ISSN 1734 5251
Choroby nerwowo-mięśniowe
 postęp wiedzy w ostatnich
2 latach; wybrane zagadnienia
Barbara Emeryk-Szajewska
Barbara Emeryk-Szajewska
Barbara Emeryk-Szajewska
Barbara Emeryk-Szajewska
Barbara Emeryk-Szajewska
Klinika Neurologiczna Akademii Medycznej w Warszawie
STRESZCZENI E Wstęp
W niniejszej pracy przedstawiono współczesny stan wiedzy, zwraca- Przełomem w dziedzinie neuromiologii i nie-
jąc szczególną uwagę na osiągnięcia ostatnich 2 lat w wybranych
wątpliwie największym osiągnięciem w ostatnich
zagadnieniach chorób nerwowo-mięśniowych. W pierwszej części
kilkunastu latach stały się wyniki badań moleku-
artykułu omówiono nowe dane dotyczące zaburzeń immunologicz-
larnych. Pozwoliły one na poznanie przyczyn po-
nych w miastenii. Przedstawiono miasteniÄ™ seronegatywnÄ… ze szcze-
wstawania wielu chorób nerwowo-mięśniowych
gólnym uwzględnieniem badań nad przeciwciałami anty-MuSK,
oraz na zmianę ich klasyfikacji. Ponieważ dość
a następnie badania nad przeciwciałami skierowanymi przeciw titinie
obszernie przedstawiano je w odniesieniu do dys-
oraz przeciw receptorowi ryanodyny. Przedstawiono także leczenie
trofii mięśniowych w poprzednim numerze  PPN ,
miastenii, zwłaszcza miastenii lekoopornej, z wprowadzeniem nowych
autorka artykułu skoncentrowała się na następują-
środków immunosupresyjnych, takich jak: mykofenolat mofetilu
cych dwóch zagadnieniach:
(MMF, mycophenolate mofetil), takrolimus (FK506), a ostatnio 
" nowych danych dotyczÄ…cych immunologii i le-
rituximab i etanercept. Drugą część artykułu poświęcono omówieniu
czenia miastenii;
rozpoznawania i leczenia wieloogniskowej neuropatii ruchowej z blo-
" rozpoznawaniu i leczeniu wieloogniskowej neu-
kiem przewodzenia (MMN, multifocal motor neuropathy) według za-
ropatii ruchowej z blokiem przewodzenia.
leceń Europejskiej Federacji Towarzystw Neurologicznych (EFNS, Eu-
ropean Federation of Neurological Societies) z 2006 roku. PodkreÅ›-
Nowe dane dotyczÄ…ce immunologii
lono, jak ważne jest prawidłowe rozpoznanie MMN i różnicowanie ze
i leczenia miastenii
stwardnieniem zanikowym bocznym (SLA, sclerosis lateralis amyo-
Diagnostyka miastenii opiera siÄ™ przede wszyst-
trophica), decydujące niekiedy o włączeniu skutecznego leczenia im-
kim na wynikach badań neurofizjologicznych
munosupresyjnym (IgG) u chorych z MMN.
i immunologicznych. Stwierdzenie obecności,
SÅ‚owa kluczowe: miastenia, miastenia seronegatywna,
a zwłaszcza wysokiego miana przeciwciał skiero-
przeciwciała anty-MuSK, leczenie miastenii, wieloogniskowa
wanych przeciw receptorowi acetylocholiny
neuropatia ruchowa, MMN
(AChR, acetylcholine receptor), właściwie przesą-
dza o rozpoznaniu miastenii. Badanie to jest bar-
dzo swoiste i czułe. Jednak u wielu pacjentów,
u których obraz kliniczny, przebieg choroby, od-
Adres do korespondencji:
Adres do korespondencji:
Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Barbara Emeryk-Szajewska
Adres do korespondencji:
Adres do korespondencji:
Klinika Neurologiczna Akademii Medycznej w Warszawie powiedz
na leki cholinergiczne i immunosupresyj-
ul. Banacha 1a, 02 097 Warszawa
ne, a także wyniki badań neurofizjologicznych roz-
tel.: [phone]
strzygajÄ… o rozpoznaniu miastenii, nie stwierdza
tel./faks domowy: 0 22 839 06 77
e-mail: [e-mail]
się w surowicy podwyższonego miana przeciwciał
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny 2007, tom 3, 1, 22 28
przeciw AChR. Z danych z piśmiennictwia wyni-
Wydawca: Wydawnictwo Via Medica
ka, że w miastenii ocznej występują one zaledwie
Copyright © 2007 Via Medica
www.ppn.viamedica.pl
22
Choroby nerwowo-mięśniowe
Barbara Emeryk-Szajewska, Choroby nerwowo-mięśniowe
Choroby nerwowo-mięśniowe
Choroby nerwowo-mięśniowe
Choroby nerwowo-mięśniowe
Tabela 1. Charakterystyka miastenii seronegatywnej Tabela 2. Częstość występowania przeciwciał przeciw
swoistej dla mięśni kinazie u chorych z miastenią sero-
Nieobecność przeciwciał przeciw AChR w testach konwen-
negatywną, bez przeciwciał anty-AChR [wg 6]
cjonalnych
Wielka Brytania 41%
Poprawa stanu chorych po plazmaferezie
Norwegia 0%
Możliwe przeniesienie choroby z chorego na mysz za poś-
Baltimore, Stany Zjednoczone 40%
rednictwem surowicy lub frakcji Ig
Duke University, Północna Karolina, 37%
Stany Zjednoczone
Chiba, Japonia 31%
Nagasaki, Japonia 33%
w 50 60% przypadków i cechują się niskim mia-
Kobe, Japonia 41%
nem; często nie stwierdza się ich również w remi-
sjach miastenii [1 3]. W przedstawionym materia- Taipei, Taiwan 4%
le własnym liczącym 481 chorych na miastenię
przeciwciała przeciw AChR stwierdzono tylko
w 46,4% przypadków miastenii ocznej, a w 73,4%
 u chorych z pełną remisją. W grupie miastenii krajach i okazało się, że różnice są dość znaczne
uogólnionej (IIA, IIB, III) przeciwciała były obecne (tab. 2). W grupie 27 naszych chorych z miastenią
odpowiednio w 75,1%, 85,4% i 92,3% (dane nie- seronegatywną jedynie u 2 pacjentów obecne były
publikowane). W literaturze ocenia się, że w około przeciwciała anty-MuSK (badania wykonano w ra-
15 20% przypadków z miastenią uogólnioną nie mach wspólnych badań z prof. Angelą Vincent
stwierdza się obecności przeciwciał przeciw AChR w Institute of Molecular Medicine z John Radcliffe
[4 6]. Jest to tak zwana miastenia seronegatywna, Hospital w Oksfordzie).
