FARMAKOLOGIA – wykład V 06.11.11

LEKI PRZECIWBÓLOWE

BÓL→ doznanie czuciowe, gdy bodźce mechaniczne, termiczne, chemiczne lub elektryczne przekroczą wartość

progową powodując uszkodzenie tkanek i uwolnienie mediatorów bólu = zapalnych

Typy bólu:

a. somatyczny: powierzchowny, głęboki

• może powstać w wyniku drażnienia receptorów w tkankach głębokich, np. kontakt omięsnej z drugą omięsną, ból głowy

b. trzewny: z narządów jam ciała

• ból bardziej rozlany, trudny do zlokalizowania

• przyczyny: nadmierne rozdęcie cewy pokarmowej, przepełnienie dróg moczowych, nadmierny skurcz

• leki spazmolityczne – rozkurczowe (papaweryna, drotaweryna - Nospa)

• właściwości wiatropędne: koper włoski, kminek, majeranek, węgiel lekarski, Espumisan

• pochodne atropiny (wilcza jagoda - pokrzyk)

c. neuropatyczny:

• uszkodzenie neuronów drogi bólowej (nerwów obwodowych)

• patologia powstaje w samym neuronie

• nerwy czaszkowe - neuropatia nerwów czaszkowych

• nie muszą istnieć obwodowe czynniki neuropatyczne

• np. ból fantomowy u pacjentów po amputacji kończyn

*ból ostry – krótki, przemijający

*ból przewlekły – niskie natężenie bólu, ale uporczywy przez to, że nie przemija i może nawracać

PERCEPCJA BÓLU → PRZEWODZENIE MÓZGU →

MEDIATORY ZAPALENIA generowanie czucia bólu

• pod wpływem bodźców ze środowiska zewnętrznego lub wewnętrznego nocyreceptory (=receptory bólowe) przekazująimpuls za pośrednictwem neuronów czuciowych do rdzenia kręgowego

• stamtąd informacja (20%) przesyłana jest do wzgórza, gdzie rozpoczyna się recepcja bólu

• we wzgórzu informacje są przekazywane do struktur czuciowych bólowych = struktur układu limbicznego odpowiedzialnego za emocje

• następuje mimowolny skurcz mięśni – reakcja unikania

• długotrwały ból powoduje przekazanie informacji do nadnerczy – zaburzenia hormonalne, zmiany w kompleksach komórek regulujących czynność układu wegetatywnego (oddychanie, krążenie – zmniejszenie przepływu krwi)

SZLAK ZSTĘPUJĄCY BÓLOWY

• dzięki niemu następuje wyciszenie części informacji, które dotarły do mózgu

• wydzielane są tam naturalne endogenne substancje p/bólowe (działające jak opioidy): endorfiny i enkefaliny

LEKI ZNIECZULAJĄCE MIEJSCOWO

• znoszą lub osłabiają odczuwanie doznań czuciowych poprzez blokowanie:

  • receptorów czuciowych – w sposób bardzo mało selektywny

  • przewodzenie impulsów przez włókna nerwowe

• nie powodują utraty świadomości (w odróżnieniu od leków znieczulenia ogólnego)

• przy nieprawidłowym stosowaniu uniemożliwia się depolaryzację komórki żywej, do której lek dotrze

• środki znieczulenia miejscowego wpływają na czynności wszystkich komórek i narządów, w których powstaną i są przewodzone impulsy elektryczne:

  • ośrodkowy układ nerwowy

  • obwodowy układ nerwowy

  • zwoje układu autonomicznego

  • układ bodźco – przewodzący serca

  • złącze nerwowo – mięśniowe

  • mięśnie poprzecznie prążkowane

  • mięśnie gładkie

• wszystkie komórki reagują na środki znieczulające zahamowaniem procesów depolaryzacji – nie spełniają swojej funkcji

• w nerwach obwodowych przebiegają wspólnie włókna dośrodkowe (=czuciowe) i odśrodkowe dla różnych narządów (włókna ruchowe – skurcz mięśni, wegetatywne – perystaltyka mięśni dróg moczowych, pokarmowych…)

RODZAJE ZNIECZULENIA MIEJSCOWEGO:

