Artykuł poglądowy/Review article
Znaczenie procesu zapalnego w powstawaniu
powikłań sercowo-naczyniowych w cukrzycy
Importance of inflammation leading to cardiovascular events in diabetes
Przemysław Prokopczuk1, Natalia Wawrusiewicz-Kurylonek2, Sławomir Dobrzycki1, Ida Kinalska2
1
Klinika Kardiologii Inwazyjnej, Akademia Medyczna w Białymstoku
2
Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Akademia Medyczna w Białymstoku
PrzeglÄ…d Kardiodiabetologiczny 2006; 1, 1: 61 66
SÅ‚owa kluczowe: proces zapalny, cukrzyca typu 2, epizody sercowo-naczyniowe.
S
Å‚
o
w
a
k
l
u
c
z
o
w
e
:
Key words: inflammation, type 2 diabetes mellitus, cardiovascular events.
K
e
y
w
o
r
d
s
:
St reszczeni e
Przewlekły proces zapalny odgrywa kluczową rolę w powstawaniu miażdżycy i jej powikłań, wiele prac wskazuje, że bierze on
udział w patogenezie cukrzycy typu 2 i odpowiada za wystąpienie powikłań sercowo-naczyniowych u tych pacjentów. Zaburzenia
metaboliczne, charakterystyczne dla cukrzycy typu 2, takie jak hiperglikemia, dyslipidemia czy insulinooporność zarówno nasilają
toczący się proces zapalny, jak i są jego rezultatem. Markery reakcji zapalnej, takie jak CRP czy IL-6 mogą służyć jako predyktory
powikłań sercowo-naczyniowych. Wypracowanie sposobów leczenia ograniczających ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych
u chorych na cukrzycę typu 2 wymaga dalszych badań.
Abst ract
Chronic inflammation plays a key role in the process of atherosclerosis and its complications; also many publications show that
inflammation is involved in pathogenesis of type 2 diabetes and is responsible for occurrence of cardiovascular events in these
patients. Metabolic disturbances characteristic for diabetes such as hyperglycaemia, dyslipidaemia or insulin resistance may
intensify the ongoing inflammation as well as be a result of chronic inflammation. Markers of chronic inflammation such as CRP
or IL-6 can serve as predictors of cardiovascular complications. Further trials are needed to work out effective methods of
treatment which would limit the risk of cardiovascular events.
na to, że proces zapalny pełni istotną rolę zarówno
Wstęp
w powstawaniu miażdżycy i jej powikłań, jak i w rozwo-
Cukrzyca jest czynnikiem ryzyka miażdżycy, w któ- ju insulinooporności i cukrzycy, sugerując jednocześnie,
rej patogenezie proces zapalny odgrywa kluczową rolę, że mógłby być elementem łączącym wymienione jed-
jednocześnie nasilając proces zapalny toczący się nostki chorobowe [1 2]. Istnieją także dowody na to, że
w ścianie naczynia [1]. Najnowsze publikacje wskazują występuje związek między podwyższonymi stężeniami
Adres do korespondencji:
dr med. Przemysław Prokopczuk, Klinika Kardiologii Inwazyjnej, SPSK, ul. M. Skłodowskiej-Curie 24a, 15-276 Białystok, tel. [phone],
e-mail: [e-mail]
PrzeglÄ…d Kardiodiabetologiczny 2006; 1/1
Przemysław Prokopczuk, Natalia Wawrusiewicz-Kurylonek, Sławomir Dobrzycki, Ida Kinalska
62
markerów reakcji zapalnej a wystąpieniem powikłań gładkich [9]. Hiperglikemia zwiększa syntezę wolnych
sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą [3]. Wy- rodników tlenowych na drodze nieenzymatycznej glikacji
daje się, że przewlekły proces zapalny stwarza środowi- oraz autooksydacji glukozy oraz poprzez indukcję szlaku
sko, w którym zarówno czynniki genetyczne, jak i śro- poliolowego [10 11]. Aniony nadtlenkowe inaktywują na-
dowiskowe doprowadzają do rozwoju miażdżycy i jej
tomiast NO do jonu nadtlenoazotynowego, który z kolei
powikłań oraz cukrzycy [2].