która w ostatnich latach była przedmiotem badań Patomechanizm powstawania zaburzeń transmi-
w wielu ośrodkach. Jej najważniejsze cechy przed- sji nerwowo-mięśniowej w wyniku obecności prze-
stawiono w tabeli 1. Okazało się, że w części tych ciwciał anty-MuSK jest niejasny. Wiadomo, że
przypadków można stwierdzić inne przeciwciała, w procesie rozwoju złącza nerwowo-mięśniowe
a mianowicie przeciwciała przeciw kinazie tyro- MuSK wraz z agriną odgrywają ważną rolę w two-
zynowej specyficznej dla mięśni (przeciwciała rzeniu i gromadzeniu w postaci klasterów AChR.
anty-MuSK). Ich występowanie w grupie miaste- Być może nawet po zakończeniu rozwoju przeciw-
nii seronegatywnej szacuje się na 40 50% [7], ciała anty-MuSK mogą wpływać na zmniejszenie
a nawet 70% [5]. Pozostaje jeszcze grupa chorych liczby AChR lub zaburzać w jakiś sposób ich funk-
na miastenię, u których nie stwierdza się ani prze- cję. Należy jednak pamiętać, że w miastenii serone-
ciwciał przeciw AChR, ani anty-MuSK; może po- gatywnej, ale z przeciwciałami anty-MuSK, nie zna-
siadają przeciwciała anty-AChR o małym powino- leziono w złączu nerwowo-mięśniowym istotnego
wactwie do receptora nieoznaczalne dostępnymi zmniejszenia AChR w porównaniu z grupą kon-
metodami lub też inne nieznane jeszcze przeciw- trolną. Natomiast w grupie z przeciwciałami anty-
ciała, których obecnie się poszukuje. Przeciwciała -AChR, w materiale biopsyjnym, liczba AChR jest
anty-MuSK, wykrywane za pomocą bardzo czułych wyraz
nie zmniejszona. Zatem sÄ… to raczej zaburze-
i swoistych metod radioimmunologicznych, nie sÄ… nia funkcji AChR, a nie ich liczby. Bardzo ciekawe
nigdy stwierdzane lub zdarza się to bardzo rzadko są doświadczenia Konga i wsp. [8], którym udało
u chorych z przeciwciałami anty-AChR. Przeciw- się zahamować syntezę MuSK u szczura i oceniać
ciała anty-MuSK stwierdzano w 60 70% w suro- w mięśniu łydkowym szczura skutki tego hamowa-
wicy chorych z ciężką postacią miastenii, ale bez nia. Po 2 tygodniach nie stwierdzono zmian w złą-
przeciwciał anty-AChR w materiale oksfordzkim czu nerwowo-mięśniowym, ale po 6 tygodniach po-
oraz tylko w 30 40% w badaniach amerykańskich jawiło się rozpraszanie receptorów ACh, a nawet cał-
i japońskich [6]. Na świecie istnieją znaczne różni- kowity rozpad złącza nerwowo-mięśniowego. Zatem
ce w zakresie odsetka chorych seronegatywnych zaburzenia czynności MuSK nawet w dojrzałym mię-
(bez przeciwciał anty-AChR), u których obecne są śniu mogą doprowadzać do dysfunkcji AChR.
