praktyka medyczna

Andrzej Lewiński, Ewa Sewerynek


Zmiatacze
wolnych rodników

Tlen jest pierwiastkiem niezbędnym do życia, jednak jego
nadmiar może mieć także działanie szkodliwe. Wprawidłowych
warunkach 5 proc. wdychanego tlenu (O2) zostaje

przekształcone w wolne rodniki tlenowe (ok. 2 kg rocznie).
Są to związki chemiczne posiadające na swojej zewnętrznej
orbicie niesparowany elektron, którego obecność warunkuje
ich dużą reaktywność, a czasami także toksyczność. Dodanie
jednego elektronu do czÄ…steczki tlenu tworzy aniono


rodnik ponadtlenkowy O2
.

.

Anionorodnik ponadtlenkowy
produkowany jest przez aktywowane
fagocyty tj.: makrofagi, granulocyty
obojetnoch3onne i eozynofile w mechanizmie
tlenowego zabijania bakterii,
co jest korzystne w zwalczaniu
ostrego procesu zapalnego. Istotn1 role
w tej reakcji odgrywa oksydaza zredukowanego
fosforanu dinukleotydu
nikotynoamidoadeninowego
(NADPH). Z drugiej strony, w przewlek
3ym zapaleniu powy.szy mechanizm
mo.e w sposób nieodwracalny
uszkadzaa komórki. Anionorodnik ponadtlenkowy
mo.e powstawaa równie
. incydentalnie, podczas przecieku
elektronów z 3ancucha oddechowego
lub przez bezpooeredni1 intereakcje tlenu
z pewnymi cz1steczkami, np. katecholaminami.
Jest on wzglednie ma3o
reaktywny. W obecnooeci enzymu

dysmutazy ponadtlenkowej (SOD)

przekszta3cany jest do nadtlenku wodoru
(H2O2). Dysmutaza ponadtlenkowa
jest jednym z enzymów antyoksydacyjnych,
chroni1cych komórki
przed niszcz1cym dzia3aniem wolnych
rodników. Wykazano jednak, i.
nadmierna ekspresja SOD zwieksza
stres oksydacyjny. Dzieje sie tak m.in.
w zespole Downa (trisomia 21). Uwa.
a sie .e mechanizm ten odpowiedzialny
jest za zmiany neurodegeneracyjne
i wystepowanie zaamy u osób
w m3odym wieku.

Nadtlenek wodoru, pomimo .e
sam nie posiada niesparowanego
elektronu, jest wa.nym produktem
pooerednim w reakcjach oksydacyjno-
redukcyjnych. Bardzo czesto wymieniany
jest obok innych reaktyw


nych form tlenu. Wewn1trzkomórkowo
H2O2 metabolizowany jest przez
jeden z dwóch enzymów antyoksydacyjnych

peroksydaze glutationu
(GSH-Px) lub katalaze do H2O.
W obecnooeci jonów metali, tj. Fe2+
lub Cu1+, H2O2 mo.e bya redukowany

wg reakcji Fentona
do rodnika
hydroksylowego (
OH).

Rodnik hydroksylowy jest najbardziej
toksyczn1 i reaktywn1 form1 tlenu.
Reaguje ze wszystkimi cz1stkami,
z 3atwooeci1 niszczy DNA, bia3ka, lipidy
oraz weglowodany. Uszkodzenia
tych zwi1zków s1 nieproporcjonalnie
du.e w stosunku do niewielkiej ilooeci


OH. Reakcje rodnikowe przebiegaj1
3ancuchowo i inicjuj1 niekontrolowane
powstawanie du.ych ilooeci reaktywnych
form tlenu z ich nierodnikowych
prekursorów. W wiekszooeci
przypadków, produkty tych reakcji s1
równie. toksyczne.
Przyk3adem reakcji 3ancuchowej
wolnorodnikowej jest peroksydacja lipidów,
w której raz utworzony rodnik
nadtlenkowy (LOO
) oddziela atom
wodoru od pozosta3ych wielonienasyconych
kwasów t3uszczowych (polyunsaturated
fatty acids
PUFA). Proces
peroksydacji sk3ada sie z 3 etapów.

Inicjacja peroksydacji lipidów polega
na oderwaniu atomu wodoru od
cz1steczki wielonienasyconego kwasu
t3uszczowego lub reszty takiego kwasu,
wchodz1cego w sk3ad fosfolipidu.
W wyniku tej reakcji powstaj1 rodniki
alkilowe (L
), które nastepnie, w reakcji
prolongacji (propagacji), reaguj1
z tlenem, tworz1c wolne rodniki
LOO
. Rodniki te zdolne s1 do odry


wania atomów wodoru od kolejnych
cz1steczek fosfolipidu. Taka reakcja
prowadzi do powstawania nastepnych
wolnych rodników. Reakcja ta powtarzana
jest wielokrotnie, dopóki nie zajdzie
kolejna reakcja
reakcja terminacji,
czyli tworzenie nadtlenku lipidu
(LOOH).

