Wytyczne Androgen Excess Society dotyczące nietolerancji glukozy u kobiet z zespołem policystycznych jajników – co przekazują i jak powinniśmy postępować?

26.05.2008

John E. Nestler MD

Medycyna Praktyczna 2008/05

Artykuł specjalnie napisany dla Medycyny Praktycznej i Polskiego Archiwum Medycyny Wewnętrznej

Od Redakcji: Prof. Nestler jest współautorem przedstawionych wytycznych.

Skróty:
AES – Androgen Excess Society, OGTT – doustny test tolerancji glukozy, PCOS – zespół policystycznych jajników

Zespół policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome – PCOS) to powszechne zaburzenie, występujące u 5–10% kobiet w wieku prokreacyjnym i stanowiące w krajach rozwiniętych najczęstszą przyczynę niepłodności z powodu braku jajeczkowania. PCOS rozpoznaje się klinicznie, jeśli są spełnione przynajmniej 2 z następujących kryteriów: utrzymujące się rzadkie jajeczkowanie lub jego brak; kliniczne lub biochemiczne cechy hiperandrogenizmu; wielotorbielowatość jajników w badaniu ultrasonograficznym.[1] Rozpoznanie PCOS jest możliwe dopiero po wykluczeniu hiperprolaktynemii, zaburzeń czynności tarczycy oraz przerostu nadnerczy. Stwierdzenie, że u większości, jeśli nie u wszystkich kobiet z PCOS występuje insulinooporność, można prawdopodobnie uznać za najważniejszy postęp w tej dziedzinie. Insulinooporność u szczupłych kobiet z PCOS jest nieodłączną składową tego zespołu, podczas gdy u kobiet otyłych dodatkowo insulinooporność jest związana z nadmiarem tkanki tłuszczowej. Otyłe kobiety z PCOS wykazują znaczną insulinooporność – podobną jak u chorych na cukrzycę typu 2.[2,3]

REKLAMA Konkurs dla lekarzy!
Weź udział w grze, uratuj zakażone miasto i wygraj jedną z 600 atrakcyjnych nagród! Zapraszamy!

eMPendium EDM – Elektroniczna Dokumentacja Medyczna!
Już wkrótce w Twoim gabinecie

Choroba zakrzepowo-zatorowa: odwiedź mp.pl/zakrzepica
Aktualne wytyczne, nowe refundacje, ciekawe przypadki, pytania do ekspertów

U kobiet z PCOS konsekwencją insulinooporności jest duże ryzyko rozwoju nietolerancji glukozy. W Stanach Zjednoczonych cukrzyca u kobiet z PCOS występuje 10 razy częściej niż u kobiet bez tego zespołu.[4,5] Podobnie kobiety miesiączkujące bardzo rzadko, spośród których u większości można się spodziewać zespołu PCOS, są obciążone 2-krotnie większym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 niż kobiety miesiączkujące prawidłowo, a zwiększenie tego ryzyka nie zależy od masy ciała.[6] Ponadto u 20–30% kobiet z PCOS stwierdza się upośledzoną tolerancję glukozy (impaired glucose tolerance – IGT) w doustnym teście tolerancji glukozy (oral glucose tolerance test – OGTT). Jest to ważne, gdyż IGT jest czynnikiem ryzyka rozwoju zarówno cukrzycy typu 2, jak i choroby sercowo-naczyniowej.

Androgen Excess Society (którego nazwę zmieniono na Androgen Excess and PCOS Society; http://www.androgenexcesssociety.org/) niedawno wydało stanowisko dotyczące nietolerancji glukozy w PCOS, mające pomóc lekarzom w ich pracy.[7] W tym stanowisku dokonano wyczerpującego przeglądu odnośnego piśmiennictwa i zawarto uzasadnienie przedstawionych wytycznych dotyczących diagnostyki i leczenia nietolerancji glukozy u kobiet z PCOS. Nie sposób przecenić aktualności tego stanowiska, gdyż coraz częstszemu występowaniu otyłości na świecie prawdopodobnie będzie towarzyszyć znaczne zwiększenie zapadalności na PCOS.