przeciwciała anty-MuSK, co może zależeć od czyn- W ostatnim roku prowadzono też badania w gru-
ników genetycznych lub środowiskowych. Przepro- pach chorych, u których nie stwierdzano ani prze-
wadzano pilotażowe prace dotyczące częstości ciwciał anty-AChR, ani anty-MuSK; grupę tę na-
występowania przeciwciał anty-MuSK w różnych zwano SN-MG. W pracy Shiraishi i wsp. [9]
www.ppn.viamedica.pl
23
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny, 2007, tom 3, nr 1
stwierdzono w takiej grupie zmniejszenie liczby i gę- wych osób. Okazało się, że tylko w grupie miaste-
stości AChR, podobne do zmian spotykanych w mia- nii seronegatywnej z przeciwciałami anty-MuSK
stenii z przeciwciałami anty-AChR. Również obraz stwierdzono prawdziwy, znaczny zanik mięśni
kliniczny, rodzaj zmian histopatologicznych grasicy i zastąpienie ich przez tkankę tłuszczową [10]. In-
oraz odpowiedz
na leczenie były podobne do zaob- terpretacja tej odrębności jest niejasna. Istnieją jed-
serwowanych w tych dwóch grupach miastenii. Być nak i inne różnice kliniczne między miastenią se-
może chorzy z grupy SN-MG, czyli bez przeciwciał ropozytywną a seronegatywną z przeciwciałami
anty-AChR i anty-MuSK, posiadają jednak w suro- anty-MuSK. W tej ostatniej postaci częściej niż
wicy przeciwciała anty-AChR, ale w bardzo niskim w miastenii seropozytwnej nie uzyskuje się popra-
mianie lub o bardzo niskim powinowactwie do re- wy po podaniu edrofonium (Tensilon). Stwierdza
ceptorów i dlatego niewykrywalne dotychczasowy- się też słabą odpowiedz
na konwencjonalne lecze-
mi metodami. Przeprowadzono badania histopato- nie: leki cholinergiczne, kortykosteroidy, azatiopry-
logiczne grasicy u chorych z miastenią seronega- nę, a nawet na IgG podawane dożylnie. Tymekto-
tywną, czyli bez przeciwciał anty-AChR, ale posia- mia również najczęściej nie przynosi poprawy. Cho-
dających przeciwciała anty-MuSK, i porównywano rzy ci mogą wymagać dodatkowej niekonwencjonal-
wyniki tych badań z grupą miastenii seropozytyw- nej terapii (patrz Nowe dane dotyczące leczenia).
nych, a także z grupą SN-MG (bez przeciwciał anty- Podsumowując, można zasugerować, że w świe-
-AChR i anty-MuSK) i z grupą kontrolną. Okazało tle nowych badań istnieją 3 warianty miastenii róż-
się, że u chorych z przeciwciałami anty-MuSK, po- niące się kliniką i podłożem immunologicznym:
dobnie jak w grupie kontrolnej, nie znajdywano cen- jest to miastenia seropozytywana z przeciwciała-
trów namnażania ani nacieków limfocytarnych, mi anty-AChR, miastenia seronegatywna z przeciw-
obecnych u chorych z miastenią seropozytywną, ciałami anty-MuSK oraz miastenia SN-MG, w któ-
a także w około połowie przypadków z grupy SN- rej nie udaje się stwierdzić ani przeciwciał anty-
-MG. Sugeruje to, że proces patologiczny związany -AChR, ani anty-MuSK; ten ostatni wariant przy-
z patologią grasicy jest inny w miastenii anty-MuSK pomina klinicznie miastenię seropozytywną i być
niż w pozostałych badanych grupach. Zagadnienie może różni się od niej tylko tym, że posiada prze-
to wymaga jednak dalszych badań. ciwciała anty-AChR w bardzo niskim mianie
Miastenia z przeciwciałami anty-MuSK wystę- i o nikłym powinowactwie do receptora, niewykry-
puje zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn w każ- walne dotychczasowymi metodami.
dym wieku. Na ogół nie stwierdza się przeciwciał Ostatnio wykryto w miastenii nowe przeciwcia-
anty-MuSK u chorych z przetrwałą miastenią ła, obecne u niektórych chorych z miastenią sero-
oczną. Stwierdzono pewne odrębności kliniczne pozytywną obok przeciwciał anty-AChR. Jednym
w miastenii z przeciwciałami anty-MuSK. Zauwa- z nich jest przeciwciało przeciw titinie, jednemu
żono, że u wielu chorych z miastenią anty-MuSK z białek mięśni poprzecznie prążkowanych. Prze-
występują objawy opuszkowe z zanikiem mięśni ciwciało to występuje w około 50% przypadków
języka i mięśni mimicznych twarzy. Często zajęte miastenii póz
nej oraz u prawie wszystkich chorych
są mięśnie karku, opada głowa, osłabione są mię- z grasiczakami  jego oznaczanie pomoże w róż-
śnie osiowe, przykręgosłupowe. Nierzadko poja- nicowaniu chorych z grasiczakami nabłonkowymi
wiają się, trudne do zwalczenia, objawy oddecho- od przypadków z hiperplazją grasicy [11, 12]. Waż-
we. Zanik mięśni języka i mięśni mimicznych twa- ne są również przeciwciała przeciw mięśniowemu
rzy jest nietypowy dla miastenii i jeśli się zdarza, receptorowi ryanodyny, które  podobnie jak prze-
to nasuwa wątpliwości diagnostyczne, na przykład ciwciało przeciw titinie  występują w grasicza-
w kierunku stwardnienia zanikowego bocznego kach i w miastenii póz
nej, a ich obecność i miano
(SLA, sclerosis lateralis amyotrophica). Wzbudziło korelują z ciężkością objawów klinicznych i zwy-
to tak duże zainteresowanie, że zainicjowało pracę kle z
le rokujÄ… [13, 14].
