Nobel 2010 - Robert G. Edwards - odkrycie zapłodnienia in vitro

wykłady genetyka kliniczna 2011/12 [MAK]

nobel 2009 - Blackburn, Greider, Szostak - rola telomerów i telomerazy w ochronie chromosomów

nobel 2006 - Fire, Mello - dwuniciowy RNA hamuje aktywność genu (iRNA)

plejotropia - 1 gen lub para genów są przyczyną wielu różnych nieprawidłowości fenotypowych (np. dystrofia miotonicza)

heterogenność genetyczna - określony fenotyp może być uwarunkowany przez różne genotypy

zmienność - charakterystyka wszystkich przyczyn choroby gen. i środow. (penetracja i ekspresywność cechy)

1953—Watson i Crick odkrywają podwójną helisę

1961 - teza jeden gen -jeden rybosom-jedno białko - Jacob, Monod, Lwoff (Nobel w 1965)

mukowiscydoza - najczęściej wynik nosicielstwa obojga rodziców, gen CFTR chrom.7, 1989 liczne mutacje możliwe, najcz. delta508

NOWOTWORY

cykl kom. - G1 6-12h (procesy anaboliczne, wzrost, czynności życiowe komórki); S 6-8h (przygot. do podziału, replikacja DNA); G2 3-4h(końcowe przygotowania do podziału); mitoza - 1h; G0 (faza spoczynkowa komórki)

mitoza - z 1 kom powstają dwie o takiej samej liczbie chromosomów jak macierzysta, dot. kom. somatycznych; skład: profaza, metafaza, anafaza, telofaza(=kariokineza) plus cytokineza

profaza - zanik bł. jądr., chromatyna->chromosomy (po 2 chromatydy = 2 cząsteczki DNA), powst. włókien wrzeciona kariokinetycznego

metafaza -centromery chromosomów w płaszczyźnie równikowej komórki

anafaza -skurcz włókien wrzeciona, rozdzielenie materiału genet., każde włókno przyciąga 1 chromatydę

telofaza - powst. błon jadrowych, rozplecenie DNA, zanik włókien wrzeciona

cytokineza - powst. bruzdy podziałowej

mejoza (I profaza: leptoten - zanik bł. jądr, powst. wrzeciono kariokinet., różnicowanie chromosomów; zygoten - chromosomy chomologiczne w biwalenty, pachyten - proces crossing-over; diakineza -zakończenie crossing-over), anafaza I - 1 włókno - 1 chromosom (podział redukcyjny), podział II przebiega podobnie do mitozy

amitoza - przypadkowy rozpad kom. macierzystej na kom. potomne, często niezdolne do samodzielnego funkcjonowania

protoonkogeny - prawidłowe geny człowieka; stają się onkogenami po mutacji lub nadmiernej ekspresji(translokacja; amplifikacja), rola we wzroście i różnicowaniu kom; c-SRC (cytopl. kinaza białkowa),c-ERB B (czyn. wzrostu o ich receptory); c-JUN (czyn. transkrypcyjne), c-MYC, v-MYC

geny supresorowe (antyonkogeny) - obj. nowotworu przy ich nieobecności (delecji); RB1 (reguluje cykl kom), teoria dwumutacyjna -pierwsza mutaca dziedziczona, druga nabyta w kom. somatycznej…… BRCA1 (naprawa DNA< regulacja transkrypcji, kontrola cyklu kom., apoptoza; rak piersi (12 tys. Polek zapada na rok)

homozygota - osoba mająca dwie identyczne kopie (allele) danego genu (zdrowa przy prawidłowych, chora przy zmutowanych)

penetracja - odsetek nosicieli mutacji , u których wystąpi choroba

dominacja - do ujawnienia cechy wystarczy jeden zmutowany allel

fenokopie - pojawienie się niezwiązanych z nosicielstwem danej mutacji, przypadkowych zachorowań na nowotwory w rodzinie

dziedziczenie autosomalnie dominujące - przy pionowej transmisji (w kolejnych pokoleniach) u prawie 50% krewnych

mutacje mozaikowe - obecne tylko w niektórych tkankach, przekazywane dalej, gdy obecne w kom. germinalnych, zazwyczaj de novo w okresie zarodkowym, zachorowania u pojedynczej osoby w rodzinie

wielogenowa predyspozycja do nowotworów - zachoruje zwykle tyko jedna osoba w rodzinie; współdziałanie linearne=akumulacja zmian(całk. ryzyko zachorowania na nowotwór składa się z sumy ryzyk związazanych ze „słabymi” mutacjami w wielu genach); współdziałanie nieliniowe=interakcja zmian (całkowite ryzyko nowotworu większe niż suma ryzyk)