zmniejsza wytwarzanie substancji o działaniu rozszerza-
Wyróżnia się kilka głównych zaburzeń metabolicz-
jącym naczynia, prostacykliny [12]. Aktywują one również
nych występujących u pacjentów z cukrzycą, które
kinazę białkową C, która bierze udział u zwiększeniu syn-
w największym stopniu przyczyniają się do rozwoju
tezy anionów ponadtlenkowych [13 14]. Mitochondrialna
miażdżycy. Są to hiperglikemia, hiperinsulinemia i insu- produkcja anionów ponadtlenkowych zwiększa z kolei
linooporność, dyslipidemia oraz stan prozakrzepowy [4].
wewnątrzkomórkową syntezę końcowych produktów za-
Wymienione zaburzenia metaboliczne majÄ… istotny
awansowanej glikacji (AGE), które zmieniają funkcje bia-
wpływ na funkcjonowanie komórek biorących udział
łek i zwiększają syntezę wolnych rodników tlenowych.
w procesie aterogenezy, takich jak komórki śródbłonka,
A
ączą się one także z receptorami na komórkach śród-
mięśniówki gładkiej tętnic oraz płytki krwi. Odbywa się
błonka i nasilają produkcję prozapalnych cytokin. Czę-
on m.in. przez nasilanie reakcji zapalnej w miejscu po- ściowo działanie to odbywa się poprzez aktywację specy-
wstawania blaszki miażdżycowej. Hipoteza odpowiedzi
ficznego dla nich receptora (RAGE) [15]. Poza tym hiper-
na uszkodzenie tÅ‚umaczy, że czynniki prozapalne, takie glikemia powoduje aktywacjÄ™ czynnika jÄ…drowego º-B
jak oxLDL, końcowe produkty zaawansowanej glikacji i białka aktywującego I, które jako czynniki transkrypcyj-
(AGE) czy przewlekła infekcja prowadzą do zwiększonej ne regulują ekspresję genów kodujących cytokiny biorą-
sekrecji cytokin prozapalnych IL-1, TNF i IL-6 [5]. One ce udział w aterogenezie, takie jak IL-1, TNF-ą, MCP-1
z kolei mają istotny wpływ na niemal każdy etap po- oraz molekuły adhezyjne, pośredniczące w adhezji mo-
wstawania zmiany miażdżycowej, począwszy od zwięk- nocytów [16-17]. Wspomniana powyżej indukowana hi-
szania adhezji monocytów do ściany naczynia kończąc perglikemią aktywacja kinazy białkowej C, poza zwięk-
na zwiększaniu ryzyka pęknięcia blaszki miażdżycowej. szaniem wytwarzania rodników tlenowych, doprowadza
W ostatnich latach uwagę wielu badaczy zwróciły do zwiększonej produkcji składników macierzy pozako-
adipocyty, komórki tkanki tłuszczowej uwalniające m.in. mórkowej i cytokin [18].
mediatory reakcji zapalnej. Produkują one TNF-ą, lepty- Cytowane powyżej prace, w części eksperymentalne
nę i adiponektynę, która moduluje wrażliwość na insuli- czy przeprowadzone na zwierzętach, dostarczają dowo-
nę i bierze udział w szlaku reakcji zapalnej. W bada- dów na udział hiperglikemii na poszczególnych etapach
niach klinicznych stwierdzono odwrotnie proporcjonal- rozwoju zmiany miażdżycowej, jednakże wyniki badań
klinicznych przynoszą wiele wątpliwości. Od wielu lat
ną relację między stężeniem adiponektyny a ryzykiem
wiadomo, że ścisła kontrola glikemii wpływa na istotną
wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych [6] oraz
redukcję powikłań cukrzycy o typie mikroangiopatii, ta-
ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 [7].
kich jak retinopatia czy nefropatia cukrzycowa. Nato-
Uszkodzenie komórek śródbłonka w początkowym
miast oceny wpływu hiperglikemii na czczo oraz glikemii
etapie prowadzi do zwiększonego wydzielania czynnika
poposiłkowej na ryzyko wystąpienia powikłań o typie
jÄ…drowego º-B, bÄ™dÄ…cego czynnikiem transkrypcyjnym
makroangiopatii, jak i wyniki badań dotyczące tego te-
dla genów molekuł adhezyjnych, takich jak VCAM-1 czy
matu są nadal rozbieżne. Opublikowana przez Coutinho
ICAM-1 i chemokin [8]. Efektem tego jest agregacja i ak-
i wsp. metaanaliza 20 badań prospektywnych wskazała
tywacja monocytów i limfocytów T, a następnie migra-
na zwiększone ryzyko wystąpienia ostrego zespołu wień-
cja monocytów do ściany tętnicy, gdzie przekształcają
cowego przy wyższej glikemii na czczo podczas ponad
się w makrofagi i komórki piankowate.