poświęconą uszkodzeniom mięśni twarzy i opusz-
kowych w obrazie NMR (nuclear magnetic resonan- Nowe dane dotyczÄ…ce leczenia
Klasyczne leczenie chorych z miasteniÄ… (MG,
ce). Przed kilkoma miesiącami ukazała się praca,
w której porównywano obraz NMR u 12 chorych myasthenia gravis) lekami cholinergicznymi, im-
z miastenią z przeciwciałami anty-MuSK i zani- munosupresją chirurgiczną w postaci tymektomii
lub immunosupresjÄ… farmakologicznÄ… tylko u czÄ™-
kiem mięśni języka, mimicznych mięśni twarzy,
14 chorych z miastenią seropozytywną, z zajęciem ści pacjentów przynosi zadawalającą poprawę. Naj-
mięśni twarzy i objawami opuszkowymi oraz 12 zdro- ważniejszą, klasyczną metodą jest leczenie korty-
www.ppn.viamedica.pl
24
Choroby nerwowo-mięśniowe
Barbara Emeryk-Szajewska, Choroby nerwowo-mięśniowe
Choroby nerwowo-mięśniowe
Choroby nerwowo-mięśniowe
Choroby nerwowo-mięśniowe
kosteroidami, które jednak nie doczekało się wia- Następnym z leków wprowadzonych do terapii
rygodnych randomizowanych badań, opartych na miastenii w ostatnich kilku latach jest takrolimus
dużym materiale wieloośrodkowym. Wprowadze- (FK506), również lek immunosupresyjny z grupy
nie do leczenia przełomów miastenicznych plazma- makrolidów, o mechanizmie działania podobnym
ferez, a także leczenia immunoglobulinami (IgG) do cyklosporyny A  hamuje on aktywację limfo-
podawanymi dożylnie chorym, u których niepo- cytów T, wielu cytokin współdziałających z komór-
kojąco narastają objawy, poprawiło wyniki tera- kami pomocniczymi T (helperami) i zmniejsza pro-
peutyczne. W przypadkach nieuzyskania wystarcza- dukcję przeciwciał. Otrzymuje się go ze szczepów
jącej poprawy za pomocą kortykosteroidów terapia Streptomyces tsukubaensis. W badaniach doświad-
metotreksatem, a przede wszystkim cyklofosfami- czalnych nie pozwala na wytworzenie modelu mia-
dem również okazała się skuteczna, ale należy stenii u szczura po immunizacji peptydami AChR
pamiętać, że są to leki wysoce toksyczne. Niekie- [18]. Konishi i wsp. [18] przeprowadzili badania
dy uzyskuje siÄ™ poprawÄ™ po terapii azatioprynÄ… w grupie 19 chorych na miasteniÄ™ po tymektomii,
lub skojarzonym leczeniu azatioprynÄ… i kortyko- podajÄ…c im doustnie takrolimus w dawce 3 5 mg
steroidami. W ostatnich kilkunastu latach zaleca- dziennie przez wiele miesięcy. Uzyskali znaczną
no cyklosporynę jako lek drugiego rzutu u cho- poprawę i obniżenie miana przeciwciał anty-AChR.
rych, u których nie uzyskiwano poprawy za po- Poprawę zaobserwowali już po 2 tygodniach lecze-
mocą klasycznego leczenia. Ostatnio [15] po prze- nia. Działań niepożądanych nie stwierdzili, ale
prowadzeniu badań retrospektywnych w dużej występowały one przy stosowaniu dużych dawek,
grupie chorych stwierdzono jej bardzo dobre dzia- podawanych na przykład w transplantologii. Obiecu-
łanie u osób niereagujących na leczenie kortyko- jące wyniki przedstawili w swojej pracy w 2005 ro-
steroidami z azatioprynÄ…. PoprawÄ™ uzyskiwano ku Ponseti i wsp. [19]. Leczyli oni 13 chorych
dopiero po kilku miesiącach. Nefrotoksyczność z miastenią uogólnioną po tymektomii, u których
i inne działania niepożądane nie występowały czę- nie udawało się uzyskać zadawalającej poprawy za
sto (14%) i nie były nasilone. Niestety, jest to lek pomocą leczenia prednizonem ani cyklosporyną.
bardzo kosztowny. Podawali takrolimus doustnie w dawce 0,1 mg/kg
W ostatnim czasie wprowadzono do leczenia na dobę, uzyskując w surowicy stężenie tego leku
miastenii kilka nowych leków wartych przedsta- 7 8 ng/ml. Leczenie prowadzili przez 12 miesięcy.