Jakie są najważniejsze przesłania wytycznych Androgen Excess Society (AES)? Po pierwsze: zaleca się, by u wszystkich kobiet z zespołem PCOS, niezależnie od masy ciała, w chwili rozpoznania zespołu przeprowadzić OGTT jako badanie przesiewowe. Podkreśla się znaczenie wykonywania OGTT. W wielu badaniach wykazano, że u kobiet z PCOS stężenie glukozy w surowicy na czczo, a nawet odsetek hemoglobiny glikowanej (HbA1c) mogą być prawidłowe, podczas gdy OGTT ujawnia IGT lub jawną cukrzycę typu 2. OGTT jest najbardziej odpowiednim badaniem, jeśli się uważa za ważne możliwie jak najwcześniejsze rozpoznanie IGT, ponieważ wczesna interwencja może skuteczniej zapobiegać rozwojowi cukrzycy.
Po drugie: w żadnym z badań nie określono, po jakim czasie powinno się ponownie przeprowadzić OGTT. Niemniej z uwagi na duży odsetek kobiet z PCOS, u których w ciągu roku dochodzi do przejścia ze stanu prawidłowej tolerancji glukozy do IGT (szacowanego w Stanach Zjednoczonych na 16–19%), zgodnie z opinią ekspertów komitetu EAS u kobiet z PCOS należy przeprowadzać OGTT co 2 lata, jeśli poprzednie badanie wykazało prawidłową tolerancję glukozy, a co rok, jeśli ujawniło IGT. Zalecenia te wydają się rozsądne, aczkolwiek bez konkretnych danych pozostaje oczywiście nieco swobody i szereg pytań, na które nie znamy odpowiedzi.

Na przykład: chociaż oznaczenie HbA1c nie ma wystarczającej czułości do rozpoznawania IGT, to może okazałoby się pomocne w wykrywaniu pogorszenia tolerancji glukozy u niektórych kobiet? Jeśli w pierwszym badaniu u kobiety z PCOS stwierdza się prawidłową tolerancję glukozy i prawidłowy odsetek HbA1c, to może wystarczyłoby kontrolować jedynie poziom HbA1c, a OGTT wykonywać ponownie dopiero wówczas, kiedy odsetek HbA1c wzrośnie? A jeśli kobieta przyjmuje metforminę, to może by wydłużyć odstęp między badaniami do 3 lub 4 lat? Obecnie nie znamy odpowiedzi na te pytania; aby je poznać, potrzeba starannie zaprojektowanych badań. Naj lepiej więc postępować zgodnie z wytycznymi AES. Jeśli pierwsze badanie wskazuje na prawidłową tolerancję glukozy, to ja w swojej praktyce u wszystkich kobiet z PCOS powtarzam OGTT przynajmniej co 2 lub 3 lata, niezależnie od odsetka HbA1c i rodzaju stosowanego leczenia.
Wytyczne nie odnoszą się do badań przesiewowych w kierunku nietolerancji glukozy u kobiet z PCOS przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne (oral contraceptive pill – OCP). Przyjmowanie OCP może nasilić insulinooporność i wywołać IGT,[8] a także przyczynić się do wystąpienia hipertriglicerydemii.[9] Dlatego, w celu wykluczenia tych niekorzystnych następstw, po upływie 3–4 miesięcy od rozpoczęcia podawania OCP wykonuję OGTT (i oznaczenie stężenia triglicerydów w surowicy). Następnie oceniam stężenie triglicerydów w surowicy raz w roku i powtarzam OGTT co 2 lata. Wytyczne AES mądrze zalecają, by podstawą postępowania terapeutycznego mającego na celu zmniejszenie ryzyka rozwoju IGT lub cukrzycy była modyfikacja stylu życia, polegająca na stosowaniu diety sprzyjającej redukcji masy ciała i regularnej aktywności fizycznej. W licznych badaniach dieta i wysiłek fizyczny były najskuteczniejszymi interwencjami, zmniejszającymi ryzyko rozwoju cukrzycy u osób z IGT aż o 58%.[10,11]

Niestety mimo oczywistej skuteczności takiej interwencji, wiele kobiet z PCOS nie ma wystarczającej motywacji lub nie jest w stanie przestrzegać proponowanych zmian stylu życia. Stąd poważne i wytrwałe zachęcanie kobiet z PCOS do modyfikacji stylu życia stanowi ważny element opieki. Ryzyko rozwoju cukrzycy może zmniejszyć również interwencja farmakologiczna, co wykazano w 2 dużych badaniach z randomizacją, u osób z rozpoznaną IGT, które były leczone metforminą.[10,11] Wytyczne AES zalecają, by u kobiet z PCOS i IGT wstępne leczenie polegało na intensywnych zmianach stylu życia; jeśli jednak próby redukcji masy ciała okażą się nieskuteczne – zalecają rozważenie leczenia metforminą.
W żadnym z badań klinicznych z randomizacją nie oceniano wpływu leczenia metforminą na ryzyko rozwoju cukrzycy u kobiet z PCOS i wyjściowo prawidłową tolerancją glukozy. Niemniej – wobec niezwykle dużego ryzyka nietolerancji glukozy (zarówno IGT, jak i cukrzycy) w PCOS – wydaje się uzasadnione, że kobiety z PCOS i prawidłową tolerancją glukozy będą odnosiły korzyści z leczenia metforminą. Przemawiają za tym wyniki jednego małego badania retrospektywnego bez grupy kontrolnej.[12] 50 kobiet z PCOS leczono metforminą przez średnio 43 miesiące i u żadnej nie rozwinęła się cukrzyca. Roczna progresja od prawidłowej tolerancji glukozy do IGT zmniejszyła się o 90% w porównaniu z roczną progresją opisywaną u kobiet z PCOS nieotrzymujących metforminy. Z tego powodu wielu lekarzy leczy kobiety z PCOS metforminą.[13] Uznając potencjalną rolę metforminy w zapobieganiu cukrzycy typu 2 u kobiet z PCOS i prawidłową tolerancją glukozy, wytyczne AES wskazują, że można rozważać leczenie metforminą, jednak nie należy takiego postępowania uważać za obowiązkowe do czasu wykazania jego skuteczności u kobiet z PCOS w dobrze zaprojektowanych badaniach z randomizacją.