1. ZNIECZULENIE POWIERZCHNIOWE

SKÓRA

a. fizyczne: schłodzenie

• zimny okład

• chlorek etylu – płyn parujący z powierzchni ciała

• nie należy polewać chlorkiem etylu bezpośrednio powierzchni skóry (poza usuwaniem zmian brodawkowych)

• efekt działania to wywołanie odmrożenia, czyli martwicy tkanki

b. chemiczne:

• naturalne alkohole wyższe:

kapsaicyna (pieprzowce)	mentol
kapsaicyna powoduje najpierw silne znieczulenie, a potem zablokowanie odczuwania przez jakiś czas stosowana na nieuszkodzoną skórę maść z pieprzowca na plastrze na dolegliwości bólowe układu ruchu oraz działanie p/zapalne	powoduje natychmiastowe znieczulenie powierzchniowe

• kapsaicyna i mentol mogą działać miejscowo drażniąco

• nie należy stosować ich na powierzchnię skóry pozbawionej naskórka

• benzokaina = anestezyna

• charakter lpofilny – dobrze przenikają nawet z powierzchni grubego naskórka

• formy: maść, roztwór spirytusowy (rzadko), jako dodatek do preparatów użytku zewnętrznego (do pędzlowania jamy ustnej, narządów płciowych)

• prilokainamaść

• maść Emla

• nie przenika przez nieuszkodzony naskórek, ale zawiera aceleratory przenikania = substancje umożliwiające przenikanie przez naskórek

• działa tylko w miejscach pokrytych cienką warstwą naskórka

• przy nieprawidłowym zastosowaniu na zbyt dużą powierzchnię ciała maść Emla mogłaby wywołać działanie ogólnoustrojowe

BŁONY ŚLUZOWE

• lidokaina

• 2 postacie środków zewnętrznych: 5% roztwór – aerozol; 2% żel

• niższe stężenie w żelu spowodowane jest tym, że żel (stosowany np. w jamie ustnej) przebywa w niej dłużej niż aerozol, który powoduje zwiększenie wydzielania śliny i w efekcie wypłukanie leku

• litofilna – łatwo przenika

• kokaina

• podwójne działanie:

• miejscowo znieczulające

• stymulujące zakończenia układu współczulnego do wydzielania noradrenaliny (skurczającej naczynia)

• wady: może to zanemizować błony śluzowe; szybsze przenikanie koakiny do OUN powoduje zwiększenie wydzielania noradrenaliny w mózgu (→ nadaktywność) → uzależnienie psychiczne (tak, jak po efedrynie i amfetaminie)

• polidokanon

• np. w żelach stomatologicznych (np. przy bolesnym ząbkowaniu u dzieci, w zapaleniach okołodziąsłowych)

• wchłania się bardzo słabo

2. ZNIECZULENIE GŁĘBOKIE

• pod skórę lub błony śluzowe

• wykonywane przez lekarza

• związki amidowe: lidokaina, artekaina (bardzo szybkie działanie, ale stosunkowo krótkie)

• związki estrowe: prokaina

• do tych środków dodaje się niekiedy leki kurczące naczynia – aby lek znieczulający nie został zbyt szybko wypłukany

• typy:

1. nasiękowe

b. przewodowe (iv) – blokada nerwu (podanie leku w okolice pnia nerwowego)

- istnieje ryzyko uszkodzenia tętnicy lub żyły przebiegającej w okolicy pnia nerwowego

- blokada nerwu może trwać od 4-6 h nawet do 2 tyg.

- można podać lek także w okolice korzenia nerwowego – znieczulenie okołokorzeniowe lub w okolicy okołooponowej (= znieczulenie podpajęczynowe = zewątrzoponowe)

c. farmakologiczna neurotomia - cięcie

• znieczulenie stomatologiczne – okołowięzadłowe przewodowe

OBJAWY PRZEDAWKOWANIA ŚRODKÓW ZNIECZULENIA MIEJSCOWEGO:

• zawroty głowy

• większa rozmowność, jąkanie się (skurcze)

• niepokój, pobudzenie

• oszołomienie

• drżenie, drgawki

• zaburzenia widzenia, oczopląs

• pocenie się

• dezorientacja

• smak metaliczny

• wymioty

NIENARKOTYCZNE LEKI P/BÓLOWE

• „małe anelgetyki” (anelgezja – zniesienie bólu)

• różnorodna budowa chemiczna – podobny profil działania: przeciwbólowo, przeciwgorączkowo, większość przeciwzapalnie

• w odróżnieniu od leków opioidowych nie wykazują działania psychotropowego (brak uzależnień)

• są to najczęściej stosowane leki p/bólowe

• dostępne bez recepty (np. Apap, Codipar itp.)