ZALECENIA DO MUTACJI

mutacja w genie NOD2:

kobiety: samokontrola piersi, bad. lek. piersi od 20rż co pół roku, USG piersi od 20rż co rok, mammografia od 35rż. co rok na zmianę z USG; od 45rż. co rok USG dopochwowe, od 60rż. co 5 lat kolonoskopia (częściej przy zaburzeniach jelitowych), bezwzględny zakaz palenia papierosów, dieta warzywa i owoce; mężczyźni (dwa ostatnie punkty)

mutacja w genie NBSL:

wzrost ryzyka raka piersi i prostaty; kobiety: samokontrola piersi, bad.lek.piersi od 30rż. co pół roku, od 30rż. USG piersi co rok;

mutacja w genie CDKN2A (P16):

wzrost ryzyka: czerniaka 2x, raka piersi 1,5x, raka płuc 2x, raka j.gr. 1,5x

mutacja w genie BRCA2:

kobiety: samokontrola piersi, bad.lek.piersi od 25 rż raz na pół roku, USG piersi od 25rż. raz na rok, mammografia od 35rż. raz na rok naprzemiennie z USG

BRCA1:

mężczyźni: od 50rż. bad. urologiczne, PSA raz na rok; biopsja saturacyjna prostaty do rozważenia po 60rż, gdy rak prostaty u krewnych 1stopnia;

VHL:

wysoka genetyczna predyspozycja do nowotworów, dziedzicz. dominujące, (3p25) gen supresorowy odp. za angiogenezę; pierwsze zmiany:OUN, siatkówka (haemangioblastoma), rak jasnnokomórkowy nerki, guz chromochłonny nadnerczy, torbiele i wyspiaki trustki, torbielakogruczolak najądrzy, ELST; rozpoznanie (w rodzinach obciążonych - jedna zmiana charakterystyczna np. h-a-blastoma siatkówki; u rodzin nieobciążonych - con. 2 zmiany); zmiany wyleczalne przy wczesnym rozpoznaniu; 20% de novo, czestość 1:37 tys.

rak prostaty w Polsce:

3-4% mężczyzn, geny wysokiego ryzyka:HPC1 (geny RNASEL), PCaP, HPCX, CABP, HPC2, HPC20, 8p;BRCA1; multiplex-PCR; sekwencjonowanie; populacja polska: NBS1, BRCA1, CHECK2;

RYZYKO POPULACYJNE:

dzieci z chorobami uwarunkowanymi genetycznie 2-3%

zgonów okołoporodowych uwarunkowanych wadami wrodzonymi 25%

1:6 poronienie samoistne

1:30 urodzenie dziecka z wadą rozwojową lub inną chorobą wrodzoną

1:50 ciężkie upośledzenie fizyczne lub umysłowe

1:100 zgon okołoporodowy

1:150 zgon w Iszym roku życia

zarodki poronione samoistnie wykazują aberracje chromosomowe zwiąż. z trisomią (najcz. letalną) - w 50%; 60% z zespołem Downa, 95% z zespołem Edwardsa; 70% aberracji to puste jajo płodowe

aberracje u zarodków z poronień samoistnych: 52% trisomia (16chr-15%; 13 lub 18 lub 21 - 9%); zespół Turnera 18%, triploidia 17%

WSKAZANIA DO:

1. poradni genetycznej: rozp. lub podejrzenie ch. genetycznej, wady wrodzone, upośledzenie umysłowe, niepowodzenie rozrodu >2, ekspozycja na mutageny i teratogenny, małżeństwo krewniacze, kobieta>35rż. mężczyzna>55rż.

2. prenatalnej diagnostyki genetycznej: info o możliwości przekazana każdej ciężarnej; przebyte 2 poronienia samoistne lub zgony wewnątrzmaciczne; urodzenie dziecka z zespołem wad, ciąża będąca efektem techniki rozrodu wspomaganego medycznie, wyst. u krewnych1stopnia choroby jednogenowej mendlowskiej lub aberracji chromosomalnych

3. określenia kariotypu płodu: translokacja zrównoważona u któregoś z rodziców, matka>35rź. ojciec >55rż., urodzenie dziecka z trisomią 21, 18 i innymi, urodzenie dziecka z inną wadą wrodzoną wynikającą z aberracji chromosomalnych, nieprawidłowości w rozwoju płodu w USG