wienia. Pierwszy z nich to nowy lek immunosu- Poprawę obserwowali już po miesiącu. Po kilku
presyjny, który wydaje się bardzo obiecujący. Jest miesiącach uzyskali tak znaczną poprawę stanu
to mykofenolat mofetilu (MMF, mycophenolate klinicznego, że nie tylko zmniejszyli, ale pod ko-
mofetil)  ester 2-morfolineotylowy kwasu my- niec obserwacji odstawili prednizon. U wszystkich
kofenolowego, blokujący syntezę puryn w czyn- chorych uzyskali farmakologiczną remisję (całko-
nych limfocytach T i B i selektywnie hamujący wite ustąpienie objawów miastenicznych obiektyw-
ich proliferację, pozostawiając nietknięte inne li- nych i subiektywnych przy stosowaniu niewielkich
nie komórkowe. Hamuje on zarówno odpowiedz
dawek wybranego leku). Miano przeciwciał anty-
komórkową, jak i produkcję przeciwciał [16]. Lek -AChR uległo znacznemu obniżeniu. Nie stwier-
ten od niedawna jest stosowany w transplantolo- dzono działań niepożądanych. Autorzy polecają ten
gii (razem z kortykosteroidami i cyklosporyną), lek w przypadkach niepowodzeń w leczeniu kla-
skutecznie przeciwdziałając odrzucaniu prze- syczną immunosupresją. Również z 2005 roku po-
szczepów. Jest dość bezpieczny, mało toksyczny chodzi praca Tsukaguchi i wsp. [20] przedstawia-
i nie wywołuje efektów mutagennych [17]. Opi- jąca dobre wyniki leczenia małymi dawkami takro-
sywano w miastenii poprawÄ™ w przypadkach le- limusu u 2 chorych z miasteniÄ… i inwazyjnym gra-
koopornych; u chorych steroidozależnych pod- siczakiem, u których wkrótce po tymektomii wy-
czas leczenia MMF można uzyskać zmniejszenie stąpił przełom miasteniczny. Chorych w okresie
koniecznej dawki kortykosteroidów [17]. Prepa- przełomu leczono immunoglobulinami, podawa-
rat podaje się doustnie w dawkach 1 g co 12 go- nymi dożylnie. Uzyskano poprawę i objawy prze-
dzin przez wiele miesięcy. Poprawę uzyskiwano łomu ustąpiły po tygodniu. Wtedy rozpoczęto le-
po około 10 tygodniach leczenia, a maksymalną czenie takrolimusem w dawce 3 mg na dobę, do-
poprawę  po 27 tygodniach. Jest to oczywiście danym do otrzymywanego stale prednizonu. Po
niekorzystnie długi okres, ale krótszy niż podczas kilku miesiącach uzyskano znaczną poprawę,
leczenia azatiopryną. Poprawę stwierdzano u 70 a nawet remisję farmakologiczną. Udało się znacz-
 75% chorych z MG [6]. nie zmniejszyć dawki prednizonu. Miano przeciw-
www.ppn.viamedica.pl
25
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny, 2007, tom 3, nr 1
ciał anty-AChR obniżyło się. Przedstawione w cy- dzy 20. a 50. rokiem życia [23]. Obraz kliniczny
towanych pracach dobre wyniki leczenia takroli- charakteryzuje się powoli postępującym, asyme-
musem zachęcają do jego stosowania, zwłaszcza trycznym niedowładem i zanikiem mięśni, głów-
w przypadkach ciężkich, trudnych i opornych na nie w odsiebnych odcinkach kończyn górnych,
klasyczne leczenie. Należy też wspomnieć o dwóch a dopiero w bardziej zaawansowanym stadium cho-
nowych lekach, będących w okresie badań i pierw- roby  również kończyn dolnych. Charaktery-
szych prób klinicznych. Są to rituximab i etaner- styczna jest przewaga niedowładu nad zanikiem.
cept. Pierwszy z nich jest przeciwciałem monoklo- Objawy są zlokalizowane w obrębie zakresu uner-
nalnym anty-CD-20, wykorzystywanym w leczeniu wienia kilku nerwów ruchowych. Chorzy często
nowotworów, na przykład chłoniaka. Stosowano go skarżą się na kurcze mięśni, męczliwość, pojawiają
w terapii układowego tocznia trzewnego, zapalenia się fascykulacje. Niekiedy chorzy zgłaszają niewiel-
skórno-mięśniowego i przewlekłej polineuropatii kie dolegliwości czuciowe, ale nie stwierdza się
zapalnej demielinizacyjnej. Pojawiły się pierwsze u nich obiektywnych zaburzeń czucia. Przed kil-
doniesienia o dobrych wynikach leczenia tym środ- koma miesiącami ukazały się zalecenia Europejskiej
kiem w pojedynczych przypadkach ciężkiej, leko- Federacji Towarzystw Neurologicznych (EFNS,
opornej miastenii [6]. Etanercept hamuje działanie European Federation of Neurological Societies),
niektórych cytokin; stosując go, uzyskano poprawę w których podano kliniczne kryteria diagnostycz-
u pojedynczych chorych z miastenią z podwyższo- ne MMN (tab. 3) [24].