12-letniej obserwacji [19], natomiast w badaniu DECODE
nie wykazano, by zwiększona glikemia na czczo zwięk-
Rola hiperglikemii w indukcji procesu zapalnego
szała ryzyko epizodów wieńcowych [20]. Istnieją kontro-
w cukrzycy typu 2
wersje dotyczące wpływu ścisłej kontroli glikemii na czę-
Zmniejszone wytwarzanie tlenku azotu (NO) wystę- stość powikłań o typie makroangiopatii. Zarówno w ba-
pujÄ…ce u chorych na cukrzycÄ™ typu 2 predysponuje daniu DCCT z pacjentami chorujÄ…cymi na cukrzycÄ™ typu 1
do szybszego rozwoju miażdżycy. Hiperglikemia hamuje [21], jak i w badaniu UKPDS z chorymi na cukrzycę typu 2
wytwarzanie w śródbłonku NO poprzez blokowanie akty- [22], ścisła kontrola glikemii nie przyniosła oczekiwanej
wacji syntezy eNOS i zwiększanie wytwarzania reaktyw- redukcji częstości powikłań o typie makroangiopatii.
nych wolnych rodników tlenowych, szczególnie anionu W badaniu UKPDS poprawa kontroli glikemii spowodo-
nadtlenkowego w komórkach śródbłonka i mięśniach wała redukcję częstości zawałów, ale istotność staty-
PrzeglÄ…d Kardiodiabetologiczny 2006; 1/1
Znaczenie procesu zapalnego w powstawaniu powikłań sercowo-naczyniowych w cukrzycy
63
styczna osiągnęła wartości graniczne (p=0,052), nato- szony poziom trójglicerydów w organach docelowych
miast nie zredukowała częstości udarów mózgu. W ba- dla insuliny, przede wszystkim w mięśniach szkieleto-
daniu DCCT redukcja powikłań o typie makroangiopatii wych oraz w trzustce. Otyłość predysponuje nie tylko
nie osiągnęła znamienności statystycznej. do insulinooporności i cukrzycy typu 2, lecz również na-
sila reakcję zapalną poprzez zwiększoną produkcję cy-
tokin prozapalnych (TNF-ą i IL-6) przez tkankę tłuszczo-
Związek otyłości i insulinooporności
wą [33]. Z drugiej strony wykazano także, że redukcja
z przewlekłym procesem zapalnym
masy ciała powoduje istotne zmniejszenie poziomu cy-
Charakterystycznym dla cukrzycy typu 2 zaburzeniem
tokin prozapalnych CRP i IL-6 w osoczu oraz znamienne
metabolicznym, występującym u większości chorych jest
zmniejsza insulinooporność [34].
insulinooporność [23]. U osób zdrowych insulina nasila
zależny od śródbłonka rozkurcz tętnicy, natomiast u osób
Obserwacje kliniczne dotyczące roli czynników
z insulinoopornością funkcja rozkurczowa śródbłonka jest
zapalnych. Wartość prognostyczna stężenia
upośledzona w związku ze zmniejszeniem syntezy NO. In-
markerów reakcji zapalnej CRP i IL-6
sulinooporność jest ściśle związana z otyłością, ma ona
u pacjentów z chorobą wieńcową i cukrzycą
także istotny wpływ na wystąpienie dyslipidemii cukrzy-
cowej oraz, poprzez stymulację układu adrenergicznego,
Proces aterogenezy wiąże się nie tylko z występo-
nadciśnienia tętniczego [24]. Poza tym insulinooporność
waniem lokalnego stanu zapalnego w obrębie naczynia
wiąże się ze wzrostem stężenia krążących wolnych kwa-
nią objętego, lecz także z systemową odpowiedzią za-
sów tłuszczowych, uwalnianych z tkanki tłuszczowej
palną [35]. Jest to odzwierciedlone zwiększonym stęże-
na drodze wzmożonej lipolizy. Uwalniane z adipocytów
niem markerów reakcji zapalnej krążących we krwi.