PATOGENEZA I OBJAWY ZAPALENIA

• w konsekwencji zapalenia tkanek z żywych komórek uwalniane są mediatory zapalne powodujące zaczerwienienie, mogą zwiększyć ciepłotę lokalną – płyn z rozszerzonych naczyń krwionośnych tworzy obrzęki

• inne objawy to np. pokrzywka

• uszkodzenie tkanek zawsze powoduje ból

czynnik szkodliwy

uszkodzenie tkanek

zaburzenie mikrokrążenia uwalnianie mediatorów zapalenia migracja leukocytów

miejscowe zwiększenie

rozszerzenie przepuszczalności wysięk pobudzenie

naczyń naczyń

zaczerwienienie

podwyższenie miejscowej ciepłoty

KASKADA KWASU ARACHIDONOWEGO

• komórki zbudowane z błony fosfolipidowej

• fosfolipidy uwalniają m.in. kwas arachidonowy, można je stymulować kortyzolem (wytwarzanym przez korę nadnerczy)

• kwas arachidonowy ulega przemianom przez zespół enzymów zwanych syntetazą prostaglandynową, w której skład wchodzą: cyklooksygenaza, lipooksygenaza, izomeraza

• fosfolipazę A₂ (enzym wydzielany z błony) odwracalnie blokują glikokortykosterydy (analogi kortyzolu)

• zmniejszenie reakcji wynikającej z uszkodzenia błony fosfolipidowej – działanie p/zapalne

• bardzo ciężkie stany – glikokortykosterydy, przy lżejszych – niesteroidowe leki p/zapalne działające o piętro niżej w kaskadzie kwasu arachidonowego

• prostacyklina zapobiega mikrozakrzepom

• płytki krwi produkują tromboksan A₂

• prostaglandyna E i α – działanie przeciwstawne do siebie – kontrolują napięcie ścian żylnych

Kaskada kwasu arachidonowego:

Fosfolipidy bł. komórkowej

Kwas arachidonowy

Cyklooksygenazy Lipooksygenzay

COX-1, COX-2 LOX

NIENARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE – PRZYKŁADY

POCHODNE ANILINY – PARACETAMOL

NIESTEROIDOWE LEKI P/ZAPALNE NLPZ

działanie p/bólowe, p/gorączkowe mechanizm działania – hamowanie COX w OUN, ale nie obwodowo najczęściej stosowana i nadużywana substancja formy p os: syrop, krople, zawiesiny, tabletki, proszek, czopki, czopki także podanie iv – zastępuje stosowanie środków okołooperacyjnych nie powoduje senności, powikłań może być stosowany u kobiet w ciąży, małych dzieci u dorosłych osób – bardzo bezpieczny przy rozsądnym dawkowaniu: 2-4g / dobę przez kilka kolejnych dób u dzieci: 10mg/kg / dobę (przez kilka dni) sam paracetamol jest nietoksyczny – w normalnych warunkach czynności wątroby i nerek zostaje przekształcony w metabolit o właściwościach wolnorodnikowych ,który zostaje unieczynniony przez ustrój jednak przy łączeniu z lekami hepatotoksycznymi, z alkoholem nawet małe jego dawki mogą prowadzić do uszkodzenia wątroby, nerek u osób z predyspozycją do nieprawidłowej czynności nerek, może to doprowadzić do powstania zespołu nerki anelgetycznej (=śródmiąższowe zapalenie nerek związane z nadużywaniem leków p/bólowych) przeciwwskazania: nadwrażliwość, niewydolność wątroby i nerek, niedokrwistość