nym mianem przeciwciał anty-AChR. Niekiedy ob- Niezmiernie ważne są wyniki badań elektrofizjo-
serwowano jednak pogorszenia. Lek ten przechodzi logicznych. Osiowym objawem elektrofizjologicz-
dopiero okres prób [6]. Przedstawione leki, wpro- nym jest obecność bloku przewodzenia we włók-
wadzone w ostatnich kilku latach do leczenia mia- nach ruchowych nerwu obwodowego (ryc. 1). Pew-
stenii, wzbogacają możliwości terapeutyczne nawet ny blok przewodzenia rozpoznaje się w badaniu
w przypadkach lekoopornych. elektroneurograficznym, jeśli amplituda i pole od-
powiedzi ruchowej (odpowiedz
M) są niższe o przy-
Rozpoznawanie i leczenie najmniej 50% podczas stymulacji w punkcie dosieb-
wieloogniskowej neuropatii ruchowej
nym niż w punkcie odsiebnym, bez istotnej chro-
Prawidłowe rozpoznanie wieloogniskowej neu- nodyspersji odpowiedzi M. Kryteria prawdopodob-
ropatii ruchowej (MMN, multifocal motor neuropa- nego bloku przewodzenia sÄ… mniej restrykcyjne,
thy) jest szczególnie ważne, gdyż nierzadko u cho- dopuszczając granicę 30% różnicy amplitudy od-
rych z tÄ… neuropatiÄ… mylnie rozpoznaje siÄ™ SLA. Nie
powiedzi M podczas stymulacji w punkcie dosieb-
wdraża się wówczas leczenia immunologicznego,
nym i odsiebnym. Obecność bloku przewodzenia
które w neuropatii ruchowej z blokiem przewodze- w dwóch lub większej liczbie nerwów (poza miej-
nia u większości chorych przynosi znaczną popra- scami cieśni anatomicznych) jest koniecznym wa-
wę. Według irlandzkiego rejestru chorych z SLA
runkiem rozpoznania MMN. Prawdopodobnie blok
aż u 22% pacjentów rozpoznanie to było błędne
ma charakter demielinizacyjny, chociaż w bada-
 w rzeczywistości były to przypadki nierozpozna- niach morfologicznych bioptycznych i autopsyjnych
nego MMN [wg 21]. Rozpoznanie tej neuropatii jest
nerwów obwodowych z blokiem przewodzenia nie
trudne; wymaga nie tylko doświadczenia kliniczne- wykazano znacznych zmian demielinizacyjnych,
go, ale również szerokich badań elektrofizjologicz- w postaci struktur cebulopodobnych ani odcinko-
nych i, jeśli to możliwe, immunologicznych.
wej demielinizacji [23]. Obok bloku przewodzenia
Wieloogniskową neuropatię ruchową wyodręb- częstymi objawami świadczącymi o zmianach de-
niono spośród innych neuropatii w latach 80. XX
mielinizacyjnych są: wydłużenie latencji końcowej,
wieku. W 1988 roku Pestronk i wsp. [22] wprowa- zwolnienie szybkości przewodzenia nerwów rucho-
dzili nazwÄ™ wieloogniskowej neuropatii ruchowej
wych, zmiany fali F. Przy dołączaniu się w przebie-
i zwrócili uwagę na obecność w surowicy tych cho- gu choroby zmian aksonalnych pojawiają się typo-
rych przeciwciał przeciwko gangliozydom GM1
we zmiany aksonalne w postaci obniżenia amplitu-
oraz na dobrÄ… odpowiedz
na leczenie immunosu- dy odpowiedzi M, niekiedy aż do jej zniknięcia. Prze-
presyjne. Jest to neuropatia mieszana demieliniza- wodzenie we włóknach czuciowych nerwów jest cał-
cyjno-aksonalna. To rzadka choroba; zapadalność
kowicie prawidłowe. W elektromiografii stwierdza
wynosi 1 2 osoby na 100 000, częściej chorują
się w spoczynku fascykulacje i potencjały odnerwie-
mężczyz
ni niż kobiety (z przewagą 2,6:1), u około
nia, a podczas słabego ruchu  potencjały jednost-
80% chorych pierwsze objawy pojawiajÄ… siÄ™ miÄ™- ki ruchowej o cechach reinnerwacji, czyli z pod-
www.ppn.viamedica.pl
26
Choroby nerwowo-mięśniowe
Barbara Emeryk-Szajewska, Choroby nerwowo-mięśniowe
Choroby nerwowo-mięśniowe
Choroby nerwowo-mięśniowe
Choroby nerwowo-mięśniowe
Tabela 3. Kryteria kliniczne rozpoznania wieloognisko- we lub tylko nieznacznie podwyższone, co jest
wej neuropatii ruchowej (wg zaleceń EFNS 2006)
pomocne w różnicowaniu z zespołem Guillaina-
-Barrégo. W badaniach laboratoryjnych czÄ™sto
Kryteria konieczne
stwierdza się w surowicy zwiększone stężenie au-
toprzeciwciał IgM przeciw gangliozydom GM1
" Powoli postępujące, asymetryczne osłabienie kończy-
oraz, niekiedy, przeciw innym glikolipidom (asia-
ny lub uszkodzenie ruchowe w obrębie dystrybucji
lo-GM1, GD1, GM2). Przeciwciał tych nie stwier-
co najmniej 2 nerwów, trwające ponad miesiąc
dza się w SLA, co jest ważne w różnicowaniu tych
" Nieobecność zaburzeń czucia, z wyjątkiem niewielkich
dwóch jednostek chorobowych [25]. Wieloogni-
zaburzeń czucia wibracji w kończynach dolnych
skową neuropatię ruchową należy różnicować
Kryteria dodatkowe
przede wszystkim ze SLA, w którym na ogół nie
spotyka się bloku przewodzenia, z zespołem Hi-
" Przewaga objawów uszkodzenia kończyny górnej
rayamy, z zespołami cieśni, zespołem Lewisa-Sum-
" Obniżenie lub zniesienie odruchów w zajętej kończynie
nera, różnymi wariantami dziedzicznych i zapal-
" Nieobecność uszkodzenia nerwów czaszkowych
nych neuropatii demielinizacyjnych. Wiele kon-
" Kurcze i fascykulacje w zajętej kończynie
trowersji i wątpliwości wzbudza ostatnio lecze-
Kryteria wyłączenia
nie MMN. Pierwsze doniesienia o pomyślnych
wynikach leczenia cyklofosfamidem pochodzÄ… od
" Obecność objawów uszkodzenia górnego neuronu
Pestronk i wsp. [22]. Obecnie przyjmuje się, że
ruchowego
u 50 80% chorych z MMN udaje się uzyskać po-
" Obecność objawów opuszkowych
prawę za pomocą cyklofosfamidu, należy jednak
" Obecność zaburzeń czuciowych
pamiętać o toksyczności tego leku [wg 21]. Po pew-
" Symetryczne objawy na poczÄ…tku choroby
nym czasie okazało się, że kortykosteroidy, a na-
" Laboratoryjne: białko w płynie mózgowo-rdzeniowym,
wet plazmaferezy nie powodujÄ… poprawy w MMN,
> 1g/l
a przeciwnie  podczas tego leczenia stan cho-
rych często ulegał znacznemu pogorszeniu [23,
24].W ostatnich kilku latach stwierdzono, że le-
kiem przynoszÄ…cym niewÄ…tpliwÄ… poprawÄ™ sÄ… im-
munoglobuliny ludzkie (IVIg) podawane dożylnie.