wolne kwasy tłuszczowe aktywują z kolei kinazę białko-
Zwiększone stężenie krążących markerów zapalnych,
wÄ… C, zmniejszajÄ… syntezÄ™ NO poprzez hamowanie enzy-
takich jak białko C-reaktywne (CRP), amyloid osoczowy A
mu, kinazy fosfatydyloinozytolu-3 oraz poprzez zmniej-
(SAA), IL-6 i IL-1 jest często obserwowane u chorych
szenie syntezy NO, zwiększają produkcję wolnych rodni-
na CNS, zwłaszcza w ostrych zespołach wieńcowym.
ków tlenowych [25]. U pacjentów z insulinoopornością
Wiele wskazuje na to, że zwiększone stężenie marke-
stwierdzono podwyższony poziom CRP i IL-6 we krwi, któ-
rów reakcji zapalnej jest niekorzystnym czynnikiem ro-
ry wskazuje na toczący się przewlekły proces zapalny [26].
kowniczym. Spośród markerów reakcji zapalnej CRP
Insulinooporność prowadzi także do zwiększonej aktyw-
wydaje się mieć najbardziej ugruntowaną pozycję jako
ności endoteliny-1, która jest mediatorem procesu zapal-
czynnik rokowniczy powikłań sercowo-naczyniowych.
nego, zwiększa napięcie ściany mięśniowej, pobudza
CRP jest białkiem ostrej fazy, produkowanym w wą-
układ renina-angiotensyna oraz stymuluje przerost mię-
trobie w odpowiedzi na działanie cytokin, takich jak
śniówki gładkiej [27]. Do zwiększenia aktywności endote-
TNF-ą, i przede wszystkim IL-6 [36]. Chociaż CRP jest nie-
liny-1 dochodzi u chorych z insulinoopornością wskutek
specyficznym systemowym markerem reakcji zapalnej,
zwiększonej ekspresji jej genu, nasilenia powstawania jej
aktywuje ono śródbłonek i ulega akumulacji w obrębie
receptora, a także pobudzania receptora dla AGE [28]. Po-
blaszki miażdżycowej, co sugeruje istotną rolę w lokal-
za tym, że insulinooporność nasila proces zapalny i przez
nym procesie zapalnym, toczącym się w zmianie miażdży-
to pośrednio bierze udział w rozwoju miażdżycy, stwier- cowej [37]. Wykazano, że CRP jest niezależnym czynni-
dzono także relację odwrotną. Wykazano, że przewlekły
kiem ryzyka i czynnikiem rokowniczym, którego zwięk-
proces zapalny, toczący się w tkance tłuszczowej ma klu- szone stężenie wiąże się z ryzykiem epizodów sercowych
czową rolę w rozwoju insulinooporności związanej z oty- zarówno w populacji osób bez objawów CNS, jak i u pa-
łością [29]. Wyniki wielu badań klinicznych wykazały ko- cjentów z objawami stabilnej i niestabilnej dławicy
relację między insulinoopornością a wystąpieniem CNS,
piersiowej [38 40]. W badaniu Physicians Health Study
m.in. wyniki badania Helsinki Policemen Study [30]. Co
stwierdzono, że stężenie CRP może służyć do oceny ryzyka
więcej, w badaniu Paris Prospective Study zwiększony po- wystąpienia zawału serca czy udaru u osób niezgłaszają-
ziom insuliny na czczo, występujący u pacjentów z insuli- cych żadnych objawów chorobowych [41]. Zaobserwowa-
noopornością, okazał się korelować ze zwiększoną śmier- no ponadto, że redukcja ryzyka wystąpienia pierwszego
telnością [31]. zawału serca w tej populacji osób zdrowych była bezpo-
Otyłość jest jednym z najważniejszych czynników średnio związana z obniżeniem poziomu CRP. W innej pra-
ryzyka rozwoju wielu przewlekłych chorób, w tym cu- cy potwierdzono, że CRP może służyć jako czynnik ryzyka
krzycy. Otyłość, szczególnie otyłość brzuszna, wykazuje zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu, wykazano to
odwrotnie proporcjonalną korelację z wrażliwością także w odniesieniu do miażdżycy zarostowej kończyn
na insulinę [32]. Jak wykazano, odpowiada za to zwięk- dolnych [42]. Zaobserwowano, że stężenie markerów za-
PrzeglÄ…d Kardiodiabetologiczny 2006; 1/1
Przemysław Prokopczuk, Natalia Wawrusiewicz-Kurylonek, Sławomir Dobrzycki, Ida Kinalska
64
palnych, takich jak CRP i SAA koreluje ze szpitalnym oraz szone stężenie CRP i IL-6 jest niezależnym od występo-
krótkoterminowym rokowaniem u pacjentów z niestabil- wania otyłości czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy ty-
ną dławicą piersiową i ostrymi zespołami wieńcowymi pu 2 u kobiet [54]. Związek między ryzykiem rozwoju
[43 44]. Z kolei u pacjentów ze stabilną chorobą wieńco- cukrzycy a podwyższonym stężeniem hs-CRP, niezależ-
wą, mających istotne zmiany miażdżycowe oraz u cho- ny od masy ciała czy poziomu glikemii, stwierdzono tak-
rych z anginą naczynioskurczową bardzo rzadko obserwu- że w badaniu WOSCOPS [55]. Wielu autorów wskazuje,
je się podwyższone stężenia CRP [45]. U chorych ze stabil- że podwyższone stężenie CRP jest również predykto-
ną dławicą piersiową podwyższone stężenie CRP, wraz rem zespołu metabolicznego [26].
