Zasadnicze koncepty farmakologii schorzeń oczu

Cele nauczania

• Powtórzenie zagadnień fizjologii oka istotnych z punktu widzenia zrozumienia farmakologii schorzeń oczu.

• Powtórzenie podstawowych konceptów farmakokinetyki, gdyż odnoszą się one do podawania i wchłaniania leków okulistycznych.

• Zastosowanie tych konceptów do zrozumienia sposobu działania preparatów sztucznych łez.

Źródło: National Eye Institute/ NIH

I. Anatomia i patologia oka

1. Odcinek przedni

Przydatki oka

Rogówka

Spojówka - Zapalenie spojówek

Komora przednia

Tęczówka

Soczewka - Zaćma

Źrenica

Ciało rzęskowe - jaskra

B. Odcinek tylny

Siatkówka - odwarstwienie siatkówki, zwyrodnienie siatkówki

Nerw wzrokowy - uszkodzenie nerwu wzrokowego (nadciśnienie tętnicze, urazy)

Plamka - zwyrodnienie plamki

Dołek - środkowa część plamki

C. Szklistka

Ciecz wodnista

Gruczoły łzowe, kanaliki łzowe, woreczek łzowy

przewód nosowo - łzowy

Łzy - zespół suchego oka

II. Fizjologia oka

Oko jest narządem niezwykłym, gdyż w jednym narządzie obecna jest zarówno tkanka nerwowa (siatkówka) oraz nie-nerwowa (pozostałe struktury).

1. Oko jest narządem odizolowanym

1. Bariera krew - ciecz wodnista

Ścisłe połączenia międzykomórkowe w obrębie nabłonka rzęskowego

2. Bariera krew - siatkówka:

Ścisłe połączenia międzykomórkowe w obrębie śródbłonka naczyń włosowatych siatkówki i tęczówki.

3. Bariery te pozwalają na przenikanie niektórych leków i cząsteczek o rozmiarze nieprzekraczającym 500 daltonów.

2. Fizjologia cieczy wodnistej

1. Wytwarzanie: Poprzez połączenie aktywnego wydzielania, ultrafiltracji, dyfuzji ciecz wodnista wytwarzana jest w komórkach nabłonka w wewnętrznej niebarwnikowej warstwie wyrostków rzęskowych (obszar pars plicata siatkówki).

Wiele leków obniżających ciśnienie wewnątrzgałkowe działa zmniejszając wydzielanie cieczy wodnistej w ciele rzęskowym.

2. Mechanizm drenażu: Ciecz wodnista przepływa przez źrenicę do komory przedniej odżywiając soczewkę, rogówkę i tęczówkę i odpływa przez kąt w obrębie komory przedniej (kąt tęczówkowo rogówkowy zw. też kątem przesączania), który obejmuje utkanie beleczkowe oraz przednią część ciała rzęskowego.

Ciecz wodnista upływa z prędkością 2.4 µl/minutę.

Leki obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) działają zwiększając ten odpływ.

Zasadnicza większość cieczy wodnistej opuszczającej oko wydostaje się przez utkanie beleczkowe (TM), co określa się jako szlak "konwencjonalny".

10-20% (lub nawet do 50% u młodych pacjentów) przenika przez przednią część ciała rzęskowego co nazywa się "odpływem naczyniówkowo-twardówkowym" lub "szlakiem alternatywnym".

Utkanie beleczkowe uznaje się za obszar, w którym zachodzi regulacja odpływu cieczy wodnistej. W obrębie utkania beleczkowego zwłaszcza przy podwyższonym ciśnieniu wewnątrzgałkowym, obszar przykanalikowy wydaje się wykazywać najwyższy opór wobec odpływu.

III. Zasadnicze koncepty farmakologii schorzeń oczu

1. Podaż ogólnoustrojowa

Wewnątrzgałkowa penetracja leków podawanych systemowo jest b. słaba ze względu na istnienie barier krew - ciecz wodnista i krew - siatkówka.

Antybiotyki z klasy fluorochinolonów oraz doustne inhibitory anhydrazy węglanowej są istotnymi wyjątkami - wykazują doskonałą penetrację wewnątrzgałkową.

2. Podaż miejscowa (powierzchniowa lub dogałkowa)

Ten sposób podawania leków skutkuje wyższym stężeniem miejscowym przy względnie zmniejszonej liczbie ogólnoustrojowych skutków ubocznych.

Wchłanianie ogólnoustrojowej pewnej części leków podawanych miejscowo zachodzi zasadniczo poprzez śluzówkę przewodu nosowo - łzowego. Ryzyko to zmniejsza się przy ucisku punktu łzowego.

C. Przeszkody we wchłanianiu

1. Rozcieńczenie leku w filmie łzowym i drenaż do przewodu nosowo - łzowego.

• Pojemność woreczka spojówkowego wynosi 7 ul, może on chwilowo w zróżnicowany sposób zwiększyć swoją objętość do max. 30 ul.