WzRToST ryzyka w kolejnych ciążach: trisomia 21, 13, 18

brak wzrostu : Klinefeltera, Turnera, Triploidia

DIAGNOSTYKA PRENATALNA WAD GENETYCZNYCH:

11-14hbd

1. USG (przezierność karkowa, obecność i długość kości nosowej)

2. PAPP-A (ciążowe białko osoczowe A) lub NT czułość 65%; plus beta-hCG plus NT czułość 85% (T21, T18)

14-18hbd

1. test potrójny (beta-hCG, F beta-hCG, AFP, estriol) (T21, T18),

2. plus inhibina A

3. otwarte wady OUN

18-22hbd USG dla celów genetycznych

11-14 hbd - USG, PAPP-A, beta-hCG, NT(przezierność karkowa), NB(kość nosowa), FL(długość), DV (nieprawidł. przepływ krwi w ductus venosus), wiek metrykalny ciężarnej (97% czułości dla T21, fałszywie dodatnie 5%)

zmniejszenie czułości testów biochemicznych:

1. <25rż lub >35rż. (po 42 rż. nie poddawać się testowi potrójnemu)

2. wielopłodowa ciąża

3. palenie papierosów

4. nadwaga

5. cukrzyca insulinozależna

6. ciąża po technikach wspomaganego rozrodu (wyższe ryzyko fałszywie dodatniego wyniku)

FHR - tętno płodu; Downa - względna tachykardia, T13 i Turnera - tachykardia; T18 i triploidie - bradykardia

czułość testu zintegrowanego: 95%

DETERMINACJA PŁCI U CZŁOWIEKA

determinacja męskiego fenotypu - gen SRY (Yp.11.32), PAR1 - region pseudoautosomalny; homologiczny do Xp (crossing over - możliwe przeniesienie SRY na chromosom X), SRY koduje białko 204 aa, z rodziny HMG = czynnik transkrypcyjny; determinacja komórkowa - rozwój kom. Sertollego-wytwarzają czynnik antymullerowski, inicjują syntezę testosteronu przez kom. wydzielnicze,

chromosom Y - 59 mln par zasad, 48 genów

chromosom X - 155 mln pz; inicjacja drogi różnicowania jajnika - geny Wnt-4 i DAX-1, inaktywacja chromosomu X przypadkowa u zarodka, mozaicyzm matczyno-ojcowski w tkankach; determinacja komórkowa-rozwój kom. ziarnistych (wspomagają rozwój oocytów, po owulacji tworzą ciałko żółte i wydz.estrogeny i progesteron

narządy parzyste:

1. mezonephron (przewód Wolffa, śródnercze) - prekursor nasieniowodów, pęcherzyków nasiennych, gr.krokowego, powst. pod wpływem testosteronu, brak MIF - zanikanie przewodów Wolffa

2. paramesonephron (przewód Mullera) - prekursor jajowodów, macicy, dolnej części pochwy; rozwój pod wpływem estradiolu, zanik pod wpływem MIF (Mullerian Inhibitory Factor)

środkowa mezoderma -> nerki i bruzda płciowa

pronercze->śródnercze->mezonercze

rozwój zewn. narz. płc. -15-16 hbd, zależą od DHT (powst. dzięki alfa-reduktazie)

rodzaje płci: chromosomowa, gonadalna, hormonalna, fenotypowa, metrykalna (Józef, Ewa), psychofizyczna (2rż), społeczna

ZABURZENIA ROZWOJU PŁCI

1. mutacje lub aberracje regionu SRY - dysgenezja gonad XY, mężczyźni XX

2. defekty biosyntezy androgenów -zł nadnerczowo-płc. z powodu niedoboru 21-hydroksylazy

3. defekty receptorów androgenowych -zł niewrażliwości na androgeny

4. zł przepukliny macicznej - zahamowanie czynnika mullerowskiego

5. dysgenezja gonad X/XY

TFM, zespół feminizujących jąder, całkowita i niepełna niewrażliwość na androgeny

wrodzony przerost nadnerczy=zł nadnerczowo-płc. - genet. uwarunkowany niedobór kortyzolu->wzrost kompensacyjny ACTH->przerost kory nadnerczy, wzrost produkcji steroidów i ich metabolitów w okresie płodowym->wirylizacja, niepełne różnicowanie narz.płc.zewn.; początkowo przysp. dojrzewanie (dzieci wyższe), potem regres ->niskorosłość; dziewczynki - obojnacze zewn.narz.płc., kryzy utraty soli, u nieleczonych - zewn.narz.płc., u chłopców - zł utraty soli;

czysta dysgenezja gonad z odwróceniem płci - płeć fenotypowa różna od chromosomowej,
mężczyźni XX(SRY w chromosomie X), narz.płc. prawidłowe, nieprawidłowa spermatogeneza, podobieństwo do Klinefeltera
kobiety XY (mutacja genu receptora androgenowego, rzadziej mutacje SRY) niedobór 5-alfa-reduktazy, nieprawidł. budowa gonad i narz.płc.

