WYKŁAD IV 10 III 2010

Patofizjologia układu dokrewnego: układ podwzgórzowo-przysadkowy.

Rodzaje oddziaływania:

• intrakrynowe

• autokrynowe

• parakrynowe

• endokrynowe

• neuroendokrynowe

Typy zaburzeń endokrynologicznych:

• ograniczenie lub brak syntezy hormonów (niewydolność):

• pierwotna:

• niedobór substratów lub enzymów niezbędnych do syntezy hormonów

• nieprawidłowa czynność gruczołu dokrewnego (niedorozwój, zanik lub zniszczenie gruczołu przez procesy chorobowe)

• wtórna – niedobór lub brak hormonów tropowych przysadki

• niewrażliwość tkanek docelowych (rzekoma niewydolność) – defekt receptora lub mutacje postreceptorowe;

• nadmierna synteza hormonów (nadczynność):

• pierwotna:

• pojedyncze lub mnogie guzy i/lub gruczolaki

• rozlana hiperplazja (przerost samoistny) gruczołu

• wtórna:

• nadprodukcja hormonów tropowych przysadki

• inne czynniki (hormony ektopowe, patologiczne przeciwciała, leki)

hormony ektopowe – hormony syntetyzowane w niefizjologicznych miejscach ich powstawania (czyli poza somatotropami przysadki).

TRH TSH – ektopowe źródło

TSH

T₃, T₄

Główne efekty działania wazopresyny (AVP, ADH):

• efekt antydiuretyczny – zwiększenie zwrotnego wchłaniania wody, tzw. czystej wody, w kanalikach dalszych i zbiorczych nerki (receptor V₂) – wzrost objętości krwi krążącej i ciśnienia tętniczego oraz spadek osmolalności osocza;

• efekt naczynio-zwężający – skurcz mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych (receptor V_1A) – wzrost ciśnienia tętniczego krwi;

• jako mediator w OUN – usprawnia pamięć oraz ułatwi uczenie się;

• zwiększone uwalnianie ACTH (receptor V_1B);

• jest wewnątrzpochodnym czynnikiem przeciwgorączkowym.

Uwalnianie VA zwiększają:

• wzrost ciśnienia osmotycznego płynu pozakomórkowego (>300 mOsm/kgH₂O, odwodnienie hipertoniczne, wzrost NaCl),

• spadek ciśnienia tętniczego krwi,

• spadek objętości krwi krążącej,

• angiotensyna II,

• ból,

• niektóre stresory, np. wysiłek fizyczny,

• bodźce seksualne,

• nudności, wymioty.

Uwalnianie VA zmniejszają:

• spadek osmolalności płynu pozakomórkowego (przewodnienie hipotoniczne),

• wzrost ciśnienia tętniczego krwi,

• wzrost objętości krwi krążącej,

• niektóre rodzaje stresu (spadek temperatury otoczenia),

• etanol, kofeina,

• niektóre leki.

Zaburzenia wydzielania VA:

• moczówka prosta centralna (CDI) – całkowity lub częściowy niedobór ADH – wielomocz (polyuria) bez cukromoczu. Wynika z niedoboru VA lub zaburzeń jej działania na nerki; charakteryzuje się wydalaniem dużej ilości rozcieńczonego moczu oraz piciem dużej ilości płynów (polydipsia).

Przyczyny:

• mutacje genetyczne

• urazy czaszki i mózgu

• uszkodzenie podwzgórza, lejka lub przysadki

• guzy przysadki

• moczówka prosta nerkowa (NDI) – brak odpowiedzi kanalików nerkowych na ADH – wielomocz.

Przyczyny:

• defekt nerkowych receptorów V₂

• mutacje postreceptorowe (mogą dotyczyć akwaporyn)

• choroby nerek

• leki

• zespół Schwartza i Barttera (SIADH – the syndrome of inappropriate ADH secretion) – nadmiar VA, stałe wydzielanie ADH pomimo hipotoniczności osocza.

