D3. TETRACYKLINY.

Tetracykliny wprowadzono do lecznictwa w pierwszej połowie lat pięćdziesiątych, kiedy jedynymi powszechnie stosowanymi antybiotykami były penicylina i streptomycyna. Tetracykliny okazały się antybiotykami o szerokim zakresie działania, mniej toksycznymi od streptomycyny, chemicznie stabilnymi, które można było podawać doustnie. Ponadto, początkowo oporność bakterii na nie narastała bardzo powoli. Tetracykliny są antybiotykami syntetyzowanymi przez promieniowce należące do rodzaju Streptomyces. Jako pierwszą wprowadzono do lecznictwa chlorotetracyklinę (CTC) jako produkt metabolizmu S. aureofaciens. Następnie wykryto oksytetracyklinę (OTC), i tetracyklinę (TC) – nie zawierającą grupy hydroksylowej w pozycji C-5, ani atomu chloru w pozycji C-7. Tetracyklinę można również otrzymywać przez katalityczne usunięcie atomu chloru z cząsteczki chlorotetracykliny. Produkcję przemysłową oparto jednak na procesie biosyntezy z użyciem wyselekcjonowanych szczepów S. aureofaciens. Obecnie w lecznictwie stosuje się głównie półsyntetyczne modyfikacje produktów naturalnych.

Budowa chemiczna i aktywność biologiczna.

Pod względem budowy chemicznej tetracykliny tworzą bardzo zwartą grupę związków czteropierścieniowych, o układzie oktahydronaftacenu (oktahydrotetracenu). Jeden pierścień (D) jest aromatyczny, co w połączeniu z grupą ketonową w pozycji C-11 (w pierścieniu C) i wiązaniem podwójnych w pierścieniu B, tworzy strefę chromoforową pierścieni BCD. Atom węgla w pozycji C-12α oddziela drugą strefę chromoforowi związaną z pierścieniem A. Układy chromoforowi nadają tetracyklinom barwę żółtą. Wszystkie tetracykliny mają jednakową budowę pierścienia A oraz dolnej strefy cząsteczki, natomiast różnią się podstawnikami w pozycjach C-5, C-5, C-7.

Tetracykliny charakteryzuje bardzo szeroki zakres działania bakteriostatycznego na tlenowe bakterie gram + (także prątki Mycobacterium) i gram - , a także bakterie nietypowe (Mycoplasma, Chlamydia) oraz pierwotniaki. Tetracykliny silniej działają na bakterie gram + niż na gram - ; nie są aktywne w stosunku do pałęczek Pseudomonas aeuroginosa. Mechanizm działania bakteriostatycznego polega na hamowaniu syntezy białka przez zablokowanie procesu translacji na rybosomach. Tetracykliny naturalne mają liczne wady i wywołują reakcje niepożądane m.in. : zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, uszkodzenie wątroby i nerek, wiązanie się z wapniem i innymi kationami dwu- i trójwartościowymi, przebarwienia zębów u dzieci, reakcje uczuleniowe. W celu ulepszenia właściwości terapeutycznych prowadzono modyfikacje chemiczne tetaracyklin naturalnych. Najlepsze efekty przyniosły modyfikacje struktur cząsteczki tetracyklinowej w pozycjach C5,6,7. Wynikiem tych prac było wprowadzenie do lecznictwa kolejno: rolitetracykliny, metacykliny, doksycykliny, minocykliny. Skuteczność działania tetracyklin związana jest w ich lipofilowością. Półsyntetyczne pochodne o zwiększonej liofilowości charakteryzują się lepszą dystrybucją w organizmie i większą zdolnością przenikania przez błony komórkowe bakterii. Tetracykliny półsyntetyczne wyróżniają się ponadto dłuższym okresem półtrwania i mogą być stosowane 1-2 razy dziennie w mniejszych dawkach. Ograniczona rozpuszczalność w wodzie sprawia, że często stosowane są w postaci chlorowodorków lub soli sodowych. Najbardziej wartościowym lekiem jest doksycyklina (wibramycyna), którą otrzymuje się przez redukcję grupy hydroksylowej w pozycji C-6 w cząsteczce oksytetracykliny. Ma ona najszersze spektrum przeciwbakteryjne i nie ma działania nefrotoksycznego. Z upływem lat tetracykliny straciły swoje pierwotne znaczenie z powodu występowania coraz większej liczby bakterii opornych oraz dostępności lepiej tolerowanych antybiotyków. W 1977 firma Merck przedstawiła metodę syntezy tiatetracyklin – grupy antybiotyków tetracyklinowych zawierających atom siarki. Główny ich przedstawiciel tj. tiotetracyklina ma bardzo szeroki zakres i większą od tetracyklin siłę działania, a także odmienny mechanizm działania. Jej głównym miejscem uchwytu jest błona cytoplazmatyczna, a efektem końcowym liza komórek - działanie bakteriobójcze.

Biosynteza tetracyklin naturalnych należy do najlepiej poznanych i opracowanych procesów produkcji antybiotyków. Szczepy produkcyjne ulepszano zarówno na drodze mutagenezy i selekcji mutantów, a także metodą fuzji protoplastów.

Synteza układu tetracyklinowego w szlaku oligoketydowym jest związana z metabolizmem cukrów, przemian cyklu Krebsa oraz lipogenezą. Zasadniczy szkielet węglowy powstaje w wyniku polikondensacji jednej cząsteczki amidomalonylo-CoA i ośmiu jednostek malonylo-CoA.

Spośród licznych gatunków promieniowców z rodzaju Streptomyces wytwarzających antybiotyki tetracyklinowe znaczenie przemysłowe mają : S. aureofaciens – producent TC, CTC I 6-demetylopochodnych TC i CTC; S. rimosus – producent OTC oraz w mniejszym stopniu S. viridifaciens (TC i CTC). Wydajne szczepy produkcyjne wytwarzają tetracykliny w ilości do 30g/l. W procesie biosyntezy tetracykliny gromadzą się pozakomórkowo, ulegając wytrąceniu w postaci soli wapniowych i magnezowych.