Herpeswirusy (Herpesviridae, DNA)
- patologia człowieka

• wirus Varicella Zoster

• wirusy Herpes simplex 1 i 2

• wirus Epsteina-Barr

• wirus cytomegalii

• ludzkie herpeswirusy 6,7,8

Charakterystyczną cechą całej rodziny Herpesviridae jest zdolność pozostawania po zakażeniu pierwotnym

w komórkach gospodarza

w formie niereplikującej (utajonej)

• Zakażenia HSV-1, HSV-2

• skóra

• błony śluzowe

• ośrodkowy układ nerwowy

• rzadziej narządy wewnętrzne

• HSV-1 „górne części ciała”

• HSV-2 skóra i błony śluzowe narządów płciowych i ich okolice
  (związek z rakiem szyjki macicy i sromu)

• Patogeneza zakażenia HSV-1 i HSV-2

• Wstępna replikacja w komórkach nabłonka (skóra lub błony śluzowe) - mogą wystąpić zmiany pęcherzykowate

• droga poprzez włókna czuciowe i autonomiczne do komórek zwojowych

• dalsze namnażanie w komórkach zwojowych i okolicznej tkance nerwowej

• „wędrówka” odśrodkowa wirusa drogą wypustek nerwów czuciowych - rozprzestrzenianie się zakażenia

• Stan latencji HSV

Kontrola” zakażenia:

• NK, makrofagi, limfocyty (głownie cytotoksyczne)

• cytokiny

• mechanizm ADCC

Reaktywacja zakażenia:

• UV

• stresy

• niska temperatura

• miesiączka,

• urazy

• spadek odporności

Średni okres wylęgania wynosi tydzień

możliwe wahania 1-26 dni

Opryszczka zwykła

• bolesne, zlewające się pęcherzyki na rumieniowej podstawie, głównie: granica skóry i błon śluzowych, czerwień wargowa

• rzadko zapalenie rogówki, zanokcica i uogólnione zakażenie skóry

Opryszczkowe zapalenie jamy ustnej, dziąseł i gardła
(gingivostomatitis et pharyngitis herpetica)|

• najczęstszy efekt pierwotnego zakażenia HSV-1

• małe dzieci (1-5 lat), rzadko dorośli

• ogólne złe samopoczucie, bóle mięśni, temp. do 40^oC

• bolesny obrzęk śluzówki jamy ustnej, następnie rozwój pęcherzyków z przekrwieniem obwodowym w całej jamie ustnej i gardle powiększenie węzłów chłonnych szyjnych i podżuchwowych

• pękanie pęcherzyków i tworzenie bolesnych nadżerek i owrzodzeń pokrytych białawym nalotem

• niekiedy równoległe występowanie zmian pęcherzykowych na twarzy

• niekiedy nadkażenia Candida albicans

• zapalenie trwa około tygodnia

• ustępowanie zmian bez śladu

Wyprysk opryszczkowy
(eczema herpeticum)

• rzadki efekt pierwotnego zakażenia HSV-1

• niemowlęta 6 -12 miesiąc życia

• gorączka do 39 - 40^oC, niepokój

• liczne, zlewające się pęcherzyki na skórze, pękające, powstają sączące owrzodzenia, bolesne

• utrata płynów, elektrolitów, białka

• tworzenie strupów, niekiedy rozległych

• ustępowanie bez śladów

• możliwy zgon: wirusowe zapalenie o.u.n., nadkażenia bakteryjne, zaburzenia metaboliczne z niedoborów

Opryszczka genitalna (HSV-2)

• przenoszenie drogą płciową (najczęściej)

• wykwity: pęcherzyki, owrzodzenia, krosty (występują równolegle) skóra i błony śluzowe

• bóle i pieczenie przy mikcji

• zapalna wydzielina z narządów płciowych

• powiększenie i bolesność węzłów chłonnych pachwinowych

• niekiedy proctitis

rzadkie powikłania: uterosalpingitis, prostatitis

Opryszczka noworodków

• Etiologia: HSV-2 w 70% przypadków, zakażenie w trakcie porodu

• Ciężkie uogólnione schorzenie z zajęciem potencjalnie każdego układu

• Śmiertelność 65%, w przypadkach leczonych 25%

Opryszczkowe zapalenie mózgu
(encephalitis herpetica)

• etiologia - HSV-1

• zakażenie pierwotne - dzieci (przez opuszkę nerwu węchowego do o.u.n)

