abdominal and subcutaneous fat explains the decrease plasma adiponectin, an insulin-sensitizing adipocyte-
association between insulin resistance and plasma leptin con- -derived protein. Diabetes 2002; 51: 2734 2741.
centrations: distinct metabolic effects of two fat compartments. 34. Siemińska L, Wojciechowska C, Niedziołka D i wsp. Effect of
Diabetes 2002; 51: 1005 1015. postmenopause and hormone replacement therapy on serum
13. Giorgino F, Laviola L, Eriksson JW. Regional differences of in- adiponectin levels. Metabolism 2005; 54: 1610 1614.
sulin action in adipose tissue: insights from in vivo and in vitro 35. Combs TP, Berg AH, Rajala MW i wsp. Sexual differentiation,
studies. Acta Physiol Scand 2005; 183: 13 30. pregnancy, calorie restriction, and aging affect the adipocyte-spe-
14. Ferrara CM, Lynch NA, Nicklas BJ i wsp. Differences in adipo- cific secretory protein adiponectin. Diabetes 2003; 52: 268 276.
se tissue metabolism between postmenopausal and perimeno- 36. Gui Y, Silha JV, Murphy LJ. Sexual dimorphism and regula-
pausal women. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4166 4170. tion of resistin, adiponectin, and leptin expression in the mo-
15. Tchernof A, Belanger C, Morisset AS i wsp. Regional differen- use. Obes Res 2004; 12: 1481 1491.
ces in adipose tissue metabolism in women: minor effect of 37. Machinal-Quelin F, Dieudonne MN, Pecquery R i wsp. Direct
obesity and body fat distribution. Diabetes 2006; 55: 1353 1360. in vitro effects of androgens and estrogens on ob gene expres-
16. Adams M, Montague CT, Prins JB i wsp. Activators of peroxi- sion and leptin secretion in human adipose tissue. Endocrine
some proliferator-activated receptor gamma have depot-spe- 2002; 18: 179 184.
cific effects on human preadipocyte differentiation. J Clin In- 38. Ling C, Kindblom J, Wennbo H i wsp. Increased resisitn expres-
vest 1997; 100: 3149 3153. sion in the adipose tissue of male prolactin transgenic mice and
17. Bays H. Current and investigational antiobesity agents and in male mice with elevated androgen levels. FEBS Lett. 2001;
obesity therapeutic treatment targets. Obes Res 2004; 12: 1197 507: 147 150.
 1211. 39. B�langer C, Luu-The V, Dupont P i wsp. Adipose tissue intra-
18. Tankó LB, Bagger ZY, Alexandersen P i wsp. Peripheral adipo- crinology: potential importance of local androgen/estrogen
sity exhibits an independent dominant antiatherogenic effect metabolism in the regulation of adiposity. Horm Metab Res
in elderly women. Circulation 2003; 107: 1626 1631. 2002; 34: 737 745.
19. Van Pelt RE, Jankowski CM, Gozansky WS i wsp. Lower-body 40. Corbould AM, Judd SJ, Rodgers RJ. Expression of types 1, 2,
adiposity and metabolic protection in postmenopausal women and 3 17b-hydroxysteroid dehydrogenase in subcutaneous
J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4573 4578. abdominal and intraabdominal adipose tissue in women. J Clin
20. Van Pelt RE, Evans EM, Schechtman KB i wsp. Contributions Endocrinol Metab 1998; 83: 187 194.
of total and regional fat mass to risk for cardiovascular disease 41. Wake DJ, Strand M, Rask E i wsp. Intra-adipose sex steroid
in older women. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002; 282: metabolism and body fat distribution in idiopathic human obe-
E1023 E1028. sity. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66: 440 446.
21. Tanko LB, Bruun JM, Alexandersen P i wsp. Novel associations 42. Lacasa D, Taleb S, Keophiphath M i wsp. Macrophage-secre-
between bioavailable estradiol and adipokines in elderly wo- ted factors impair human adipogenesis: involvement of proin-
men with different phenotypes of obesity. Circulation 2004; 110: flammatory state in preadipocytes. Endocrinology 2007; 148:
2246 2252. 868 877.
22. Perez RA. Liposuction and diabetes type 2 development risk 43. Olszanecka-Glinianowicz M, Zahorska-Markiewicz B,
reduction in the obese patient. Med Hypotheses 2007; 68: 393 Zurakowski A i wsp. The role of tumor necrosis factor (TNF-a)
 396. in control of metabolism. Wiad Lek 2005; 1005, 58: 670 674.