Wolne rodniki mog1 reagowaa
tak.e ze sob1, w wyniku czego powstaj
1 stabilne cz1steczki, a to ze
wzgledu na tworzenie przez 2 niesparowane
elektrony wi1zania kowalencyjnego.
Przyk3adem jest powstawa


nie nadtlenoazotynu (ONOO
) z O2
i tlenku azotu (NO
), który jest zwi1zkiem
toksycznym, podobnie jak jego
produkty, tj. dwutlenek azotu i
OH.

Wolne rodniki mog1 pe3nia funkcje
wewn1trzkomórkowych drugich przekaYników.
Interleukina 1 (IL-1), a tak.
e czynnik martwicy guzów (TNF),
dzia3aj1c przez swoje receptory, generuj
1 wewn1trzkomórkowe powstawa


nie wolnych rodników, zw3aszcza O2 ,
NO
.
oraz H2O2. Tak równie. dzia3a
kinaza bia3kowa C i H2O2. Wytworzone
rodniki powoduj1 dysocjacje czynnika
j1drowego .B (NF-.B), umo.liwiaj
1c mu wnikniecie do j1dra komórkowego
i zwi1zanie z DNA.

Stres oksydacyjny jest to termin
u.ywany do opisania szkód poczynionych
w komórce przez reaktywne for-
my tlenu. Do czynników powiekszaj
1cych stres oksydacyjny nale.1 m.in.:
promieniowanie jonizuj1ce, toksyny
bakteryjne, wysoka temperatura, nadmierny
wysi3ek, niedokrwienie z nastepcz
1 reperfuzj1, itd. Akumulacja
subkomórkowych uszkodzen, wywo3
anych dzia3aniem wolnych rodników,
z up3ywem czasu prowadzi do starzenia
sie organizmów, jest tak.e przyczyn
1 chorób degeneracyjnych wieku
starczego, np. choroby Alzheimera
czy choroby Parkinsona.

W prawid3owych warunkach w organizmie
istnieje równowaga miedzy
procesami oksydacyjnymi i systemem
antyoksydacyjnym. Do systemu obrony
antyoksydacyjnej, odpieraj1cego
atak wolnych rodników, nale.1:

.
enzymy antyoksydacyjne
SOD,
GSH-Px, katalaza,
.
bia3ka nooenikowe
transferyna,
ceruloplazmina;
Przewodnik


Lekarza
99



praktyka medyczna

T
TTa
aab
bb.
.. 1
11.
..

D
DDz
zzi
iia
aa3
33a
aan
nni
iie
ee

e
een
nnz
zzy
yym
mmó
óów
ww

a
aan
nnt
tty
yyo
ook
kks
ssy
yyd
dda
aac
ccy
yyj
jjn
nny
yyc
cch
hh

T
TTa
aab
bb.
.. 2
22.
..

P
PPr
rrz
zzy
yyk
kk3
33a
aad
ddy
yy

a
aan
nnt
tty
yyo
ook
kks
ssy
yyd
dda
aan
nnt
ttó
óów
ww

h
hha
aam
mmu
uuj
jj1
11c
ccy
yyc
cch
hh

p
ppe
eer
rro
ook
kks
ssy
yyd
dda
aac
ccj
jje
ee l
lli
iip
ppi
iid
ddó
óów
ww

(
((w
wwg
gg H
HHa
aal
lll
lli
iiw
wwe
eel
lll
ll

i
ii G
GGu
uut
ttt
tte
eer
rri
iid
ddg
gge
ee [
[[3
330
00]
]],
,,

z
zzm
mmi
iie
een
nni
iio
oon
nne
ee

i
ii u
uuz
zzu
uup
ppe
ee3
33n
nni
iio
oon
nne
ee

w
ww3
33a
aas
ssn
nny
yym
mmi
ii

p
ppr
rrz
zzy
yyk
kk3
33a
aad
dda
aam
mmi
ii)
))

Nazwa enzymu Reakcja, w której enzym bierze udzia3
dysmutaza ponadtlenkowa (SOD) 2 O2


+ 2 H+ ›
H2O2 + O2
katalaza 2 H2O2 ›
2 H2O + O2
peroksydaza glutationu (GSH-Px) H2O2 + GSH ›
2 H2O + GSSG
reduktaza glutationu (GSH-Red) GSSG + NADPH ›
NADP + 2 GSH