z podwyższonym stężeniem ICAM-1 oraz MMP-9, zwia- Interleukina-6 (IL-6) jest cytokiną, która została zi-
stujÄ… szybkÄ… progresjÄ™ choroby i wystÄ…pienie niestabilno- dentyfikowana jako marker procesu zapalnego toczÄ…ce-
ści wieńcowej [46]. Wykazano również, że zwiększone go się w blaszkach miażdżycowych tętnic wieńcowych.
stężenie CRP nie koreluje ze stopniem zaawansowania Spośród cytokin charakteryzujących się działaniem indu-
zmian miażdżycowych, gdyż podwyższone stężenie CRP kującym uwalnianie CRP, IL-6 czyni to w największym
zaobserwowano jedynie u 20% pacjentów ze stabilną stopniu. Osoczowe stężenie IL-6 jest zwiększone w zawa-
chorobą wieńcową i zmianami miażdżycowymi we le serca, niestabilnej dławicy piersiowej, po zabiegu prze-
wszystkich głównych tętnicach wieńcowych (tzw. wielo- zskórnej rewaskularyzacji wieńcowej (PCI) i w przypadku
naczyniową chorobą wieńcową) w porównaniu z 70% wystąpienia póz
nej restenozy po PCI. Stwierdzono, że
u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi [47]. Wyni- podwyższone stężenie IL-6 w osoczu u pacjentów
ki prospektywnego badania brytyjskiego z 12-letnią ob- z ostrymi zespołami wieńcowymi odzwierciedla zwięk-
serwacją wskazują na to, że CRP i SAA mają wartość szone ryzyko epizodów wieńcowych w przyszłości [56].
w ocenie ryzyka wystąpienia CNS w przyszłości [48]. War- Ridker i wsp. wykazali ponadto, że podwyższone stęże-
tość prognostyczna tych markerów reakcji zapalnej była nie IL-6 w osoczu zdrowych mężczyzn jest związane ze
oceniana także w badaniu CARE. Wykazano w nim, że po- zwiększonym ryzykiem zawału serca w obserwacji 6-let-
ziomy CRP i SAA w osoczu są przydatne w ocenie ryzyka niej, co wg autorów wskazuje na udział IL-6 w rozwoju
epizodów sercowych u chorych ze stabilną dławicą pier- wczesnych etapów zmiany miażdżycowej [57].
siową i zawałem serca w wywiadzie [49]. Z kolei w bada- Jak wykazano w wielu publikacjach, osoczowe stę-
niu AFCAPS/TexCAPS wykazano, że terapia statyną żenie IL-6 jest podwyższone u pacjentów z cukrzycą ty-
zmniejsza stężenie CRP, zaś oznaczenie wartości CRP pu 2. W badaniu EPIC stwierdzono ponadto, że podwyż-
wraz z rutynowymi badaniami parametrów przemiany li- szone stężenie IL-6 i IL-1² jest niezależnym czynnikiem
pidów pozwoliłoby lepiej wyodrębnić populację chorych ryzyka cukrzycy typu 2 [58].
podwyższonego ryzyka [50].