Przyczyny:

• urazy czaszkowo-mógowe

• zapalenie opon mózgowych i mózgu

• choroby płuc (np. gruźlica, zapalenie płuc)

• choroby nerek i wątroby

• ektopowe wydzielanie ADH (np. w przypadku owsianokomórkowego raka płuc oraz oskrzeli, raka trzustki lub gruczołu krokowego).

wzrost zatrzymywania H₂O w ustroju

hiponatremia z rozcieńczenia i hiperwolemia

spadek wydzielania aldosteronu, a wzrost ANP

wzrost natriurezy – nasilenie hiponatremii

przewodnictwo hipotoniczne (zatrucie wodne)

Kliniczne objawy:

• wzrost skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi

• hiperwolemia i często bradykardia

• obrzęk płuc

• zaburzenia OUN (obrzęk mózgu – ogólne osłabienie, ból głowy, zawroty głowy, ospałość, drgawki lub śpiączka; nadciśnienie śródczaszkowe prowadzi do nudności i wymiotów)

• słabość mięśni

• hiponatremia (Na⁺ <120 mM/l) oraz hipotonia osocza

• wzrost natriurezy oraz wzrost GFR – wielomocz

Prolaktyna (PRL) – rola fizjologiczna:

Fizjologiczne przyczyny zwiększenia wydzielania PRL:

• ciąża

• karmienie z odruchowym wzrostem wydzielania podczas ssania

• drażnienie brodawek sutkowych

• stosunek płciowy

• sen

• stres

• wysiłek fizyczny

• głodzenie

• antagoniści receptora DA-ergicznego (D₂)

Czynniki nasilające uwalnianie PRL:

• tyreoliberyna (TRH)

• wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP)

• serotonina

• oksytocyna

• estrogeny

• peptydy opioidowe (nasilają uwalnianie prolaktyny w warunkach stresu)

• pobudzanie receptorów dopaminowych D₁.

Czynniki hamujące uwalnianie PRL:

• prolaktostatyna – dopamina (D₂)

• somatostatyna

• neurotensyna

• neuropeptyd Y

• endoteliny

Przyczyny hiperprolaktynemii:

• organiczna:

• gruczolak przysadki wydzielający PRL

• microprolactinoma (<10 nm; częściej u młodych kobiet)

• macroprolactinoma (>10 nm; częściej u mężczyzn i kobiet po menopauzie)

• uszkodzenie ośrodków dopaminergicznych w podwzgórzu lub neuronów DA-ergicznych

• czynnościowa:

• polekowa (np. metoklopramid – selektywny bloker D₂)

• towarzysząca pierwotnej niewydolności tarczycy

• towarzysząca niewydolności nerek i wątroby

• samoistna

Objawy hiperprolaktynemii u mężczyzn:

• hipogonadyzm (obniżenie libido, zaburzenia potencji, oligospermia, zanik drugorzędowych cech płciowych męskich)

• ginekomastia

• mlekotok

Objawy hiperprolaktynemii u kobiet:

• mlekotok

• trądzik, łojotok, hirsutyzm

• zaburzenie czynności gonad:

• rzadkie, nieregularne miesiączki lub jej brak

• bezowulacyjne cykle płciowe

• skłonność do osteoporozy

Hormon wzrostu (GH) – rola fizjologiczna:

• pobudzenie wzrostu komórek i tkanek oraz organizmu jako całości (za pośrednictwem IGF-1, IGF-2);

• działanie anaboliczne na syntezę białek (wzrost transportu aminokwasów do komórki i syntezy DNA);

• działanie lipolityczne (nasila rozkład triglicerydów – wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we krwi);

• działanie hiperglikemizujące – diabetogenne (hamuje wpływ insuliny na transport glukozy do komórki mięśniowej oraz ogranicza tworzenie glikogenu – glikoneogenezę);

• przemiana mineralna (wzrost wchłaniania jonów Ca²⁺ w przewodzie pokarmowym).

Zwiększenie uwalniania GH:

• somatoliberyna (GH-RH)

• niski poziom IGF-1

• spadek stężenia glukozy i spadek WKT (głodzenie)

• wysiłek fizyczny

• ghrelina

• androgeny, estrogeny

• stres ostry (fizyczny i psychiczny)

• sen

Hamowanie uwalniania GH:

• somatostatyna (GH-IH)

• wysoki poziom IGF-1

• wzrost stężenia glukozy i WKT

• wzrost stężenia kortyzolu

• stres przewlekły

• otyłość

• starzenie

Zaburzenia dotyczące wydzielania GH.

Niedobór:

• niskorosłość (u dzieci)

Rodzaje niskorosłości:

• tarczycowa – wrodzona niedoczynność tarczycy: kretynizm, często głuchoniemota, upośledzenie wzrostu, dziecięce proporcje ciała, starczy wygląd twarzy;

• przysadkowa – niedobór GH-RH lub GH: zahamowanie wzrastania w 2-3 r.ż., rozwój umysłowy prawidłowy, proporcje ciała dla danego wieku, nieco opóźnione dojrzewanie płciowe, ale płodność zachowana;

• typu Larona (LS):

• defekt receptorów dla GH

• defekt postreceptorowy

• pierwotne zaburzenie syntezy IGF-1: niedobór lub brak IGF-1, prawidłowy lub wysoki poziom GH

