Mukowiscydoza,
inna nazwa zwłóknienie torbielowate (łac. mucoviscidosis, ang. cystic fibrosis, CF) - wrodzona, genetycznie uwarunkowana choroba ogólnoustrojowa o różnorodnej ekspresji klinicznej. W klasycznej (pełnoobjawowej) postaci objawia się skłonnością do zapalenia oskrzeli i płuc, niewydolnością części zewnątrzwydzielniczej trzustki, niepłodnością mężczyzn oraz podwyższonym stężeniem chlorków w pocie.
Genetyka
Mukowiscydoza jest najczęściej występującą chorobą genetyczną u ludzi (średnio 1 na 2500 żywych urodzeń). Dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Szczególnie często występuje u Europejczyków i Żydów Aszkenazyjskich. Przyczyną choroby jest mutacja genu odpowiedzialnego za syntezę błonowego kanału chlorkowego CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Gen CFTR umiejscowiony jest na długim ramieniu chromosomu 7. Istnieje wiele mutacji odpowiedzialnych za chorobę, opisano ich dotąd około 1400[potrzebne źródło]. Są to mutacje najczęściej punktowe, typu missens albo o charakterze małych wstawek, mniej często mutacje typu nonsens i na złączach intron-ekson. Tylko wyjątkowo są to duże delecje. Najczęstsza mutacja odpowiada za blisko 70% przypadków choroby i oznaczana jest jako delta F 508; uszkodzenie genu w tym miejscu prawdopodobnie determinuje ciężki przebieg choroby. Mutacja ta polega na delecji trzech nukleotydów, co powoduje usunięcie z sekwencji białka aminokwasu fenyloalaniny. Inne mutacje, np. R117H, R334W i R347P odpowiadają za łagodniejszy przebieg choroby. W Europie Wschodniej i Środkowej, także w Polsce, spotykana jest mutacja del 21 (duża delecja 21800 par zasad), prawie w ogóle nie spotykana w innych populacjach. Mutacja ta też wywołuje ciężką postać choroby, z ciężką niewydolnością trzustki i wczesnym początkiem. U rasy białej częstość mutacji jest następująca:
Mutacja Częstość występowaniana świecie
ΔF508 66,0%
G542X 2,4%
G551D 1,6%
N1303K 1,3%
W1282X 1,2%
Dziedziczenie mukowiscydozy
Mukowiscydoza jest chorobą dziedziczną, która występuje u osób posiadających nieprawidłowy gen w 7. chromosomie. Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny, recesywny. Nosiciele genu odpowiedzialnego za wystąpienie mukowiscydozy stanowią około 5% ludzi rasy białej. Niektórzy naukowcy sugerują, że tak duże rozpowszechnienie wadliwego allelu w populacji może wiązać się z przewagą heterozygot (naddominacja) w przypadku pewnych infekcji (np. cholera, dur brzuszny), jednak jak dotąd nie ustalono, co mogłoby stanowić presję selekcyjną
Objawy kliniczne
Mukowiscydoza objawia się tym, że organizm chorego produkuje nadmiernie lepki śluz, który powoduje zaburzenia we wszystkich narządach posiadających gruczoły śluzowe (m.in. płucach, układzie pokarmowym). Mukowiscydoza jest chorobą ogólnoustrojową, objawiającą się przede wszystkim przewlekłą chorobą oskrzelowo-płucną oraz niewydolnością enzymatyczną trzustki z następowymi zaburzeniami trawienia i wchłaniania. Gruczoły potowe wydalają pot o podwyższonym stężeniu chloru i sodu (tzw. "słony pot").
Objawy ze strony układu oddechowego
Aspergillus fumigatus - powszechnie występujący grzyb, który może doprowadzić do pogorszenia choroby płucnej u osób z mukowiscydozą.
U ponad 90% chorych występują objawy ze strony układu oddechowego, takie jak:
przewlekły i napadowy kaszel,
nawracające i przewlekłe zapalenia płuc,
zapalenia oskrzelików,
obturacyjne zapalenia oskrzeli,
krwioplucie,
przewlekłe zakażenie Pseudomonas aeruginosa i (lub) Staphylococcus aureus,
zmiany w płucach widoczne w rtg: nawracająca niedodma, rozdęcie i rozstrzenie oskrzeli,
polipy nosa,
przewlekłe zapalenie zatok przynosowych.
Objawy ze strony przewodu pokarmowego
Objawy ze strony przewodu pokarmowego występują u około 75% chorych:
występują obfite, nieuformowane, cuchnące, tłuszczowe stolce od wczesnego dzieciństwa,
powiększenie objętości brzucha, niekiedy wypadanie odbytnicy ,
niedrożność smółkowa (meconium ileus) jelit w okresie noworodkowym, spowodowana czopem gęstej smółki zatykającym jelito grube i jej ekwiwalenty: zespół korka smółkowego, nawracające epizody bólu brzucha z objawami niedrożności przepuszczającej określane jako dystalna niedrożność jelit (DIOS, distal intestinal obstruction syndrome),
może wystąpić (4-5% przypadków) wtórna marskość żółciowa wątroby z powodu niedrożności kanalików żółciowych,
kamica żółciowa,
zaczopowanie przewodów ślinianek gęstą wydzieliną śluzową,
skręt jelita w okresie płodowym,
gęsty i lepki śluz blokuje przewody trzustkowe, przyjmowane pokarmy nie są odpowiednio trawione (stąd występowanie stolców tłuszczowych - steatorrhoea) doprowadzając do objawów zespołu złego wchłaniania,
nawracające zapalenia trzustki.