niesteroidowa budowa działanie p/zapalne (słabsze niż steroidów) mechanizm działania → hamowanie cyklooksygenazy = COX – w wyniku powstaje działanie p/bólowe ośrodkowe (nie w miejscu zapalenia) – tak działa np. Paracetamol działanie p/bólowe to także konsekwencja hamowania namnażania mediatorów zapalnych PRZYKŁADY LEKÓW: pochodne: a. kwasu salicylowego = salicylany (aspiryna) b. kwasu fenylooctowego – diklofenak c. kwasu indolooctowego – indometacyna d. kwasu propionowego – ibuprofen, naproksen, ketaprofen (Ketonal) e. kwasu fenamowego – mefacit f. pirazolony – metamizol, Pyralginum, butapirazol g. inne – piroksykam, nimesulid, koksiby – celekoksib kwas salicylowy: np. salicylan metylu w kroplach do ucha Sachol zewn. płyn na zmiany zapalne powierzchni okołostawowych diklofenak i ketaprofen: na silne dolegliwości bólowe p os – różne formy tabletek; doodbytniczo; zewnętrznie: jonoforeza, maść, żel po rozcieńczeniu możliwość podania iv lub im stosowane zewn – bez recepty, ogólnie – na receptę indometacyna: działanie p/gorączkowe, bardzo silne p/zapalne dobrze wchłaniana ibuprofen jedyny z silniejszych leków p/bólowych dostępny do 200mg bez recepty metamizol (Pyralginum): lek starej generacji był pierwszym lekiem, który po rozcieńczeniu można podać iv/im ma działanie bezpośrednio spazmolityczne – rozkurcza mięśniówkę gładką skuteczna w bólach trzewnych i somatycznych często nadużywana – może powodować ciężkie alergie, uszkodzenie leukocytów (aż do agranulocytozy) w sprzedaży dopuszczalne jednorazowo 10 tabletek Pyralginum bez recepty

OBJAWY DZIAŁANIA:

• p/bólowe → mechanizm obwodowy i/lub ośrodkowy

• p/gorączkowe → zmniejszenie syntezy PGE₂ w podwzgórzu → zmniejszenie punktu nastawczego ośrodka termoregulacji

  • leukocyty stymulowane czynnikami niekorzystnymi wytwarzają substancje działające na ośrodek termoregulacji

  • następuje stymulacja włókien nerwowych dla mięśni ciała – drżenie – uczucie zimna, później skurcze mięśni – ciepło, które jest wydalane w procesie pocenia

  • temp. do 37,5⁰C – temperatura stymulacyjne (do pozbycia się czynników chrobotwórczych)

  • sposób na zbicie gorączki: ochłodzenie ciała w kąpieli przez ok. 0,5-1 min. przy temp. wody o maks. 2⁰C niższej niż temperatura ciała w tym momencie

• p/zapalne

  • hamowanie COX₁ fizjologicznej i COX₂ indukowanej

• antyagregacyjne

  • zmniejszenie syntezy T_xA₂

  • zapobieganie mikrokrzepliwości krwi

  • niektóre leki mogą znosić działanie antyagregacyjne (np. czasem Paracetamol)

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE NLPZ:

• zaburzenia żołądkowo – jelitowe

• uszkodzenie śluzówki przewodu pokarmowego

• zaburzenia czynności nerek – obrzęk

• zaburzenia krzepnięcia

• duszność oskrzelowa (astma aspirynowa)

• bóle głowy „z odbicia” (zaburzenie naturalnej reakcji skurczowo-rozkurczowej; przy braku leku naczynia nie potrafią prawidłowo się kurczyć)

• reakcje alergiczne (NLPZ łączą się z albuminami we krwi i są często rozpoznawane przez układ immunologiczny jako kompleksy antygenowe – może dojść do zmian alergicznych, np. pokrzywka, a nawet do wstrząsu anafilaktycznego, agranulocytozy)

„efekt pułapowy” → zwiększanie dawki nie nasila działania p/bólowego, nasilają się działania niepożądane i toksyczne

DROGI PODANIA NLPZ:

• zewnętrznie → maść, żel, roztwór, jonoforeza

• drogą enteralną→ tabletki, kapsułki, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, krople, zawiesiny, syropy, czopki doodbytnicze

• pozajelitowo → im, iv

MIESZANKI P/BÓLOWE:

• NLPB + kofeina (tabletki przeciw grypie)

• NLPB + kodeina (Efferalgan-Codein)

