KUMARYNY

Kumaryny są grupą związków czynnych, które charakteryzują się dużą różnorodnością działań farmakologicznych. Związane jest to bezpośrednio z różnicami w budowie cząsteczek poszczególnych związków. Z najważniejszych właściwości tych substancji czynnych wymienić należy działania: przeciwzakrzepowe, spazmolityczne, uspokajające, fotosensybilizujące (uczulające) i światłochłonnne.

Działanie przeciwzakrzepowe niektórych kumaryn związane jest z blokowaniem przez nie w wątrobie syntezy niektórych czynników krzepnięcia krwi, a co za tym idzie upośledzenia tego procesu. Chodzi tu w szczególności o protrombinę oraz czynniki VII, IX i X kaskady krzepnięcia krwi. Do powstawania tych białek w wątrobie niezbędna jest obecność witaminy K. Niektóre kumaryny (np. dikumarol) w wyniku swojego strukturalnego podobieństwa do owej witaminy zastępują ją w szlakach syntezy czynników krzepnięcia krwi. Niestety, podobieństwo strukturalne nie idzie w parze z podobieństwem funkcjonalnym, przez co nie dochodzi do syntezy prawidłowych białek kaskady krzepnięcia krwi. Kumaryny pełnią wiec funkcje tak zwanych antymetabolitów witaminy K.
Niektóre z kumaryn znalazły ponadto zastosowanie w dermatologi przy leczeniu bielactwa. Do mniej leczniczych zastosowań kumaryn zaliczyć należy ich wykorzystanie w kosmetyce jako środków zapachowych, czy filtrów przciwsłonecznych. Wiadomo również, że niektóre z poznanych kumaryn są silnymi truciznami i mają udowodnione działanie kancerogenne.

Budowa i właściwości

Kumaryny są pochodnymi α-pironu – aromatycznego związku heterocyklicznego. Można je także traktować jako cykliczne laktony kwasu cis-o-hydroksycynamonowego (kw. kumarynowy). Kwas ten ma samoistną tendencję do tworzenia wewnętrznego wiązania estrowego, w wyniku którego powstaje lakton nazywany kumaryną.

Pod względem budowy kumaryny dzieli się na:

• kumaryny, których zasadniczym rdzeniem jest benzo-α-piron,

• furanokumaryny, w których doszło do kondensacji cząsteczki kumaryny z furanem,

• piranokumaryny, cząsteczka kumaryny jest połączona z heterocyklicznym piranem.

Różnorodność związków kumarynowych związana jest nie tylko z wykorzystaniem różnych szkieletów do formowania cząsteczek, ale również z innymi modyfikacjami chemicznymi polegającymi najczęściej na umieszczaniu w cząsteczkach grup hydroksylowych, metoksylowych lub alifatycznych. Grupy te są najczęściej lokowane w pozycjach C-5, C-6, i C-8. W tych pozycjach dochodzi również do przyłączania cząsteczek cukrów (glikonów), w wyniku czego powstają glikozydy kumarynowe. Często jednak pod wpływem enzymów zawartych w suszonych surowcach dochodzi do hydrolizy glikozydów. Z tego też powodu surowce stosowane w lecznictwie zawierają często wolne kumaryny, lub rzadziej, ich dimeryczne postacie.

Właściwości fizykochemiczne
Kumaryny są substancjami stosunkowo lotnymi, posiadającymi charakterystyczny zapach siana. Ich rozpuszczalność w wodzie jest różna, uzależniona od budowy chemicznej, za to ich glikozydy są z reguły dobrze rozpuszczalne. W rozpuszczalnikach organicznych rozpuszczają się dobrze. Roztwory kumaryn (za wyjątkiem niepodstawionej kumaryny) charakteryzują się zdolnością do fluorescencji - czyli świecenia pod wpływem światła UV.

Surowce

Kumaryny są bardzo rozpowszechnionymi w świecie roślinnym związkami czynnymi. Występują one najczęściej w roślinach z rodziny Apiaceae i Rutaceae. Rozpowszechnione są również w innych rodzinach. Najczęściej występują w takich organach roślin naczyniowych jak: nasiona, owoce i korzenie. Rzadziej występują również w organizmach roślin niższych.
Pomimo dużego rozpowszechnienia w świecie roślinnym, kumaryny pełnią najczęściej rolę związków o drugorzędnym znaczeniu dla działania farmakologicznego surowców, w których się znajdują. Wspomnieć należy również, że typowo kumarynowe surowce (np. Herba Meliloti) są obecnie bardzo rzadko stosowane jako pojedyncze leki, a trochę częściej wchodzą w skład mieszanek czy innych preparatów złożonych.

Surowce kumarynowe :

• Herba Meliloti – Ziele nostrzyka

• Fructus Ammi Visnaga – Owoc keli

• Fructus Ammi majoris – Owoc aminka większego

• Herba Asperulae – Ziele marzanki

• Cortex Fraxini – Kora jesionu

Surowce częściowo kumarynowe :

• Flos Hippocastani – Kwiat kasztanowca

• Herba Rutae – Ziele ruty

Związki kumarynowe

Kumaryna – jest związkiem, który powstaje podczas suszenia surowców roślinnych zawierających glikozydy kwasu o-hydroksycynamonowego. Kumaryna jest lotną substancją i nadaje tym surowcom charakterystyczny zapach suszonego siana. Jest trudno rozpuszczalna i jako jedyna z grupy kumaryn nie fluoryzuje w świetle UV. Kumaryna wykazuje właściwości spazmolityczne, ma także działanie uspokajające, niestety stwierdzono, że działa szkodliwie na wątrobę, prowadząc do jej uszkodzeń. Istnieją również (niepotwierdzone) przypuszczenia,. że może ona działać rakotwórczo. W związku z tym nie stosuje się jej w medycynie jako leku. Znalazła za to zastosowanie w kosmetyce jako środek zapachowy i aromatyzujący.