Ich stosowanie stało się standardem w leczeniu
MMN. Niekiedy przynoszÄ… poprawÄ™ nawet u cho-
rych bez bloku przewodzenia. Jednak zaobserwo-
wano, że, mimo wielokrotnego powtarzania kura-
cji IVIg, u niektórych chorych po kilku latach roz-
wijają się jednak objawy postępującego uszkodze-
nia aksonalnego i ich stan zaczyna się pogarszać.
Istnieją jednak doniesienia o trwałej poprawie kli-
nicznej i zmniejszeniu bloku przewodzenia u cho-
rych z MMN leczonych długotrwale przez kilka
lat IVIg [26]. Zagadnienie to wymaga dalszych
badań. W 2006 roku EFNS wydała zalecenia do-
tyczące schematu leczenia MMN, które przedsta-
Rycina 1.
Rycina 1.
Rycina 1. Blok przewodzenia we włóknach ruchowych nerwu po-
Rycina 1.
Rycina 1.
wiono w tabeli 4 [24].
środkowego w przypadku wieloogniskowej neuropatii ruchowej;
Podsumowując, należy podkreślić, że MMN
widoczne wyraz
ne obniżenie amplitudy odpowiedzi ruchowej
jest jednostką chorobową niedawno wyodręb-
w dwóch odcinkach (dwa bloki) podczas stymulacji w punkcie
ksobnym w porównaniu z punktem odsiebnym: między przebie- nioną spośród neuropatii; bardzo ważne jest jej
giem pierwszym od góry i drugim oraz trzecim i czwartym; wzmoc-
prawidłowe rozpoznanie, odróżnienie od SLA na
nienie 5 mV/działka
podstawie rozległych badań elektrofizjologicz-
nych i immunologicznych. Nowe, opracowywa-
ne obecnie, metody i schematy leczenia immu-
wyższoną amplitudą i zwiększonym polem po- nosupresyjnego (IVIg i innymi lekami) stwarzają
wierzchni oraz wydłużonym czasem trwania. Biał- nadzieję na uzyskanie pomyślnych wyników te-
ko w płynie mózgowo-rdzeniowym jest prawidło- rapeutycznych.
www.ppn.viamedica.pl
27
Polski PrzeglÄ…d Neurologiczny, 2007, tom 3, nr 1
Tabela 4. Zalecenia postępowania leczniczego w wieloogniskowej neuropatii ruchowej (wg EFNS 2006)
Rozważyć dożylne podawanie IVIg jako leku pierwszego rzutu (2 g/kg/mc. przez 2 5 dni), jeśli niesprawność jest znaczna
(poziom A rekomendacji)
Kortykosteroidy niezalecane
Jeśli początkowe leczenie IVIg jest skuteczne, to u wybranych chorych należy rozważyć powtórzenie tego leczenia
(poziom C rekomendacji); typowy schemat terapii: 1 g/kg/mc. co 2 4 tygodnie lub 2 g/kg/mc. co 1 2 mies.
Jeśli podawanie IVIg nie przyniosło poprawy, rozważyć inne leczenie immunosupresyjne: cyklofosfamidem, cyklosporyną,
azatioprynÄ…, interferonem ²1a lub rituximabem
Cyklofosfamid jest opcją mniej korzystną ze względu na toksyczność
13. Kusner L.L., Mygland A., Kaminski H.J. Ryanodine receptor gene expres-
PI ÅšMI ENNI CTWO
sion thymomas. Muscle Nerve 1998; 21: 1299 1303.