Nazwa antyoksydantu Dzia3anie antyoksydacyjne
tokoferole dobrze reaguj1 z rodnikami peroksylowymi; po oddaniu wodoru
niesparowany elektron przemieszcza sie do pieroecienia tokoferolu
butylowany czesto u.ywany do przechowywania po.ywienia; nietoksyczny,
hydroksytoluen (BHT) ale wykazano, i. bierze udzia3 w metabolizmie w1trobowego
systemu cytochromu P-450; du.e dawki wywo3ywa3y uszkodzenie
w1troby u myszy; oznaczano go w tkance t3uszczowej
u mieszkanców USA
troloxrozpuszczalny w wodzie, dzieki obecnooeci grupy -COOH, forma
.-tokoferolu; antyoksydant rodników peroksylowych
i alkoksylowych; regenerowany przez witamine C
prometazyna lek antyhistaminowy i sedatywny. Silny inhibitor peroksydacji
lipidów in vitro.
chlorpromazyna lek uspokajaj1cy; jego dzia3anie antyoksydacyjne czeoeciowo zale.y
od enzymatycznej konwersji w mikrosomach do produktów
hydroksylowanych
propylotiouracyl lek przeciwtarczycowy; jego dzia3anie antyoksydacyjne
wykorzystano w leczeniu chorób pozatarczycowych,
tj. poalkoholowej niewydolnooeci w1troby i 3uszczycy; dzia3a na
rodniki alkilowe, alkoksylowe i peroksylowe dzieki obecnooeci
grupy iminowej
dehydroepiandrosteron hormon produkowany w nadnerczach i metabolizowany w
tkankach do androgenów i estrogenów; jego dzia3anie wynika
z obecnooeci grupy hydroksylowej (OH) przy weglu 3. pieroecienia A
uk3adu cyklopentanoperhydrofenantrenowego
melatonina hormon produkowany przez szyszynke; mo.e dzia3aa bezpooerednio,
jako donator elektronu; mo.e tak.e dzia3aa pooerednio: poprzez
stymulacje enzymów antyoksydacyjnych, tj. GSH-Px lub poprzez
stymulacje endogennych antyoksydantów, np. glutationu; wykazano
tak.e, i. w pewnych sytuacjach dzia3a synergistycznie z innymi
antyoksydantami

.
bilirubina,
.
kwas moczowy,
.
glutation.
Enzymy antyoksydacyjne metabolizuj
1 wolne rodniki (w przypadku
SOD
O2
.

), lub produkty pooerednie
(w przypadku GSH-Px i katalazy

H2O2) do mniej toksycznych lub nietoksycznych
produktów. Dzieki
wspó3dzia3aniu, produkt reakcji SOD


H2O2 (który mo.e bya substratem
do powstawania
OH) jest od razu
przekszta3cany przez 2 pozosta3e enzymy
do H2O. W procesie przemiany
H2O2 wH2O przez GSH-Px, tripeptyd
GSH podlega zamianie na
forme utlenion1
disulfid glutationu
(GSSG), tj. forme, która nastepnie regenerowana
jest do formy zredukowanej
przez reduktaze GSH (GSH-
Red) (tab. 1.). Glutation jest jednym
z najwa.niejszych endogennych antyoksydantów.
GSH-Px pe3ni istotn1
funkcje w metabolizmie ksenobiotyków
i w syntezie leukotrienów. Inny
enzym z grupy peroksydaz redukuje
nadtlenki lipidów, powstaj1ce podczas
peroksydacji lipidów w b3onach
komórkowych.

Obecnie coraz szerzej akceptowana
jest teza o udziale wolnych rodników
w patogenezie wielu chorób,
np.:

.
zaamy,
.
nowotworów,
.
mia.d.ycy,
.
procesów zapalnych,
.
niedokrwieniu tkanek,
.
porfirii,
.
cukrzycy,
.
zmian zwyrodnieniowych ooerodkowego
uk3adu nerwowego,
.
innych.
Konsekwencj1 tej hipotezy jest
poszukiwanie optymalnych antyoksydantów
oraz zwracanie uwagi na
uzupe3nianie niedoborów endogennych
antyoksydantów, pojawiaj1ce
sie np. z wiekiem. Coraz wieksz1
uwage pooewieca sie tak.e prawid3owej
diecie.

Wobec powy.szego, istotna staje
sie definicja terminu antyoksydant.
Jest to ka.da substancja, która obecna
w ma3ej ilooeci w stosunku do utlenianego
substatu znamiennie opóYnia lub
hamuje utlenianie tego substatu (tab.
2). Mo.e on dzia3aa w ró.ny sposób:

.
obni.aa zu.ycie tlenu,
.
przeciwdzia3aa rozpoczeciu peroksydacji
lipidów przez neutralizacje
rodników np.
OH,
.
wi1zaa jony metali Fe2+ lub Cu1+,
hamuj1c w ten sposób inicjacje
reakcji Fentona i tworzenie
OH,
.
zmieniaa rodniki peroksylowe
w produkty nierodnikowe, np.
w alkohole,
.
3amaa 3ancuch peroksydacji lipidów,
czyli neutralizowaa rodniki
pooerednie (przyk3adem s1 fenole
lub aminy aromatyczne).
Z pojeciem antyoksydantów wi1.
e sie w pewnym stopniu polskie
miano zmiatacze wolnych rodników,
odpowiadaj1ce angielskiemu terminowi
scavengers. S1 to, wg definicji,
zwi1zki chemiczne, które wp3ywaj1
na przebieg reakcji oksydacyjnych
poprzez natychmiastowe tworzenie
po31czen (wi1zanie) z wolnymi rodnikami,
co prowadzi do ich unieczynnienia.
Jak z tego wynika, pojecie antyoksydant
jest znaczeniowo pojeciem
szerszym ni. termin zmiatacz
wolnych rodników.