Warto odnotować, że do lekarzy będzie się zgłaszać coraz więcej nastolatek z rozpoczynającym się lub rozwiniętym PCOS jako smutna konsekwencja narastającej częstości występowania otyłości u dzieci. Liczba badań przeprowadzonych w populacji nastolatek z PCOS lub bez tego zespołu jest niewielka. Niemniej w opinii ekspertów komitetu AES nastoletnie dziewczęta z PCOS należy diagnozować i leczyć w podobny sposób jak dorosłe kobiety z tym zespołem. Uważam, że była to rozsądna decyzja, zwłaszcza dlatego że wcześniejsza interwencja może się okazać skuteczniejsza i przynieść lepsze efekty. Na koniec należy zaznaczyć, że wytyczne AES nie są wolne od kontrowersji. Sam PCOS wiąże się z ryzykiem nietolerancji glukozy, ale ryzyko to ulega dalszemu zwiększeniu przez otyłość. Który z tych czynników ma większy udział w rozwoju nietolerancji glukozy u indywidualnej kobiety z PCOS – PCOS czy otyłość? Jeśli otyłość, to czy szczupłe kobiety z PCOS wymagają podobnych badań przesiewowych jak kobiety otyłe, czy też można im oszczędzić niewygody i kosztu powtarzanego OGTT? Pytania te wymagają uwagi i dalszych badań. Obecnie jednak, dopóki przyszłe badania nie wskażą innego postępowania, wydaje się rozsądne by u wszystkich kobiet z PCOS, niezależnie od masy ciała, przeprowadzać badania przesiewowe, wykonując OGTT wyjściowo, a potem co 2 lub 3 lata.

Biorąc to wszystko pod uwagę, AES poprzez wydanie swojego stanowiska i wytycznych wniosło ważny wkład dla społeczności medycznej. Jasno przedstawiono skalę problemu nietolerancji glukozy w PCOS i zaproponowano wytyczne postępowania, które lekarze mogą łatwo zastosować w praktyce, co się przyczyni do poprawy stanu zdrowia kobiet z PCOS.

Piśmiennictwo

1. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum. Reprod., 2004; 19: 41–47
2. Dunaif A., Graf M., Mandeli J. i wsp.: Characterization of groups of hyperandrogenemic women with acanthosis nigricans, impaired glucose tolerance, and/or hyperinsulinemia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1987; 65: 499–507
3. Dunaif A., Segal K.R., Futterweit W., Dobrjansky A.: Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome. Diabetes, 1989; 38: 1165–1174
4. Ehrmann D.A., Barnes R.B., Rosenfield R.L. i wsp.: Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care, 1999; 22: 141–146
5. Legro R.S., Kunselman A.R., Dodson W.C., Dunaif A.: Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999; 84: 165–169
6. Solomon C.G., Hu F.B., Dunaif A. i wsp.: Long or highly irregular menstrual cycles as a marker for risk of type 2 diabetes mellitus. JAMA, 2001; 286: 2421–2426
7. Salley K.E., Wickham E.P., Cheang K.I. i wsp.: Position statement: Glucose intolerance in polycystic ovary syndrome: a position statement of the Androgen Excess Society. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007; 92: 4546–4556
8. Diamanti-Kandarakis E., Baillargeon J.P., Iuorno M.J. i wsp.: A modern medical quandary: polycystic ovary syndrome, insulin resistance, and oral contraceptive pills. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003; 88: 1927–1932
9. Nader S.: Chronic treatment of polycystic ovary syndrome: oral contraceptive pills. W: Diamanti-Kandarakis E., Nestler J.E., Panidis D., Pasquali R., eds: Insulin resistance and polycystic ovary syndrome: pathogenesis, evanluation, and treatment. Totowa, NJ, Humana Press, 2007: 397–414
10. Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N. Engl. J. Med., 2002; 346: 393–403
11. Ramachandran A., Snehalatha C., Mary S. i wsp.: The Indian Diabetes Prevention Programme shows that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Diabetologia, 2006; 49: 289–297
12. Sharma S.T., Wickham E.P. III, Nestler J.E.: Changes in glucose tolerance with metformin treatment in polycystic ovary syndrome: a retrospective analysis. Endocr. Pract., 2007; 13: 373–379
13. Nestler J.E.: Metformin for the treatment of the polycystic ovary syndrome. N. Engl. J. Med., 2008; 358: 47–54