Częstość występowania podwyższonych wartości
Podsumowanie
CRP jako markera stanu zapalnego u pacjentów z choro-
Przewlekły proces zapalny odgrywa kluczową rolę
bą wieńcową waha się od kilkunastu procent u chorych
w powstawaniu miażdżycy i jej powikłań, wiele prac
ze stabilną i naczynioskurczową dławicą piersiową, przez
wskazuje, że bierze on udział w patogenezie cukrzycy
ponad 65% u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową
typu 2 i odpowiada za wystąpienie powikłań sercowo-
do ponad 90% chorych z zawałem serca poprzedzonym
-naczyniowych u tych pacjentów. Zaburzenia metabo-
okresem niestabilności. U chorych ze świeżym zawałem
liczne, charakterystyczne dla cukrzycy typu 2, zarówno
niepoprzedzonym niestabilnością wieńcową podwyższo-
nasilajÄ… toczÄ…cy siÄ™ proces zapalny, jak i sÄ… jego rezulta-
ne CRP obserwuje się natomiast w mniej niż 50% przy-
tem. Markery reakcji zapalnej, takie jak CRP mogą słu-
padków. Prawidłowe wartości CRP u ok. 30% pacjentów
żyć jako predyktory powikłań sercowo-naczyniowych.
z niestabilną chorobą wieńcową oraz u ponad 50% cho-
rych ze świeżym zawałem niepoprzedzonym okresem
Piśmiennictwo
niestabilności wieńcowej wskazuje na istnienie indywi-
1. Theuma P, Fonseca VA. Inflammation and emerging risk
dualnej reakcji na stymulatory procesu zapalnego. Indy-
factors in diabetes mellitus and atherosclerosis. Curr Diab
widualna reakcja na czynniki stymulujÄ…ce proces zapalny
Rep 2003; 3: 248-254.
może być po części zdeterminowana genetycznie [51].
2. Fernandez-Real JM, Ricart W. Insulin resistance and
Badania kliniczne wykazały również zależność mię-
inflammation in an evolutionary perspective: the contribution of
dzy stężeniem CRP a otyłością, poziomem glikemii
cytokine genotype/phenotype to thriftiness. Diabetologia 1999;
na czczo, stężeniem insuliny oraz markerami funkcji
42: 13671374.
śródbłonka, takimi jak czynnik von Willebranda czy
3. Huerta MG, Nadler JL. Role of inflammatory pathways in the
tkankowy aktywator plazminogenu [52 53]. Autorzy
development and cardiovascular complications of type 2
badania Women s Health Study wykazali, że podwyż- diabetes. Curr Diab Rep 2002; 2: 396-402.
PrzeglÄ…d Kardiodiabetologiczny 2006; 1/1
Znaczenie procesu zapalnego w powstawaniu powikłań sercowo-naczyniowych w cukrzycy
65
4. Herlitz J, Karlson BW, Lindqvist J, et al. Rate and mode of death 22. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin
during five years of follow-up among patients with acute chest compared with conventional treatment and risk of complications
pain with and without history of diabetes mellitus. Diabet in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective
Med 1998; 15: 308-314. Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 837-853.
5. Rodrigues B, Cam MC, McNeill JH. Metabolic disturbances in 23. Goldstein BJ. Insulin resistance as the core defect in type 2
diabetic cardiomyopathy. Mol Cell Biochem 1998; 180: 53-57. diabetes mellitus. Am J Cardiol 2002; 90 (supl.): 3G-10G.
6. Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G, et al. Adiponectin, metabolic 24. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Mechanisms of disease:
risk factors, and cardiovascular events among patients with hypertension and associated metabolic abnormalities. The role
end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 134-141. of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl
7. Lindsay RS, Funahashi T, Hanson RL, et al. Adiponectin and J Med 1996; 334: 374-381.
development of type 2 diabetes in the Pima Indian population. 25. Steiberg HO, Chaker H, Leaming R, et al. Obesity/insulin resistance
Lancet 2002; 360: 57-58. is associated with endothelial dysfunction. Implications for the
8. Valen G, Yan ZQ, Hansson GK. Nuclear factor kappa-B and the syndrome of insulin resistance. J Clin Invest 1996; 97: 2601-2610.
heart. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 307-314. 26. Festa A, D Agostino R Jr, Howard G, et al. Chronic subclinical
9. De Vriese AS, Verbeuren TJ, Van de Voorde J, et al. Endothelial inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the
dysfunction in diabetes. Br J Pharmacol 2000; 130: 963-974. Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). Circulation 2000;
10. Ceriello A, Bortolotti N, Motz E. Meal  generated oxidative stress 102: 42-47.
in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 1998; 21: 1529-1533. 27. Hopfner RL, Gopalakrishnan V. Endothelin: emerging role in
11. Makimatilla S, Virkamaki A, Groop PH. Chronic hyperglycemia diabetic vascular complications. Diabetologia 1999; 42: 1383-1394.