Jednym z najwa.niejszych antyoksydantów
jest witamina E, która sk3ada
sie z 8 sk3adników: .-, ß-, .- i .-tokoferolu
oraz .-, ß-, .-i .-tokotrienolu
[1]. Witamina E jest rozpuszczalna
w t3uszczach. Jej g3ównym Yród3em
w diecie u cz3owieka s1: orzechy, ziarna
rooelin oleistych oraz zbo.a. Tokoferole
zawieraj1 aromatyczne pieroecienie
z grupami hydroksylowymi, które
umo.liwiaj1 oddawanie wodoru wolnym
rodnikom i w ten sposób dzia3a-

Przewodnik

100
Lekarza



praktyka medyczna

j1 antyoksydacyjnie. Niesparowany
elektron, który powstaje po oddaniu
atomu wodoru, przemieszcza sie do
pieroecienia tokoferolu, zapewniaj1c
cz1steczce stabilnooea i brak reaktywnooeci.
Witamina E z 3atwooeci1 wi1.e
sie z b3on1 komórkow1, która jest bogata
w wielonienasycone kwasy t3uszczowe,
wra.liwe na atak wolnych rodników.
Jej obecnooea w tym miejscu
zabezpiecza b3ony komórkowe przed
uszkodzeniem w przebiegu peroksydacji
lipidów. Witamina E, znajduj1ca
sie w frakcji lipidowej b3ony komórkowej,
mo.e bya regenerowana
przez witamine C rozpuszczaln1
w wodzie. Ta ostatnia witamina
zwieksza wiec antyoksydacyjny potencja
3 tokoferoli. Wykazano, i. witamina
E hamuje peroksydacje lipidów,
indukowan1 chemicznie i naoewietlaniami,
mierzon1 poprzez ocene poziomu
dialdehydu malonowego.

W badaniach epidemiologicznych
na du.ych grupach populacyjnych
wykazano odwrotn1 zale.nooea pomiedzy
ryzykiem raka jelita grubego
a dawk1 witaminy E przyjmowanej
w diecie, jednak.e nie znaleziono takiej
zale.nooeci podczas suplementacji
witamin1 E. Nie stwierdzono tak.e
niskiego poziomu witaminy E u pacjentów
z rakiem jelita grubego, chocia
. OÅ‚Sullivan i wsp. [2] zaobserwowali
niskie ste.enie tej witaminy
u pacjentów z polipami jelita grubego
w porównaniu do ludzi zdrowych.

Innym czynnikiem odgrywaj1cym
istotn1 role w procesach oksydacyjno-
redukcyjnych jest pierwiastek selen.
Jest on sk3adnikiem du.ej rodziny
bia3ek, zwanych selenoproteinami,
do których nale.y tak.e GSH-Px.
Dobrze znany jest fakt odwrotnie
proporcjonalnej zale.nooeci miedzy
ryzykiem wystepowania polipów jelita
grubego a ste.eniem selenu u ludzi
[3]. Wysokie ste.enie selenu
chroni przed rozwojem wielu nowotworów,
w tym raka jelita grubego
[4]. Utrzymanie prawid3owego ste.enia
selenu w organizmie gwarantuje
prawid3ow1 aktywnooea peroksydaz.
Uwa.a sie ponadto, .e selen zapobiega
zaburzeniom regulacji protoonkogenu
c-myc. Pierwiastek ten wystepuje
w centrum aktywnym enzymu
5Å‚-dejodynazy tyroksyny typu I, zaanga
.owanego w obwodowy meta


bolizm hormonów tarczycy (monodejodynacje
trijodotyroniny do tyroksyny).
Rola selenu zwi1zana jest tak.
e czeoeciowo z indukowaniem lub
aktywacj1 endogennego systemu antyoksydacyjnego.
Ponadto, selen posiada
w3aoeciwooeci radioprotekcyjne.

Woeród endogennych antyoksydantów
wa.n1 role przypisuje sie tak.
e niektórym hormonom
dehydroepiandrosteronowi
(DHEA) i melatoninie.
Oba hormony uwa.ane s1
przez niektórych autorów za substancje
odm3adzaj1ce, zw3aszcza odk1d
wykazano zwi1zek miedzy spadkiem
ich ste.enia w procesie starzenia,
a rozwojem tzw. chorób zwi1zanych
z wiekiem. Marmortson i wsp. [5] zaproponowali
ocene tzw. wskaYnika
wieku, opartego na oznaczaniu ste.enia
lipidów w osoczu i steroidów
nadnerczonych w moczu (w tym
DHEA). WskaYnik ten mia3by s3u.ya
rozró.nieniu skutków fizjologicznego
procesu starzenia od zmian zwi1zanych
z mia.d.yc1 i zawa3em mieoenia
sercowego.

Dehydroepiandrosteron i jego
siarczan (DHEAS) s1 jednymi z najszerzej
rozpowszechnionych steroidów
nadnerczowych w ustroju. Wydzielanie
DHEA wykazuje rytm dobowy
ze szczytem w godzinach
porannych (ok. godz. 9.00). Konwersja
DHEA do DHEAS zachodzi przy
udziale enzymu sulfokinazy. DHEA
jest metabolizowany w tkankach obwodowych,
co prowadzi do powstawania
biologicznie aktywnych androgenów
i estrogenów. Dzia3anie antyoksydacyjne
maj1: estradiol, estriol,
estron, hydroksyestrogeny i DHEA.
Wynika ono, jak wykazali Behl i wsp.