• reaktywacja zakażenia: zwoje nerwowe - włókna nerwu V lub korzenie autonomiczne - mózg, lub w samym mózgu

• w ok.25% przypadków różne szczepy wirusa w o.u.n. I w jamie nosowo - gardłowej

Zapalenie nekrotyzujące:

• objawy - nagłe: bóle głowy, gorączka, później zaburzenia, świadomości, drgawki

• mogą wystąpić objawy ogniskowe głównie z płata skroniowego oraz zaburzenia oddychania

• Rozpoznanie: HSV-DNA metodą PCR w p.m.r., biopsja mózgu (antygeny HSV lub HSV-DNA), narastanie miana swoistych przeciwciał w surowicy i p.m.r. ale dopiero po 10 dniach choroby

Opryszczkowe zapalenie mózgu
(encephalitis herpetica)

• Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

• Objawy - umiarkowane: bóle głowy, gorączka, światłowstręt, niewielkie zmiany w p.m.r.

• często towarzyszy pierwotnej opryszczce genitalnej

• trwa zwykle 2 - 7 dni

Inne zespoły neurologiczne w przebiegu zakażenia HSV

• Zaburzenia funkcji układu autonomicznego: głównie region L-S: zatrzymanie moczu, impotencja, zaparcia, parestezje w okolicy krocza i pośladków

• poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego

• zespół Guillaina-Barrégo

• porażenie nerwu VII

• zaburzenia czucia nerwu V

zaburzenia przedsionkowe

Wielonarządowe infekcje HSV

• zapalenie przełyku

• zapalenie tchawicy, oskrzeli i płuc

• zapalenie wątroby

• zapalenie nerek

• zaburzenia hematologiczne i DIC

powyższe schorzenia są rzadkie i wynikają z niewydolności układu immunologicznego

Rozpoznanie:

• badanie cytologiczne zeskrobin: komórki olbrzymie i wtręty wewnątrzjądrowe

• potwierdzenie: hodowla wirusa lub identyfikacja antygenów w pobranym materiale

• odczyn immunofluorescencji pośredniej, ELISA, hybrydyzacja DNA, PCR

wykrycie serokonwersji lub co najmniej 4 krotnego wzrostu miana przeciwciał anty-HSV - pierwotne zakażenie (bardzo rzadko w nawrotowym - 5%)

Różnicowanie:

• opryszczka zwykła - liszajec zakaźny

• zapalenie jamy ustnej - zakażenie wirusami Coxsackie (herbangina)

• rozsiane zmiany skórne - ospa wietrzna/ półpasiec uogólniony

opryszczkowe zapalenie mózgu - wścieklizna

Dawkowanie acyklowiru

• opryszczkowe zapalenie mózgu: 10mg/kg m.c. co 8 godz. i.v. (wlew ok. godziny)

• zakażenia skóry lub błon śluzowych: 200 mg p.o. 5 x dz. 5-10 dni.

Chory musi być nawodniony (możliwa krystalizacja leku w miąższu nerek)

• Opryszczkowe zapalenie rogówki: miejscowo idoksurydyna, triflurydyna, widarabina, również acyklowir

• Izoprynozyna 1 tabl/ 10kg m.c./dobę - leczenie do 8 dni

BRAK SZCZEPIONKI

Mononukleoza zakaźna

• Ostra choroba zakaźna występująca w młodym wieku (3-30 lat) - samoograniczający się proces limfoproliferacyjny

• czynnik etiologiczny: wirus Epsteina-Barr

• 2 typy EBV (A i B); A - popularny, B - mniejsza zdolność wywoływania transformacji limfocytów B (częściej u osób z zaburzeniami odporności)

• EBV bardzo rozpowszechniony w populacji

• materiał zakaźny - ślina chorych, ozdrowieńców, nosicieli

• przenoszenie przez kontakt bezpośredni lub przedmioty, rzadko przez krew

• zakaźność 4-6 miesięcy (1,5 roku)

• okres wylęgania 30 - 50 dni

Patogeneza mononukleozy zakaźnej

• replikacja początkowa - jama nosowo-gardłowa (komórki nabłonka i limfocytyB) poprzez receptor C3d

• antygeny jądrowe EBV - EBNA (znane jest 6) wywołują niekontrolowany rozplem limfocytów B i poliklonalne pobudzenie do wytwarzania γ-globulin