1. Oosterhuis H.J.G.G.H. Myasthenia gravis. Churchill Livingstone, Edinburgh 14. Romi F., Skeie G.O., Aarli J.A. i wsp. The severity of myasthenia gravis
1984: 1 269. correlates with the serum concentration of titin and ryanodine receptor
2. Lindstrom J.M., Seybold M.E., Lennon V.A. i wsp. Antibody to acetylcho- antibodies. Arch. Neurol. 2000; 57: 1596 1600.
line receptor in myasthenia gravis. Prevalence, clinical correlates, and dia- 15. Lavrnic D., Vujic A., Rakocevic-Stojanovic V. i wsp. Cyclosporine in the
gnostic value. Neurology 1976; 26: 1054 1059. treatment of myasthenia gravis. Acta Neurol. Scand. 2005; 111: 247 252.
3. Limburg P.C., The T.H., Hummel-Tappel E., Oosterhuis H.J. Anti-acetyl- 16. Allison AC. Mechanisms of action of mycophenolate mofetil. Lupus 2005;
choline receptor antibodies in myasthenia gravis. Part 1. Relation to clini- 14 (supl. 1): 2 8.
cal parameters in 250 patients. J. Neurol. Sci. 1983; 58: 357 370. 17. Ciafaloni E., Massey J.M., Tucker-Lipscomb B. i wsp. Mycophenolate
4. Vincent A., Bowen J., Newsom-Davis J. i wsp. Seronegative generalised mofetil for myasthenia gravis: an open-label pilot study. Neurology 2001;
myasthenia gravis: clinical features, antibodies, and their targets. The Lancet 56: 97 99.
Neurology 2003; 2: 99 106. 18. Konishi T., Yoshiyama Y., Takamori M. i wsp. Clinical study of FK506 in
5. Hoch W., McConville J., Helms S. i wsp. Auto-antibodies to the receptor patients with myasthenia gravis. Muscle Nerve 2003; 28: 570 574.
tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetyl- 19. Ponseti J.M., Azem J., Fort J.M. i wsp. Benefits of FK506 (tacrolimus) for
choline receptor antibodies. Natur. Medicine 2001; 7: 365 368. residual, cyclosporin- and prednisone-resistant myasthenia gravis: one-
6. Vincent A., Leite M.I. Choroby autoimmunologiczne złącza nerwowo-mięś- year follow up of an open-label study. Clin. Neurol. Neurosurg. 2005; 107:
niowego: swoiste przeciwciała skierowane przeciw kinazie swoistej 187 190.
dla mięśni i leczenie miastenii. Curr. Opin. Neurol. 2005; 18: 519 525 20. Tsukaguchi M., Shimamura M., Ikeda K. i wsp. Low-dose tacrolimus for
(wyd. pol.). two cases of myashenia gravis with invasive thymoma that relapsed shor-
7. Stickler D.E., Massey J.M., Sanders D.B. MuSK-antibody positive myasthe- tly after thymectomy. J. Neurol. Sci. 2005; 231: 85 88.
nia gravis: Clinical and electrodiagnostic patterns. Clin. Neurophysiol. 2005; 21. Kostera-Pruszczyk A. Wieloogniskowa neuropatia ruchowa. Materiały kon-
116: 2065 2068. ferencji szkoleniowej: stwardnienie boczne zanikowe, Kraków 29 30 wrześ-
8. Kong X.C., Barzaghi P., Ruegg M.A. Inhibition of synapse assembly in nia 2006. Medycyna Praktyczna, Kraków 2006.
mammalian muscle in vivo by RNA interference. EMBO Rep. 2004; 5: 22. Pestronk A., Cornblath D.R., Ilyas A.A. i wsp. A treatable multifocal motor
183 188. neuropathy with antibodies to GM1 gangloside. Ann. Neurol. 1988; 24:
9. Shiraishi H., Motomura M., Yoshimura T. i wsp. Acetylcholine receptors 73 78.
loss and postsynaptic damage in MuSK antibody-positive myasthenia gra- 23. Léger J.M., Behin A. Wieloogniskowa neuropatia ruchowa. Curr. Opin.
vis. Ann. Neurol. 2005; 57: 289 293. Neurol. 2005; 18: 567 573 (wyd. pol.).
10. Farrugia M.E., Robson M.D., Clover L. i wsp. MRI and clinical studies of 24. Schaik I.N., Bouche P., Illa I. i wsp. European Federation of Neurological
facial and bulbar muscle involvement in MuSK antibody-associated mya- Societies/Peripheral Nerve Society guideline on management of multifocal
sthenia gravis. Brain 2006; 129: 1481 1492. motor neuropathy. Eur. J. Neurol. 2006; 13: 802 808.
11. Voltz R.D., Albrich W.C., Nägele A. i wsp. Paraneoplastic myasthenia gra- 25. Niebrój-Dobosz I., Janik P., KwieciÅ„ski H. Serum IgM anti-GM1 gangliosi-
vis: Detection of anti-MGT30 (titin) antibodies predicts thymic epithelial de antibodies in lower motor neuron syndromes. Eur. J. Neurol. 2004; 11:
tumor. Neurology 1997; 49: 1454 1457. 13 16.
12. Gautel M., Lakey A., Barlow D.P. i wsp. Titin antibodies in myasthenia 26. Vucic S., Black K.R., Chong P.S. i wsp. Multifocal motor neuropathy: de-
gravis: Identification of a major immunogenic region of titin. Neurology crease in conduction blocks and reinnervation with long-term IVIg. Neuro-
1993; 43: 1581 1585. logy 2004; 63: 1264 1269.
www.ppn.viamedica.pl
28