[6] z obecnooeci grupy hydroksylowej
(OH) przy weglu 3. pieroecienia
A uk3adu cyklopentanoperhydrofenantrenowego.
Wytwarzanie DHEA b1dY DHEAS
jest najwieksze ok. 20. roku .ycia. Nastepnie
stopniowo zmniejsza sie o ok.
2 proc. rocznie, osi1gaj1c w 7. dekadzie
.ycia 10
20 proc. ste.enia maksymalnego.
Spadek ste.enia z wiekiem
spowodowany jest obni.eniem
produkcji tego hormonu i jest zale.ny
od p3ci. U kobiet powy.ej 90. roku .ycia
stwierdzono dodatni1 korelacje
miedzy ste.eniami DHEA i wolnej tri


jodotyroniny, a ujemn1 miedzy ste.eniami
DHEA i triglicerydami. W grupie
me.czyzn powy.ej 90. roku .ycia
istnieje wprost proporcjonalna zale.nooea
ste.enia DHEA od indeksu masy
cia3a (BMI, body mass index) oraz
od stosunku obwodu talii do obwodu
na wysokooeci bioder (waist-to-hip ratio

WHR).

Dzia3anie antyoksydacyjne DHEA
wykazano w wielu modelach w dooewiadczeniach
in vitro i in vivo. Istniej
1 teoretyczne podstawy do zastosowania
DHEA w leczeniu mia.d.ycy, cukrzycy,
zaka.en retrowirusami, chorób
nowotworowych i w przeciwdzia3aniu
procesowi starzenia organizmu. Wykazano
obni.enie ste.enia DHEAS
u osób z czynnikami ryzyka chorób
uk3adu sercowo-naczyniowego, tj.:
nadcioenieniem tetniczym, hipercholesterolemi
1, hiperglikemi1, upooeledzon1
tolerancj1 glukozy, oty3ooeci1 w porównaniu
z grup1 osób nieobci1.onych tymi
stanami b1dY chorobami.

Odmienny by3 wp3yw palenia tytoniu
na ste.enie DHEA. Okaza3o
sie, .e u obecnych palaczy poziom
DHEA by3 najwy.szy, a u ludzi nigdy
nie pal1cych by3 najni.szy.
W grupie osób, które pali3y w przesz
3ooeci, ste.enie DHEA przyjmowa3
o wartooeci pooerednie.

Badania dooewiadczalne wykaza3y,
i. suplementacja DHEA zmniejsza
ilooea i zasieg zmian mia.d.ycowych
w aorcie o 50 proc. Araghiniknam
i wsp. [7] zaobserwowali spadek ste.
enia LDL, triglicerydów, a tak.e fosfolipidów
po podaniu DHEA w porównaniu
z grup1 kontroln1. Autorzy
t3umacz1 ten efekt hamowaniem
przez DHEA uk3adu dehydrogenazy
glukozo-6-fosforanowej. W ten sposób
dochodzi do hamowania szlaku
pentozofosforanowego
wskutek redukcji
ilooeci NADPH; ten ostatni
zwi1zek jest koenzymem uczestnicz1cym
w syntezie kwasów t3uszczowych,
cholesterolu, kortyzolu, aldosteronu
i tromboplastyny.

W badaniach dooewiadczalnych
u szczurów wykazano spadek czestooeci
wystepowania guzów jelita grubego,
brodawczaków skóry, guzów p3uc
oraz guzów gruczo3ów piersiowych po
podaniu DHEA w diecie [8]. Niskie
ste.enie DHEA w surowicy ludzi ko-

Przewodnik


102
Lekarza



praktyka medyczna

reluje ze zwiekszonym ryzykiem wystepowania
chorób nowotworowych,
np. nowotworów p3uc [9].

Dehydroepiandrosteron ma krótki
okres pó3trwania (T1/2)
ok. 15
30
min. Aby osi1gn1a zamierzony efekt
antyoksydacyjny, nale.y stosowaa intensywn
1 terapie du.ymi dawkami.
Wprowadzono wiec syntetyczne analogi
DHEA o d3u.szym czasie pó3trwania,
np. 16.-Br-epiandrosteron.

Melatonina jest g3ównym hormonem
szyszynki. Wykazuje charakterystyczny
dobowy rytm wydzielania ze
szczytem w godzinach nocnych (miedzy
godzin1 1.00 a 3.00 w nocy).
Oprócz dobowego profilu wydzielania
melatoniny, u cz3owieka wystepuje
tak.e rytm sezonowy, wynikaj1cy
ze zmian d3ugooeci ooewietlenia w ró.nych
porach roku. Wytwarzanie melatoniny
ulega zmianom z wiekiem.
U cz3owieka po urodzeniu, ste.enie
melatoniny jest bardzo niskie do ok.