• NLPB + wit. C (Scorbolamid, Fervex)

• NLPB + papaweryna (Isalgin)

• NLPB + pochodne kwasu barbiturowego (Pabialgin)

• NLPB +bloker rec. H₁ (Tabcin)

• NsLPZ +paracetamol (Paranalgin)

• NsLPZ + NsLPZ (Gardan)

OPIOIDY

• narkotyczne leki p/bólowe

• substancje łączące się z receptorami opioidowymi na neuronach: μ (mi), σ (sigma), κ (kappa)

a.endogenne: endorfiny, enkefaliny

b. egzogenne:

- opiaty → alkaloidy maku: morfina i kodeina

• substancje czynne występujące w soku maku lekarskiego

• są to 2 grupy związków:

  • alkaloidy fenantrenowe→ morfina i kodeina (kurczenie mięśni przewodu pokarmowego i dróg moczowych)

  • papaweryna (np. Nospa), drotaweryna (działanie przeciwstawne do morfiny – rozkurcz mięśni – nie należy stosować regularnie ze względu na zmniejszanie napięcia ścian naczyń tętniczych

- syntetyczne:

• agoniści → fentanyl, peptydyna, tramadol

• agonisto – antagoniści (lekkie pobudzenie receptora) →pentazocyna, buprenorfina

• antagonisto – agoniści (lekkie blokowanie receptora) → nalorfina

• antagoniści = „odtrutka” →naloksan

* tramadol: pro-lek p/bólowy; działa p/depresyjnie

* fentanyl i buprenorfina – jako tabletki dopoliczkowe (przy nasilonym bólu, np. nowotworowym) oraz forma transdermalna (=plastry)

MORFINA

DZIAŁANIE OŚRODKOWE

DZIAŁANIE OBWODOWE

p/bólowe – silne hamowanie rozumienia bólu sedatywne (=uspokajające), p/lękowe euforia / dysforia p/kaszlowe - hamowanie ośrodka oddechowego (przy silnych napadach kaszlu np. z odruchem wymiotnym podaje się kodeinę z lekiem wykrztuśnym - Tiocodin) p/wymiotne zwężenie źrenic zaburzenie wydzielania hormonów z przysadki mózgowej uzależnienie psycho – fizyczne; tolerancja = konieczność podwyższenia dawki

p/bólowe skurcz odźwiernika, zwieraczy dróg żółciowych, moczowych zmniejszenie perystaltyki, zwiększenie napięcia mięśniówki okrężnej jelit → zaparcia uwolnienie histaminy → zmniejszenie ciśnienia tętniczego, zaczerwienienie, świąd skóry, duszność

*zjawisko tolerancji – rozwija się razem z uzależnieniem; mózg zaczyna produkować mniejsze ilości endorfin i enkefalin i trzeba stosować coraz większe dawki opioidów, by osiągnąć działanie p/bólowe

ZATRUCIE OSTRE MORFINĄ

Przedawkowanie:

• u osób uzależnionych

• u pacjentów, gdy występuje znaczna tolerancja i konieczność stłumienia bardzo nasilonego bólu

• dawka śmiertelna – zmienna osobniczo i w czasie

Objawy:

• głęboka śpiączka

• płytki oddech → bezdech

• zwężenie źrenic

• skóra sino-blada, zimna

Leczenie → detoksykacja i leczenie odwykowe

ZATRUCIE PRZEWLEKŁE MORFINĄ

Objawy:

• labilność nastroju

• bezsenność

• impotencja

• wychudzenie

• drżenia mięśniowe

• zaburzenie koordynacji ruchów

• żółte zabarwienie skóry

• zespół charakterologiczno – otępienny

MORFINA – ZESPÓŁ ABSTYNENCYJNY

Objawy:

• niepokój

• rozszerzenie źrenic

• wodnisty katar

• ziewanie

• świąd skóry

• potliwość

• gęsia skórka

• drżenie i bóle mięśni

• biegunka

• stany majaczeniowe

• drgawki

• zapaść krążeniowa, bezdech, zgon

Leczenie:

• zamiana uzależnienia na terapię metadonową (leczenie osób uzależnionych syntetycznym narkotykiem - metadonem)

• resocjalizacja

• dożywotnia abstynencja