wnętrostwo - 30% wcześniaków, 3-4% urodzonych o czasie, kompletne zstąpienie jader (1rż) dłużej - niepłodność; faza przezbrzuszna zależy od insulinę-like hormon (INSL3), przezpachwinowa od androgenów

TOLL -LIKE RECEPTOR

receptor rozpoznający patogen (PRP), ligandem są: LPS,PGN (peptydoglikan), HSP (białka szoku cieplnego), endogennie - wzorce molekularne związane z patogenami - PAMP; aktywują i pobudzają odporność wrodzoną i nabytą, jest ich 13, TLR4 + PAMP -> wzrost ekspresji genów związanych z TNFalfa, IL-1, IL-12. TLR4knock-out - obniżona synteza cytokin i chemokin ->osłabiona odporność

genetyka kliniczna - specjalizacja lekarska (diagn. prenatalna, poradnictwo genetyczne i diagnostyka chorób genetycznych lub wrodzonych wad rozwojowych <-powstały na skutek zaburzeń funkcjonalnych lub strukturalnych materiału genetycznego rodziców i/lub dziecka)

zadania lekarza genetyka: ustalenie czy dana choroba jest dziedziczna; ustalenie mechanizmu dziedziczenia choroby; określenie matematycznego prawdopodobieństwa wystąpienia choroby u kolejnego potomstwa w zależności od wystąpienia choroby u rodzica lub rodzeństwa osoby ze zdiagnozowaną ch. dziedziczną, zidentyfikowanie członków rodziny osoby chorej, u których może wystąpić choroba dziedziczna, na podstawie analizy mechanizmu dziedziczenia; poinformowanie rodziny odnośnie profilaktyki i spospbu leczenia ch. dziedzicznej praz objęcie procesem poradnictwa genetycznego; wdrożenie leczenia specjalistycznego ch. dziedzicznej; współpraca z rodzicami, z lekarzem ginekologiem w procesie diagnostyki prenatalnej i lekarzami wszystkich specjalności; współpraca ze specjalistami w zakresie edukacji, psychologii, logopedii, rehabilitacji, …

KEL art. 51h (sparafrazowane):

1. lekarz nie może dyskryminować ze względu na dziedzictwo genetyczne

2. lekarz może przeprowadzać badania identyfikacji nosicielstwa genu choroby lub podatności genetycznej na zachorowanie wyłącznie dla celów zdrowotnych lub badań naukowych z nimi związanych wyłącznie za zgodą pacjenta i po umożliwieniu mu konsultacji genetycznej

3. w celach profilaktycznych lub leczniczych lekarz może dokonać interwencji w obrębie ludzkiego genomu (zgodnie z art.46 KEL)

4. lekarz NIE może uczestniczyć w wywoływaniu dziedzicznych zmian genetycznych u człowieka.

dodatek:

cele poradnictwa: wszystkie
zadania lekarza: wszystkie
genetyka medyczna: (wg mnie) 2,4
KEL (j.w.)
heterogenność genetyczna - określony fenotyp może być uwarunkowany przez różne genotypy
(nie rozczytuję pytania)
inicjacja jajnika: 1,3
(nie rozczytuję kolumny 3)
zaznacz prawidłowe (strona pierwsza niniejszego opracowania)
NOD2 mężczyźni” 1,2
jajnik (j.w.) 1,3
test zintegrowany czułość - 95%
VHL:1,5,
ryzyko poulacyjne:1,4
błędne wskazanie do diagn. prenat: 1
2009 Nobel: 1,4,5
kariotyp: wszystkie
ryzyko: wszystkie
badanie cytogenetyczne: amniocenteza(15-18hbd), kosmówka (11-15hbd), kordocenteza od 17hbd, (nie wiem,czy więcej)
zmniejszenie czułości testu potrójnego:wszystkie
powikł. kordocentezy: wg mnie 2,3,4,5
technika mikromacierzy - nie wiem
opis: chyba zespół Retta ;/
zł nadnerczowo-płc. 1,3
wrodzony przerost nadnerczy:1.
mitoza: 2

---