3. mies. .ycia, nastepnie stopniowo
wzrasta, osi1gaj1c najwy.sze wartooeci
miedzy 1. a 3. rokiem .ycia (325
pg/ml). W nastepnych okresach .ycia
ste.enie melatoniny ulega stopniowemu
systematycznemu obni.aniu,
z wyj1tkiem okresu pokwitania,
w którym dochodzi do drastycznego
spadku ste.enia tego hormonu. U osób
doros3ych dzienne ste.enie melatoniny
waha sie w granicach od 0 do 20
pg/ml, natomiast nocne
od 40 do
100 pg/ml. U ludzi w podesz3ym wieku
ste.enie jest bardzo ma3e.
Melatonina wykazuje w3aoeciwooeci
zarówno hydro-, jak i lipofilne. Dzieki
du.ej rozpuszczalnooeci w t3uszczach
cz1steczki hormonu z 3atwooeci
1 przechodz1 na zasadzie biernej
dyfuzji z kr1.enia obwodowego do
oeliny, p3ynu mózgowo-rdzeniowego,
ch3onki, p3ynu pecherzyków nasiennych
i jajnikowych, p3ynu komory
przedniej oka. We wszystkich tych
miejscach melatonina zachowuje
swój charakterystyczny dobowy rytm
wydzielania. Hormon szyszynki kr1.
1cy we krwi jest w 70 proc. zwi1zany
z albuminami, pozosta3e 30 proc.
mo.e dyfundowaa do otaczaj1cych
tkanek. Wykazano, i. melatonina ma
dzia3anie [10-17]:

.
nasenne,
.
przeciwdzia3aj1ce starzeniu,
.
przeciwnowotworowe,
.
immunomoduluj1ce,
.
przeciwtarczycowe,
.
przeciwgonadotropowe.
W 1993 r. pojawi3y sie pierwsze
prace dotycz1ce antyoksydacyjnego
dzia3ania tej indoloaminy. Wykazano,
.e melatonina mo.e chronia zarówno
bia3ka, t3uszcze, jak i DNA przed
uszkodzeniem przez procesy oksydacyjne
indukowane przez wiele czynników
toksycznych, tj.: safrol, wstrz1s
endotoksyczny, procesy niedokrwienia-
reperfuzji, paraquat, czterochlorek
wegla, itd. (m.in. Sewerynek i wsp.
[18-20]). Vijayalaxmi i wsp. [21]
w eksperymentach in vitro z u.yciem
ludzkich limfocytów wykazali, .e melatonina
chroni DNA przed uszkodzeniem
przez promienie jonizuj1ce.
W nastepnym badaniu, Vijayalaxmi
i wsp. [22] prowadz1c serie badan nad
radioprotekcyjnym dzia3aniem melatoniny,
zastosowali dawke jednorazow
1 300 mg melatoniny u ochotników
(dawka bardzo wysoka), a nastepnie

limfocyty krwi obwodowej pobrane
przed przyjeciem hormonu oraz po

1. i 2. godz. od przyjecia melatoniny,
poddawali ekspozycji na promieniowanie
100
150 cGy w gamma-kamerze.
Wykazali silny ochronny efekt
melatoniny przeciwko uszkodzeniom
DNA (mierzony liczb1 aberracji chromosomalnych).
Uzyskane wyniki mog1 miea istotne
znaczenie kliniczne w zapobieganiu
nastepstwom rentgenoterapii lub
kobaltoterapii u pacjentów. Warto
podkreoelia, i. ostatnie badania wykaza
3y zbie.nooea rytmu ca3kowitej puli
antyoksydacyjnej w surowicy szczurzej
z rytmem wydzielania melatoniny
[23]. Z wiekiem dochodzi do nasilenia
procesów oksydacyjnych w organizmie,
czemu towarzyszy spadek
amplitudy sekrecji melatoniny. Reiter
i wsp. [24] wykazali u szczurów
z wyciet1 szyszynk1 po 25 tyg. ich
.ycia wzrost parametrów stresu oksydacyjnego
i uszkodzenia DNA w w1trobie,
w porównaniu ze zwierzetami
nietknietymi.

Wykazano, .e melatonina chroni
skóre przed rumieniem indukowanym
promieniowaniem ultrafioletowym
i .e w dzia3aniu tym wykazuje
synergizm z witamin1 E i C [25]. Ponadto
hamuje rodniki peroksylowe
w lipidach, dzia3a zatem synergistycznie
z .-tokoferolem [26].

Stwierdzono, i. melatonina redukuje
toksycznooea amyloidu ß
w chorobie
Alzheimera oraz zmniejsza
oksydacyjne uszkodzenia w eksperymentach,
w których zastosowano dooewiadczalne
modele choroby Parkinsona.
Jedn1 z wa.nych obserwacji na
ten temat przynosi praca pochodz1ca
z Argentyny, tj. panstwa, w którym
melatonina jest dostepna w sklepach
ze zdrow1 .ywnooeci1. Autorzy badali
pare braci bliYniaków choruj1cych
w wieku podesz3ym na chorobe Alzheimera
[27]. Obserwacja trwa3a
8 lat. Jeden z pacjentów otrzymywa3
melatonine w dawce 6 mg dziennie,
doustnie przez okres 36 mies. U pacjenta
stwierdzono mniejsze zaburzenia
funkcji zapamietywania, poprawe
jakooeci snu i redukcje postepu otepienia
w porównaniu z bratem bli.niakiem,
przyjmuj1cym placebo.