impairs endothelial function and insulin sensivity via different 28. Quehenberger P, Bierhaus A, Fasching P, et al. Endothelin 1
mechanisms in insulin-dependent diabetes mellitus. Circulation transcription is controlled by nuclear factor-kappaB in
1996; 94: 1276-1282. AGE-stimulated cultured endothelial cells. Diabetes 2000;
12. Zou M, Yesilkaya A, Ullrich V. Peroxynitrite inactivates 49: 1561-1570.
prostacyclin synthase by heme-thiolate-catalyzed tyrosine 29. Xu H, Barnes GT, Yang Q, et al. Chronic inflammation in fat
nitration. Drug Metab Rev 1999; 31: 343-349. plays a crucial role in the development of obesity-related
13. Nishikawa T, Edelstein D, Du XL, et al. Normalizing mitochondrial insulin resistance. J Clin Invest 2003; 112: 1821-1830.
superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic 30. Pyorala M, Miettinen H, Halonen P, et al. Insulin resistance
damage. Nature 2000; 404: 787-790. syndrome predicts the risk of coronary heart disease and
14. Hink U, Li H, Mollnau H, et al. Mechanisms underlying endothelial stroke in healthy middle-aged men: the 22-year follow-up
dysfunction in diabetes mellitus. Circ Res 2001; 88: E14-E22. results of the Helsinki Policemen Study. Arterioscler Thromb
15. Schmidt AM, Yan SD, Wautier JL, et al. Activation of receptor for Vasc Biol 2000; 20: 538-544.
advanced glycation end products: a mechanism for chronic 31. Fontbonne AM, Eschwege EM. Insulin and cardiovascular disease:
vascular dysfunction in diabetic vasculopathy and atherosclerosis. Paris Prospective Study. Diabetes Care 1991; 14: 461-469.
Circ Res 1999; 84: 489-497. 32. Carey DG, Jenkins AB, Campbell LV, et al. Abdominal fat and
16. Kern PA, Ranganathan S, Li C, et al. Adipose tissue tumour insulin resistance in normal and overweight women: direct
necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity measurements reveal a strong relationship in subjects at both
and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; low and high risk of NIDDM. Diabetes 1996; 45: 633-638.
280: E745-E751. 33. Yudkin SJ, Stehouwer CD, Emeis JJ, et al. C-reactive protein in
17. Nilsson J, Jovinge S, Niemann A, et al. Relation between plasma healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance,
tumor necrosis factor-alfa and insulin sensivity in elderly men and endothelial dysfunction: a potential role for cytokines
with non insulin dependent diabetes mellitus. Arterioscler originating from adipose tissue? Arterioscler Thromb Vasc
Thromb Vasc Biol 1998; 18: 1199-1202. Biol 1999; 19: 972-978.
18. Inoguchi T, Li P, Umeda F. High glucose leveland free fatty acid 34. Kopp HP, Kopp CW, Festa A, et al. Impact of weight loss on
stimulate reactive oxygen species production through protein inflammatory proteins and their association with the insulin
kinase C-dependent activation of NAD (P) H oxidase in resistance syndrome in morbidly obese patients. Arterioscler
cultured vascular cells. Diabetes 2000; 49: 1939-1945. Thromb Vasc Biol 2003; 23: 1042-1047.
19. Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, et al. The relationship 35. Shah PK. Circulatory markers of inflammation for vascular risk
between glucose and incident cardiovascular events: prediction; are they ready for prime time. Circulation 2000;
a metaregression analysis of published data of 20 studies 105: 1758-1759.
of 95,783 individuals followed for 12,4 years. Diabetes 36. Jialal I, Devaraj S. Inflammation and atherosclerosis: the value
Care 1999; 22: 233-240. of the high-sensivity C-reactive protein assay as a risk marker.
20. The DECODE Study group on behalf of the European Diabetes Am J Clin Pathol 2001; 116 (supl.): S108-S115.
Epidemiology Group. Glucose tolerance and cardiovascular 37. Pasceri VWJ, Yeh ET. Direct proinflammatory effect of C-reactive
mortality. Comparison of fasting and 2-h diagnostic criteria. protein on human endothelial cells. Circulation 2000; 102:
Arch Intern Med 2001; 161: 397-404. 2165-2168.