23. Klein S, Fontana L, Young VL i wsp. Absence of an effect of 44. Zahorska-Markiewicz B, Olszanecka-Glinianowicz M,
liposuction on insulin action and risk factors for coronary he- Janowska J i wsp. Serum concentration of visfatin in obese
art disease. N Eng J Med 2004; 350: 2549 2557. women. Metabolism 2007; 56: 1131 1134.
24. Simka M. Liposuction and diabetes type 2 development risk 45. Varma V, Yao-Borengasser A, Rasouli N i wsp. Human visfatin
reduction. Med. Hypotheses 2007; 69: 958 959. expression: relationship to insulin sensitivity, intramyocellular
25. Weber RV, Buckley MC, Fried SK i wsp. Subcutaneous lipecto- lipids, and inflammation. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:
my causes a metabolic syndrome in hamsters. Am J Physiol 666 672.
Regul Integr Comp Physiol 2000; 279: R936 R943. 46. Skurk T, Alberti-Huber C, Herder C i wsp. Relationship betwe-
26. Maffei L, Murata Y, Rochira V i wsp. Dysmetabolic syndrome en adipocyte size and adipokine expression and secretion.
in a man with a novel mutation of the aromatase gene: effects J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1023 1033.
of testosterone, alendronate, and estradiol treatment. J Clin 47. Pajvani UB, Hawkins M, Combs TP i wsp. Complex distribu-
Endocrinol Metab 2004; 89: 61 70. tion, not absolute amount of adiponectin, correlates with thia-
27. Soler JT, Folsom AR, Kaye SA i wsp. Associations of abdominal zolidinedione-mediated improvment insulin sensitivity. J Biol
adiposity, fasting insulin, sex hormone binding globuline, and Chem 2004; 279: 12152 12162.
341
PRACE POGL
DOWE
Tkanka tłuszczowa Lucyna Siemińska
48. Tataranni PA, Ortega E. A burning question. Does an adipoki- 54. Wiwanitkit V. Interaction between leptin and leptin receptor
ne-induced activation of the immune system mediate the effect in gastric carcinoma: Gene ontology analysis. Rev Esp Enferm
of overnutrition on type 2 diabetes? Diabetes 2005; 54: 917 927. Dig 2007; 99: 201 205.
49. Mazurek T, Zhang L, Zalewski A i wsp. Human epicardial adi- 55. Horiguchi A, Sumitomo M, Asakuma J i wsp. Increased serum
pose tissue is a source of inflammatory mediators. Circulation leptin levels and over expression of leptin receptors are asso-
2003; 108: 2460 2466. ciated with the invasion and progression of renal cell carcino-
50. Schaffler A, Landfriend K, Volk M i wsp. Potential of adipocy- ma. J Urol 2006; 176: 1631 1635.
tokines in predicting peripancreatic necrosis and severity in 56. Pai R, Lin C, Tran T i wsp. Leptin activates STAT and ERK2
acute pancreatitis: pilot study. J Gastroenterol Hepatol 2007; pathways and induces gastric cancer cell proliferation. Biochem
22: 326 334. Biophys Res Commun 2006; 331: 984 992.
51. Kumar S, Coenen MJ, Scherer PE i wsp. Evidence for enhan- 57. Ishikawa M, Kitayama J, Nagawa H. Expression pattern of lep-
ced adipogenesis in the orbits of patients with Graves oph- tin and leptin receptor (OB-R) in human gastric cancer. World
thalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 930 935. J Gastroenterol 2006; 12: 5517 5522.
52. Calle EE, Kaaks R. Overweight, obesity and cancer: epidemio- 58. Bub JD, Miyazaki T, Iwamoto Y. Adiponectin as a growth inhi-
logical evidence and proposed mechanisms. Nat Rev Cancer bitor in prostate cancer cells. Biochem Biophys Res Commun
2004; 4: 579 591. 2006; 340: 1158 1166.
53. Tilg H, Moschen AR. Adipocytokines: mediators linking adi- 59. Tworoger SS, Eliassen AH, Kelesidis T i wsp. Plasma adipo-
pose tissue, inflammation and immunity. Nat Rev Immunol nectin concentrations and risk of incident breast cancer. J Clin
2006; 6: 772 783. Endocrin Metab 2007; 92: 1510 1516.
342
PRACE POGL
DOWE