Okres pó3trwania melatoniny po
podaniu do.ylnym wynosi od 0,5 do
5,6 min., natomiast po podaniu doustnym
od 10 do 40 min. Przyk3adem terapeutycznego
zastosowania melatoniny
u ludzi jest jej podawanie w celu
przeciwdzia3ania zjawisku jet lag [28],
czyli zaburzeniu adaptacji organizmu
w sytuacji szybkiej zmiany strefy czasowej
podczas lotów miedzykontynentalnych
samolotami odrzutowymi.
Dochodzi wówczas do odwrócenia
rytmu snu i czuwania, któremu mo.e
towarzyszya z3e samopoczucie, nudnooeci,
wymioty oraz trudnooeci w koncentracji
uwagi. Jet lag jest wynikiem
przyspieszenia (w przypadku podró.y
na wschód) lub opóYnienia (podró.y
na zachód) fazy cyklu wydzielania
melatoniny. Bardziej nasilone s1 objawy
w przypadku podró.y z zachodu
na wschód. Latwiejsza adaptacja
w przypadku lotów w odwrotnym kierunku
wynika z tego, i. naturalny
rytm wydzielania melatoniny jest nieco
d3u.szy ni. 24 godz. Subiektywne
z3agodzenie objawów mo.na uzyskaa
po doustnym podaniu 5 mg melatoniny
w godzinach wieczornych przy lo-
tach ze wschodu na zachód przez
4 dni po przylocie, natomiast przy lo-
tach z zachodu na wschód
2 dni
przed wylotem i 4 dni po przylocie,
zawsze przed snem w okreoelonej strefie
czasowej [29].

Wobec udzia3u wolnych rodników
w inicjacji wielu chorób oraz

Przewodnik


Lekarza
103



praktyka medyczna

w zwi1zku z faktem uszkadzania komórek
i tkanek przez stres oksydacyjny
coraz wieksz1 uwage przywi1zuje
sie do profilaktycznego stosowania
antyoksydantów. W ostatnich
latach, dzieki upowszechnianiu wiedzy
na temat wolnych rodników i ich
znaczenia, istotnie zwiekszy3a sie
konsumpcja witamin antyoksydacyjnych,
np. witaminy C, A i E. Witamina
C odgrywa przy tym role nie
tylko antyoksydanta, lecz tak.e
jak
ju. wspomniano
bierze udzia3
w regeneracji witaminy E oraz witaminy
A. Nale.y jednak pamietaa, i.
w pewnych warunkach mo.e ona
dzia3aa prooksydacyjnie.

Stosowanie antyoksydantów,
zw3aszcza u osób w starszym wieku,
tj. w okresie .ycia, który charakteryzuje
sie spadkiem ste.enia wielu endogennych
antyoksydantów oraz nasileniem
procesów oksydacyjnych,
mo.e w znacznym stopniu chronia
przed wieloma chorobami.

Pioemiennictwo

1. Johnson IT. Antioxidants and anticarcinogens.
Eur J Cancer Prev 1998; 7: S55-S62.
2. OÅ‚Sullivan KR, Mathias PM, Tobin A,
OÅ‚Morain C. Risk of adenomatous polyps
and colorectal cancer in relation to serum
antioxidants and cholesterol status. Eur J
Gastroenterol Hepat 1991; 3: 775-9.
3. Clark LC, Hixson LJ, Combs GF, Reid
ME, Turnbull BW. Plasma selenium concentration
predicts the prevalence of colorectal
adenomatous polyps. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 1993; 2: 41-6.
4. Clark LC, Combs LJ, Turnbull WB, Slate
EH, Chalker DK, Chow J, et al. Effects of
selenium supplementation for cancer prevention
in patients with carcinoma of the
skin: a randomized controlled trial. JAMA
1996; 276: 1957-63.
5. Marmortson J, Griffith GC, Geller PJ, Fishman
EL, Welsch F, Weiner JM. Urinary
steroid in the measurement of aging and
of atherosclerosis. J Am Geriatric Soc
1975; 23: 481-92.
6. Behl Ch, Skutella T, Lezoualch F, Post A,
Widmann M, Newton ChJ, Holsboer F.
Neuroprotection against oxidative stress
by estrogens: structure-activity relationship.
Mol Pharmacol 1997; 51: 535-41.