Inne objawy
Mukowiscydoza może powodować niepłodność. U kobiet ze względu na wzrost gęstości śluzu szyjkowego, co implikuje trudności w przechodzeniu plemników w kierunku komórki jajowej; u mężczyzn związana z oligospermią lub azoospermią spowodowaną niedrożnością i niedorozwojem nasieniowodów, określanym jako CBAVD (congenital bilateral aplasia of vas deferens).
W wyniku zmian płucnych i zwiększonego oporu krążenia płucnego może dojść do powstania serca płucnego (cor pulmonale);
oraz:
palce pałeczkowate,
hiperprotrombinemia po okresie noworodkowym,
acrodermatitis enteropathica,
nawracający obrzęk ślinianek przyusznych.
Diagnostyka
Test potowy, badanie proste i ogólnie dostępne. W pocie stwierdza się podwyższone stężenie jonów chloru i sodu (60-140 mmol/l) (norma wynosi 20-40 mmol/l). U około 10% pacjentów wynik testu jest negatywny.
Pomiar przeznabłonkowej różnicy potencjałów w nosie (ang. transepithelial nasal potential difference, NPD), to elektrofizjologiczne badanie błony śluzowej nosa umożliwiające ocenę czynności kanałów chlorkowych przed i po podaniu amiloridu (otwiera dodatkowy kanał chlorkowy). Jest czulszy niż test potowy, lecz dostęp do tej metody mają tylko niektóre kliniki.
Chymotrypsyna, względnie elastaza w stolcu, należy badać co najmniej 3 stolce; w mukowiscydozie jest zmniejszona.
Diagnostyka genetyczna metoda molekularną, wykrywanie mutacji delta F508 w ok. 75% przypadków, dalsze 10% to inne znane mutacje.
Powikłania i późne następstwa
Skład spermy osób dotkniętych mukowiscydozą
Wartość prawidłowa Mukowiscydoza
pH >8 <7
Kwas cytrynowy 400-1,500 mg/100 ml > 2,000 mg/100 ml
Kwaśna fostataza 140-290 µg/ml 760-1,140 µg/ml
Fruktoza 250-720 mg/100 ml 0-80 mg/100 ml
niepłodność - prawie wszyscy mężczyźni są niepłodni wskutek niedrożności nasieniowodów
cukrzyca, zwykle dopiero u młodzieży, 10-25% pacjentów powyżej 25 roku życia
niewydolność serca - prawokomorowa, zaburzenia rytmu
marskość wątroby u 5% chorych na mukowiscydozę
Leczenie
Leczenie mukowiscydozy jest wyłącznie objawowe.
Leczenie objawów ze strony układu oddechowego:
antybiotykoterapia,
inhalacja beta-mimetykiem,
fizykoterapia,
sport,
mukolityki,
rekombinowana dezoksyrybonukleaza (dornaza α, Pulmozyme) inhalacje preparatu enzymatycznego prowadzą do hydrolizy endogennego DNA, uwalniającego się z granulocytów w przebiegu reakcji zapalnej; przez to zmniejsza lepkość wydzieliny oskrzelowej; niestosowana dotychczas rutynowo, terapia jest niezwykle kosztowna,
terapia tlenowa,
przeszczepy płuc - przy całkowitej niewydolności płuc.
Leczenie choroby oskrzelowo-płucnej w przebiegu mukowiscydozy wymaga usunięcia gęstej i lepkiej wydzieliny z dróg oddechowych oraz opanowania zaostrzeń przewlekłego procesu zapalnego i spowolnienia nieodwracalnych zmian oskrzelowo-płucnych antybiotykoterapią. Oczyszczanie oskrzeli z ropnej plwociny wymaga podawania leków upłynniających wydzielinę i fizjoterapii układu oddechowego. Efektywna fizjoterapia nie tylko poprawia drożność oskrzeli, lecz także przez stałe eliminowanie bakterii, substancji zapalnych i proteolitycznych ogranicza nasilenia przewlekłych stanów zapalnych, zwalniając rozwój nieodwracalnych uszkodzeń oskrzeli. Leczenie antybiotykami ma na celu opanowanie zakażenia bakteryjnego oskrzeli i płuc.
Leczenie objawów ze strony układu pokarmowego:
substytucja enzymatyczna,
dieta wysokokaloryczna,
suplementacja witaminowa.
Podstawową zasadą jest korygowanie niedoboru enzymów trzustkowych z zapewnieniem wysokoenergetycznej diety, pokrywającej 120-150% dobowego zapotrzebowania kalorycznego. Ponadto należy zwiększyć dawkę podawanych witamin, zwłaszcza A, D, E, K.
Niestety, obecnie nie ma skutecznej metody leczenia mukowiscydozy. Wymienione powyżej zabiegi i leki pozwalają jedynie na przedłużenie życia i nadzieję, że w najbliższym czasie odkryty zostanie skuteczny lek. Koszt leczenia jednego chorego dziecka wynosi ponad 4000 zł miesięcznie, nie licząc czasu rodziców (przynajmniej jedno z nich musi zrezygnować z pracy zawodowej) oraz kosztów ponoszonych przez służbę zdrowia.
Aktualny stan badań
Od 1989 roku datuje się kolosalny wzrost osiągnięć w poznaniu istoty mukowiscydozy. Zakrojone na szeroką skalę w całym świecie badania naukowe stwarzają nadzieję na leczenie przyczynowe w najbliższych latach. Do podstawowych kierunków można zaliczyć:
diagnostykę molekularną (genetyczną),
transplantację (przeszczep płuc),
podawanie chorym UTP w monoterapii lub w skojarzeniu z amilorydem,
terapia genowa: polegająca na wbudowaniu prawidłowego genu CFTR do wektora adenowirusowego, którego następnie wprowadza się do płuc chorych.