Melilotozyd – jest to występujący w nostrzyku żółtym (Malilotus officinalis) glukozyd kwasu trans-o-hydroksycynamonowego. W trakcie suszenia surowca jego część podlega hydrolizie i przekształceniu do wolnej kumaryny. Melilotozyd jest więc jej naturalnym prekursorem. 

Umbeliferon – 7-hydroksykumaryna. Jest to jedna z najczęściej spotykanych w przyrodzie kumaryn. Występuje w roślinach z rodzin: Umbelifere Solanaceae, Compositae i innych. Jest jednym ze składników olejku eterycznego rumianku pospolitego. Zwykle występuje w wolnej postaci (aglikonu). Umbeliferon posiada zdolność do absorbcji ultrafioletowej części widma słonecznego - należy więc do tak zwanych substancji fotochronnych. Z tego względu pochodne tego związku (np octan umbeliferonu) znalazły zastosowanie przy produkcji kosmetyków przeciwsłonecznych.

Herniaryna – 7-metoksykunaryna. Nazwa pochodzi od połonicznika nagiego (Herniaria glabra), z którego wyizolowano tą kumarynę. Występuje również w innych roślinach np w rumianku pospolitym (Anthodium Chamomillae). Często towarzyszy innej kumarynie - umbeliferonowi i ma podobne do niego działanie.

Eskulina – jest to 6-glikozyd eskuletyny. Występuje przede wszystkim w korze kasztanowca - Aesculum hippocastanum. W innych roślinach spotyka się ją rzadko. Dzięki hamowaniu aktywności hialuronidazy poprawia szczelność i elastyczność drobnych naczyń krwionośnych - wykazuje więc działania podobne do witaminy P. Zmniejsz lub zatrzymuje krwawienia. Eskulina znalazła zastosowanie w leczeniu hemoroidów, owrzodzeń i żylaków podudzi. Dzienne dawki doustne to 30 - 75 mg. Stosuje się ją również przy produkcji preparatów światłochronnych, gdyż dobrze absorbuje promieniowanie z zakresu UV.

Psolaren – jest to związek zaliczany do furanokumaryn. Charakteryzuje się on działaniem fotouczulającym – czyli zdolnością do znacznego zwiększania wrażliwości skóry na światło. Związki tego typu w połączeniu ze światłem słonecznym powodują z reguły bolesne i poważne reakcje skórne. Mimo tego przykrego i czasem niebezpiecznego działania substancje tego typu znalazły zastosowanie w leczeniu choroby zwanej bielactwem. Stosuje się wówczas naświetlania promieniami UV po wcześniejszym podaniu psolarenu lub jego mniej toksycznych pochodnych.

Ksantotoksyna – jest to pochodna psolarenu (a dokładnie 8-metoksypsolaren), i podobnie jak on wykazuje silne właściwości fotouczulające, ma jednak słabsze działanie toksyczne i z tego względu znalazła większe zastosowanie w leczeniu bielactwa i łuszczycy niż psolaren. Ksantotoksyna stanowi główny składnik czynny owoców aminka większego (Ammi majus), występuje również w innych roślinach z rodziny Umbelliferae. Jest stosowana w Polsce jako lek o nazwie Oxoralen. Działanie ksantotoksyny związane jest z łączeniem się tego związku (pod wpływem promieniowania UV) z zasadami pirymidynowymi DNA.

Wisnadyna – nazwa tej piranokumaryny wskazuje, że występuje ona w owocach aminka egipskiego – Fructus Ammi visnaga. Jest ona głównym związkiem czynnym tego surowca. Wisnadyna działa rozszerzająco na mięśnie gładkie przewodu pokarmowego, oskrzeli i naczyń wieńcowych. Wykazano również, że ta furanokumaryna zmniejsza stężenie lipidów i cholesterolu we krwi. Pomimo tego działania preparaty zawierające wisnadynę wykorzystywane były przede wszystkim w leczeniu choroby wieńcowej i dusznicy bolesnej, rzadziej, pomocniczo w kamicy żółciowej i nerkowej. Obecnie, w dobie o wiele skuteczniejszych leków, wykorzystanie tego związku w lecznictwie jest marginalne.

Aflatoksyny – jest to grupa związków, których struktura opiera się na szkielecie kumarynowym. Obecnie poznano kilkanaście związków zaliczanych do tej grupy. W celu ich usystematyzowania podzielono je na serie np. A, B czy C. Aflatoksyny wytwarzane są przez grzyby pleśniowe z rodziny Aspergillus (przede wszystkim Aspergillus flavus). Związki te należą do kancerogenów – nawet ich małe ilości prowadzą do powstawania nowotworów, szczególnie wątroby. Większe, jednorazowe dawki prowadzą do ciężkich uszkodzeń tego narządu. Ze względu na występowanie pleśni grzyba Aspergillus flavus w pewnych produktach spożywczych może dochodzić czasami do ich skażenia aflatoksynami. Do najbardziej “zagrożonych” produktów należą: różnego rodzaju bakalie, zwłaszcza orzeszki ziemne oraz zboża.