7. Araghiniknam M, Sangbun Ch, Nelson-
White T, Eskelson C, Watson RR. Antioxidant
activity of Dioscorea and dehydroepiandrosterone
(DHEA) in older humans.
Life Sci 1996; 59: 147-57.
8. Wu HQ, Masset-Brown J, Tweede DJ, Milewicz
L, Frenkel R, Martin-Wixtrom Ch,
Estabrook RW, Prough RA. Induction of
microsomal NADPH-cytochrome P450 reductase
and cytochrome P-401IVA1 by dehydroepiandrosterone
in rats: a possible
peroxisomal proliferator. Cancer Res
1989; 49: 2337-43.
9. Browsney B, Cameron E, Griffiths K,
Gleave EN, Forrest AP, Cambell H. Plasma
dehydroepiandrosterone sulfate in patients
with benign and malignant breast
disease. Eur J Cancer 1972; 8: 131-7.
10. Lewinski A, elazowski P, Sewerynek E,
erek-Me3en G, Szkudlinski M, elazowska
E. Melatonin-induced suppression of
human lymphocyte natural killer activity
in vitro. J Pineal Res 1989; 7: 153-64.
11. Lewinski A, Sewerynek E, Wajs E, Lopaczynski
W, Sporny S. Effects of the pineal
gland of the growth processes of Guerin
epithelioma in male Wistar rats. Cytobios
1993; 73: 89-94.
12. Lewinski A, Wajs E, Klencki M, Karbownik
M, Gesing A, Sewerynek E, S3owinska-
Klencka D, Skowronska-JóYwiak E,
Bilinski P, Krotewicz M. Pineal-thyroid interrelationships
update. W: Webb SM, Puig-
Domingo M, Moller M, Pevet P. (ed).
Pineal Update from Molecular Mechanisms
to Clinical Implications. PJD Publ Ltd,
Westbury, New York 1997; 173-81.
13. S3owinska-Klencka D, Lewinski A. Rola
melatoniny w fizjologii i patologii cz3owieka.
I. Dobowy rytm wydzielania melatoniny.
Znaczenie melatoniny w fizjologii rozrodu.
Melatonina a ooe podwzgórze-przysadka-
kora nadnerczy. Post Hig Med.
Dooew 1993; 47: 209-20.
14. S3owinska-Klencka D, Lewinski A. Rola
melatoniny w fizjologii i patologii cz3owieka.
II. Znaczenie melatoniny w patogenezie
chorób afektywnych i zaburzen chronobiologicznych.
Melatonina a proces starzenia.
Melatonina a nowotwory. Post Hig
Med. Dooew 1993; 47: 267-76.
15. Sewerynek E. Stres oksydacyjny: II. Rola
melatoniny w systemie obrony antyoksydacyjnej.
Endokrynol Pol
Polish J Endocrinol
1997; 48: 163-79.
16. Sewerynek E, Lewinski A, Karasek M.
Melatonina a procesy starzenia. Med Dypl
1997; wydanie specjalne/wrzesien: 9-16.
17. Sewerynek E, Melchiorri D, Lewinski A.
Can melatonin play the role of an antioxidant
in the lung? Current Pulmonol 1997;

1: 91-5.
18. Sewerynek E, Melchiorri D, Reiter RJ,
Ortiz GG, Lewinski A. Lipopolysaccharide-
induced hepatotoxicity is inhibited by
the antioxidant melatonin. Eur J Pharmacol
1995; 293: 327-34.
19. Sewerynek E, Reiter RJ, Melchiorri D,
Ortiz GG, Lewinski A. Oxidative damage
in the liver induced by ischemia-reperfusion:
Protection by melatonin. Hepatogastroenterology
1995; 43: 898-905.
20. Sewerynek E, Ortiz GG, Reiter RJ, Pablos
MI, Melchiorri D, Daniels WMU. Lipopolysaccharide-
induced genotoxicity is greatly
reduced in rats treated with the pineal
hormone melatonin. Mol Cell Endocrinol
1996; 117: 183-8.
21. Vijayalaxmi, Reiter RJ, Sewerynek E, Poeggeler
B, Leal BZ, Meltz ML. Marked
reduction of radiation-induced micronuclei
in human blood lymphocytes pretreated
with melatonin. Radiat Res 1995; 143:
102-6.
22. Vijayalaxmi, Reiter RJ, Herman TS, Meltz
ML. Melatonin reduces radiation-induced
primary DNA damage in human blood
lymphocytes. Mutat Res 1998; 397: 203-8.

23. Benot S, Molinero P, Soulto M, Goberna
R, Guerrero JM. Circadian variations in
the rat serum total antioxidant status: correlation
with melatonin levels. J Pineal
Res 1998; 25: 1-4.
24. Reiter RJ, Tan DX, Kim SJ, Manchester
LC, Qi W, Garcia JJ, Cabrera JC, El-Sokkary
G, Rouvier-Garay V. Augmentation
of indices of oxidative damage in life-long
melatonin-deficient rats. Mechanisms of
Ageing and Development 1999; 110: 15773.
25. Dreher F, Gabard B, Schwindt DA, Maibach
HI. T Topicalmelatonin in
combination with vitamin E and C
protects skin from ultraviolet-induced
erythema: a human study in vivo. Br J
Dermatol 139, 332-9, 1998
26. Livrea MA, Tesoriere L, DÅ‚Arpa D, Morreale
M. Reaction of melatonin with lipoperoxyl
radicals in phospholipid bilayers.
Free Rad Biol Med 1997; 23: 706-11.

27. Brusco LI, Marquez M, Cardinali DP. Monozygotic
twins Alzheimerłs disease treated
with melatonin: a case report. J Pineal
Res 1998; 25: 260-3.
28. Arendt J. Melatonin in humans: jet lag
and after. Adv Pineal Res 1991; 5: 299302.
29. Arendt J. Melatonin and the Mammalian
Pineal Gland. London: Chapman Hall,
1995.
30. Halliwell B, Gutteridge JMC. Free Radicals
in Biology and Medicine, Clarendon
Press, Oxford, 1995.
prof. dr hab. Andrzej Lewinski
konsultant krajowy
w dziedzinie endokrynologii
kierownik Zak3adu Tyreologii
Instytutu Endokrynologii
Akademii Medycznej w Lodzi
kierownik Kliniki Endokrynologii
Instytutu Centrum Zdrowia
Matki Polki w Lodzi

dr hab. Ewa Sewerynek
adiunkt Zak3adu Tyreologii
Instytutu Endokrynologii
Akademii Medycznej w Lodzi

Przewodnik


104
Lekarza