Objawy niedoboru GH u dzieci:

• niski wzrost (ok. 120 cm)

• charakterystyczny wygląd twarzy (twarz lalkowata: spłaszczony grzbiet nosa, wypukłe czoło)

• opóźnione ząbkowanie

• opóźniony wiek kostny

• wysoki stosunek waga-wzrost

• słabość mięśni szkieletowych

• słaby wzrost włosów i paznokci

• opóźnione dojrzewanie płciowe

• prawidłowe genitalia

• normalny rozwój umysłowy

• zespół Larona

• choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie

• u podłoża zaburzeń leży brak wrażliwości tkanek docelowych na GH

• pacjenci z LS mają niski poziom (lub brak) IGF-1 we krwi pomimo prawidłowego lub nawet podwyższonego poziomu GH

• egzogenny GH nie jest efektywny w pobudzeniu wzrostu, czy zwiększeniu poziomu IGF-1 we krwi.

• niedobór GH u dorosłych

Przyczyny niedoboru GH u dorosłych:

• choroby układu podwzgórzowo-przysadkowego:

• nowotwory (nieczynne hormonalnie guzy)

• urazy czaszkowo-mózgowe

• powikłania po radiologii

• całkowita niewydolność przysadki

• poporodowa martwica przysadki

• idiopatyczna somatotropinowe niedoczynność przysadki

• objawy somatyczne:

• spadek beztłuszczowej masy ciała (głównie masy mięśni – zanik mięśni oraz macierzy kostnej – osteoporoza)

• wzrost ilości tkanki tłuszczowej (głównie w obrębie brzucha, wzrost wymiaru pas-biodro)

• nasilenie obecności czynników ryzyka choroby wieńcowej (hipercholesterolemia, wzrost LDL, spadek HDL)

• często nadciśnienie tętnicze

• obniżenie gęstości mineralnej kości (osteopenia)

• skóra sucha, cienka, z obniżoną potliwością

• obniżona siła mięśniowa i wydolność fizyczna

• objawy podmiotowe:

• uczucie stałego zmęczenia

• stany depresji psychicznej, poczucie lęku

• niechęć do życia, obniżenie nastroju

• zmniejszenie sił witalnych

• izolacja od otoczenia

• obniżenie poczucia stanu zdrowia

Nadmiar:

• gigantyzm – nadmiar GH przed okresem skostnienia nasad kości długich:

• u dzieci prowadzi do nadmiernego, lecz proporcjonalnego wzrostu – wzrost wysoki (nawet do 270 cm)

• powiększenie serca (cardiomegalia)

• powiększenie wątroby (hepatomegalia)

• upośledzenie tolerancji glukozy (cukrzyca wtórna)

• często nadciśnienie tętnicze i choroby układu krążenia

• często hipogonadyzm (hiperprolaktynemia i/lub niedobór gonadotropin)

• bóle głowy i ubytki pola widzenia (niedowidzenie połowiczne dwuskroniowe)

• akromegalia – nadmiar GH po okresie skostnienia nasad kości długich:

• powiększenie obwodowych części ciała (dłoni, stóp)

• wysunięcie do przodu żuchwy – prognatyzm

• powiększenie języka, warg, nosa i małżowin usznych

• zmiany zwyrodnieniowe kręgosłupa, zapalenie stawów

• pogrubienie skóry, nasilony łojotok i wzmożona potliwość

• powiększenie narządów wewnętrznych (wątroby i serca)

• często nadciśnienie tętnicze i choroby układu krążenia

• głos niski i często zachrypnięty

• upośledzenie tolerancji glukozy (cukrzyca wtórna)

• wzrost PRL – ginekomastia, mlekotok, zmniejszenie czynności gonad

• bóle głowy i ubytki pola widzenia (niedowidzenie połowiczne dwuskroniowe)

Przyczyny nadmiaru GH:

• czynny hormonalnie gruczolak przysadki (wywodzący się z komórek somatotropowych lub mammosomatotropowych – >90% przypadków akromegalii);

• rozlana hiperplazja komórek somatotropowych;

• nadmiar GH-RH lub ektopowe wydzielanie GH (np. nowotwory trzustki).

Niedoczynność przysadki:

• częściowa (hypopituitarismus) – dotyczy raku jednego lub kilku hormonów;

• całkowita (panhypopituitarismus) – dotyczy braku wszystkich hormonów przysadki:

• choroba Glińskiego-Simmondsa (nieczynny hormonalnie nowotwór, gruźlica, kiła)

• zespół Sheehana (poporodowa martwica przysadki spowodowana zakrzepami w części gruczołowej)

• zespół pustego siodła

• autoagresja