• Mononukleoza zakaźna

Na skutek lizy zakażonego limfocyta B uwalniane są antygeny EBV:

• antygen wczesny złożony (EA-comlex):

• antygeny rozsiane (EA-D) z jądra i cytoplazmy

• antygeny restrykcyjne (EA-R) z cytoplazmy

antygen kapsydowy (VCA) pojawia się później, tuż po jego pojawieniu następuje rozpad komórki i uwolnienie potomnych wirusów w pełni zakaźnych

Uruchomienie odpowiedzi humoralnej i komórkowej

• przeciwciała anty-VCA i anty-EBNA występują u wszystkich zakażonych pierwotnie

• przeciwciała anty-EA-D nie u wszystkich

• odpowiedź komórkowa: NK, CD8 - hamują rozplem limfocytów B

ustepowanie objawów klinicznych - wnikanie EBV do pojedynczych limfocytów B i komórek nabłonków (przejście w postać latentną)

Mononukleoza zakaźna - objawy kliniczne

• Objawy wstępne (kilka dni):złe samopoczucie, bóle mięśni i stawów, dreszcze, brak łaknienia

• główne objawy: gorączka do 40^oC, „angina” (ostre zapalenie gardła), powiększenie węzłów chłonnych
  gorączka 2-3 tygodnie, często jeszcze dłużej stany podgorączkowe

• zapalenie gardła z częstym nieżytem śluzówki nosa, w połowie przypadków rozległe naloty na migdałkach, często wybroczyny na podniebieniu

• węzły chłonne głownie szyjne, ale może być ogólna limfadenopatia, sprężyste, przesuwalne, tkliwe

• ogólna limfadenopatia, sprężyste, przesuwalne, tkliwe czasem obrzęk powiek, łuków brwiowych i nasady nosa - objaw Glanzmana

• zmęczenie

• mdły zapach z ust i niewyraźna mowa

• w części przypadków splenomegalia, rzadko hepatomegalia, powiększona śledziona bywa krucha (!)

• różne wysypki (bardzo często po ampicylinie!)

• przewlekły zespół zmęczeniowy u ozdrowieńców może trwać wiele miesięcy

Mononukleoza zakaźna - powikłania

• niedokrwistość hemolityczna

• trombocytopenia i granulocytopenia

• pęknięcie śledziony (2 i 3 tydzień choroby)

• porażenie nerwów czaszkowych (VII !)

• zapalenie mózgu

• poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego

• zespół Guillaina - Barrégo

• napady padaczkowe

• psychozy

• komplikacje kardiologiczne (blok p-k I^o,myocarditis)

Rozpoznanie:

• Leukocytoza (10-30 x 10 ⁹ /l) ze znaczną limfocytozą (do 90%) oraz występowanie atypowych limfocytów T tzw. mononuklearów (10-50% leukocytów)

• przeciwciała heterofilne - aglutynują erytrocyty końskie, baranie i bydlęce - odczyn Paula-Bunnella-Davidsohna miana dodatnie: 1:56 dorośli, 1:28 dzieci

• test aglutynacyjny, szybki (antygen heterofilny na lateksie)

• zwyżka aktywności AT, łagodna małopłytkowość, zwyżka stężenie IgG, IgM, IgA

• Mononukleoza zakaźna - różnicowanie

• Zespół mononukleozopodobny w zakażeniu CMV, HIV (nie ma jeszcze anty-HIV !)

• zapalenie gardła - paciorkowce β-hemolizujące z grupy A (ropień okołomigdałkowy!), zakażenie HSV

• limfocytoza atypowa rzadko: różyczka, świnka, odra, infekcje adenowirusowe, wzw, toksoplazmoza, reakcje uczuleniowe,

limfocytoza atypowa często: ostra białaczka, krztusiec

• Leczenie mononukleozy zakaźnej

• OBJAWOWE

SZCZEPIONKA NIE ISTNIEJE

• Cytomegalia

• 99% zakażeń człowieka - bezobjawowe

• płody, noworodki, osoby z zaburzeniami odporności często ciężki proces chorobowy

duży wirus 180-250 nm, replikuje w komórkach diploidalnych, wywołuje tworzenie się komórek olbrzymich z wtrętami (wewnątrzjądrowe „sowie oczka” - kapsydy, cytoplazmatyczne - osłonki)

Epidemiologia

Przeciwciała (IgG) występują w populacjach:

• Europa 40%

• Ameryka Północna 70%

• kraje Trzeciego Świata 90-100%

• rezerwuar - człowiek

Zakażenie przez styczność (ślina, mocz, droga płciowa), przetoczenie krwi, droga wewnątrzmaciczna podczas pierwotnego zakażenia (1% wszystkich noworodków! - 10% z nich, objawy)

Cytomegalia patogeneza

• noworodki - niewydolność odpowiedzi komórkowej i brak pełnej zdolności produkcji przeciwciał precypitujących - ciężka choroba uogólniona

• dorośli zaangażowanie limfocytów T- rozwój zespołu mononukleozopodobnego, pobudzenie układu humoralnego (poliklonalna aktywacja limfocytów B) - pojawienie się mononuklearów (atypowe T8) jako reakcja

Objawy kliniczne

Dorośli:

• jak w mononukleozie zakaźnej, różnicowanie - ujemny odczyn P-B-D. CMV można izolować ze śliny, moczu, nasienia, wydzieliny pochwowej

• wirusowe zapalenie wątroby

cytomegalia potransfuzyjna (pierwotna czy wtórna?) zapalenie wątroby, długotrwały wzrost temperatury, śródmiąższowe zapalenie płuc

Noworodki:

(objawy mogą wystąpić po paru tygodniach a nawet miesiącach - możliwe zakażenie w trakcie

porodu lub karmienia piersią):

• ciężka choroba: hepatosplenomegalia, zapalenie wątroby z żółtaczką, czerwienica z małopłytkowością, zapalenie płuc, zapalenie mózgu, małogłowie, zwapnienia mózgowe

• łagodna, przemijająca plamica małopłytkowa z zapaleniem wątroby lub bez, z następowym rozwojem głuchoty, drgawkami, porażenia mózgowego, niedorozwoju umysłowego

• zakażenia bezobjawowe z następowym rozwojem głuchoty, drgawkami, porażenia mózgowego, niedorozwoju umysłowego, lub bez powikłań

Diagnostyka CMV

• Potwierdzenie zakażenia izolacja wirusa, wykrycie antygenów lub DNA:

• badania cytologiczne i histopatologiczne, także mikroskop elektronowy,

• badania immunocytochemiczne,

• hybrydyzacja kwasów nukleinowych
  hodowle komórkowe

• Diagnostyka serologiczna:

• OWD

• OIF (immunofluorescencja pośrednia)

• OZHA (zahamowanie hemaglutynacji)

• ELISA

• przynajmniej 2 krotne wykonanie badań (2 - 4 tyg), wykrycie IgM lub czterokrotny wzrost miana IgG -rozpoznanie, ale aż do 4 tyg od pierwotnego zakażenia może nie być przeciwciał, a wysokie miana mogą utrzymywać się długo !
  

• Diagnostyka serologiczna u noworodków:

• wykrycie IgM i IgG -potwierdza zakażenie wewnątrzłonowe

• wykrycie samych IgG - bierne przeniesienie przez łożysko

• wykrycie samych IgG, których miano narasta i są objawy kliniczne - zakażenie wewnątrzłonowe

• Cytomegalia - leczenie

• Gancyklowir (DHPG) -analog deoksyguanozyny, dawkowanie i.v. (w niewydolności nerek w zależności od klirensu kreatyniny):

• 5-10mg/ kg m.c/ dobę 7 - 21 dni,

• 6 mg/ kg m.c/ dobę przez 5 kolejnych dni w tygodniu (czasem długotrwałe leczenie)

• podawany też miejscowo w kroplach ocznych, jest też preparat doustny do terapii podtrzymującej

Powikłania:

leukopenia z granulocytopenią i trombocytopenia

Cytomegalia - leczenie

• G-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów) ( z gancyklowirem)

• GM-CSF (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów) ( z gancyklowirem)

• hiperimmunizowane preparaty z krwi zdrowych dawców z wysokim mianem anty-CMV razem z gancyklowirem

Foskarnet - nie wymaga fosforylacji wewnątrzkomórkowej, ale jest bardzo nefrotoksyczny. Inne objawy uboczne: hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, wysypki skórne, gorączka.

Zapobieganie

• Brak szczepionki

• nadzór nad kobietami ciężarnymi (seronegatywnymi)

• profilaktyczne stosowanie gancyklowiru lub immunoglobulin u chorych w oddziałach transplantacyjnych

6

---