21. Effect of intensive diabetes management on macrovascular 38. Ridker PM. High-sensivity C-reactive protein: potential adjunct
events and risk factors in the Diabetes Control and Complications for global risk assessment in the primary prevention of
Trial. Am J Cardiol 1995; 75: 894-903. cardiovascular disease. Circulation 2001; 103: 1813-1818.
PrzeglÄ…d Kardiodiabetologiczny 2006; 1/1
Przemysław Prokopczuk, Natalia Wawrusiewicz-Kurylonek, Sławomir Dobrzycki, Ida Kinalska
66
39. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, et al. C-reactive protein and in the West of Scotland Coronary Prevention Study.
other markers of inflammation in prediction of cardiovascular Diabetes 2002; 51: 1596-1600.
disease in women. N Engl J Med 2000; 342: 836-843. 56. Koukkunen H, Penttila K, Kemppainen A, et al. C-reactive
40. Haverkate F, Thompson SG, Pyke SDM, et al. Production
protein, fibrinogen, interleukin-6 and tumour necrosis factor-Ä…
of C-reative protein and risk of coronary events in stable and
in the prognostic classification of unstable angina pectoris.
unstable angina. Lancet 1997; 349: 462-466.
Ann Med 2001; 33: 37-47.
41. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al. Inflammation,
57. Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, et al. Plasma concentrations of
aspirin and the risk of cardiovascular disease in apparently
interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among
healthy men. N Engl J Med 1997; 336: 973-979.
apparently healthy men. Circulation 2000; 101: 1767-1772.
42. Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N. Novel risk factors for systemic
58. Spranger J, Kroke A, Mohlig M, et al. Inflammatory Cytokines
atherosclerosis: a comparison of C-reactive protein, fibrinogen,
and the Risk to Develop Type 2 Diabetes. Results of the
homocysteine, lipoprotein (a) and standard cholesterol
Prospective Population-Based European Prospective
screening as predictors of peripheral arterial disease.
Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam Study.
JAMA 2001; 285: 2481-2485.
Diabetes 2003; 52: 812-817.
43. Biasucci LM, Liuzzo G, Grillo RL, et al. Elevated levels of C-reactive
protein at discharge in patients with unstable angina predict
recurrent instability. Circulation 1999; 99: 855-860.
44. Morrow DA, Rifai N, Antman EM, et al. Serum amyloid
A predicts early mortality in acute coronary syndromes:
a TIMI 11A substudy. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 358-362.
45. Horne BD, Muhlestein JB, Carlquist JF, et al. Statin therapy,
lipid levels, C-reactive protein and the survival of patients with
angiographically severe coronary artery disease. J Am Coll
Cardiol 2000; 36: 1774-1780.
46. Zouridakis E, Avanzas P, Arroyo-Espliguero R, et al. Markers of
inflammation and rapid coronary artery disease progression in
patients with stable angina pectoris. Circulation 2004;
110: 1747-1753.
47. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, et al. The prognostic value
of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe
unstable angina. N Engl J Med 1994; 331: 417-424.
48. Danesh J, Whincup P, Walker M, et al. Low grade inflammation
and coronary heart disease: prospective study and updated
meta-analyses. BMJ 2000; 321: 199-204.
49. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, et al. for the Cholesterol and
Recurrent Events (CARE) Investigators. Inflammation,
pravastastin, and the risk of coronary events after myocardial
infarction in patients with average cholesterol levels.
Circulation 1998; 98: 839-844.
50. Ridker PM, Rifai M, Clearfield M, et al. Measurement
of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the
primary prevention of acute coronary syndromes. N Engl J
Med 2001; 344: 1959-1965.
51. Francis SE, Camp NJ, Dewberry RM, et al. Interleukin-1 receptor
antagonist gene polymorphism and coronary artery disease.
Circulation 1999; 99: 861-866.
52. Hak AE, Stehouwer CD, Bots ML, et al. Association of C-reactive
protein with measures of obesity, insulin resistance, and
subclinical atherosclerosis in healthy middle-aged women.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 1986-1991.
53. Jager A, van Hinsbergh VW, Kostense PJ, et al. Von Willebrandt
factor, C-reactive protein and 5-year mortality in diabetic and
non-diabetic subjects: the Hoorn study. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 1999; 19: 3071-3078.
54. Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, et al. C-reactive protein,
interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus.
JAMA 2001; 286: 327-334.
55. Freeman DJ, Norrie J, Caslake MJ, et al. C-reactive protein is an
independent predictor of risk for the development of diabetes
PrzeglÄ…d Kardiodiabetologiczny 2006; 1/1