• Typowa kropla preparatu podawanego z dostępnych na rynku opakowań ma rozmiar 25-35 ul.

• Efekt wypłukiwania na skutek samoistnego łzawienia, powoduje niemal całkowite usunięcie leku z oka po ok. 5 min.

• Pacjenci przyjmujący więcej niż jedną kroplę leku (lub leków) powini odczekać min. 5 min pomiędzy podaniem pojedynczej kropli, tak by drugi lek (druga część dawki leku) nie wypłukiwał pierwszego.

• Drenaż łzowy usuwa z oka co najmniej 80% objętości kropli. Mruganie zmusza część wprowadzonej do worka spojówkowego objętości do opuszczenia oka przez punkt łzowy do przewodu nosowo - łzowego.

• Ucisk punktu łzowego zmniejsza ilość leku przenikającego do przewodu nosowo - łzowego do 65% podanej objętości.

2. Penetracja rogówki

Zawierające 100x więcej lipidów niż zrąb rogówki, nabłonek i śródbłonek rogówki to główne bariery dla leków hydrofilnych.

Zrąb rogówki jest raczej barierą dla leków lipofilnych.

Po podaniu miejscowym, najwyższe stężenia większości leków osiąga się w (podano w kolejności od najwyższych do najniższych):

• Rogówce (najwyższe)

• Tęczówce

• Cieke rzęskowym

• Cieczy wodnistej

• twardówce, oraz

• Spojówce (najniższe)

Wiązanie leku do melaniny jest również istotnym czynnikiem.

3. Czynniki wpływające na dostępność leków podawanych do oka:

• kinetyka leku w worku spojówkowym

• przepuszczalność rogówki

• szybkość usuwania leku z oka

Usuwanie przez utkanie beleczkowe kontra odpływ naczyniówkowy

Wiele badań farmakokinetycznych leków podawanych do oka było przeprowadzane na oczach królików (podobne badania na ludziach nie zawsze są możliwe).

1. Leki hydrofilne - pozostają w większości w filmie łzowym

2. Leki lipofilne - pozostają na powierzchni filmu łzowego, ruchy powiek przemieszczają je na nabłonek rogówki

3. Leki hydrofilne/ lipofilne - najlepsza penetracja do wnętrza oka.

Penetracja i usuwanie wpływa na moment rozpoczęcia działania, całość czasu jego trwania i skuteczność leku.

Chociaż artykuł na ten temat pochodzi z 1981, ciągle jest często cytowany:

Mishima, Saiichi. Clinical pharmacokinetics of the eye: Proctor Lecture. Investigational Ophthalmology and Vision Sciences, 21: 504-541, 1981.

Jest on dostępny online w postaci pliku pdf. Jeśli nie mogą państwo uzyskać dostępu do tego tekstu, proszę przesłać maila z prośbą o niego do dr Beck - i zostanie on wam udostępniony drogą mailową.

IV. Właściwości leków wpływające na ich wchłanianie i dystrybucję w oku

A. Rola budowy leku (właściwości fizykochemiczne)

1. Masa cząsteczkowa - łatwiejsze wchłanianie cząstek o niskiej masie cząsteczkowej.

2. Ładunek (co jest lepsze - lek zjonizowany czy niezjonizowany - dla powłoki lipofilnej? hydrofilny?

3. pH

4. Izotoniczność

5. Postać leku

Roztwór, maść lub żel (dłuższy kontakt z okiem, ale daje rozmyte widzenie), plastikowe wkładki

6. Inne Leki

Przykład: Środki znieczulające do miejscowego stosowania lub konserwanty mogą poprawiać penetrację niektórych leków.

B. Rola fizjologii/ patologii oka

1. Stan struktur oka

Przykład: podwyższone wchłanianie leku przy uszkodzonej rogówce

Przykład: barwniki tęczówki opóźniają początek działania leku

2. Rozmiar kropli leku w porównaniu z rozmiarem worka spojówkowego.

Optymalny: niewielkie krople, odczekać 5 minut, potem podać kolejną kroplę

3. Wytwarzanie łez (mogą rozcieńczać lek)

Uczucie szczypania (wywołane przez lek) nasila łzawienie

Uczucie szczypania może być spowodowane tonicznością leku LUB jego właściwościami chemicznymi.

4. Sposób Podawania

Zakroplenie do worka spojówkowego, ucisk punktu łzowego, odstęp 5-10 min m. kroplami leku (leków).

V. Preparaty sztucznych łez w leczeniu zespołu suchego oka: przykład zastosowania zasad farmakologii w leczeniu schorzeń oka.

A. Rola łez przy prawidłowym wytwarzaniu—3 istotne funkcje

1. Nawilżenie niezbędne do ruchów powiek, które przemieszczają łzy równomiernie po powierzchni rogówki (usuwanie zanieczyszczeń i zapobieganie wyschnięciu rogówki).

2. Film łzowy stanowi powłokę załamującą światło - jest to pierwsza powłoka refrakcyjna (konieczny gładki, stabilny i nienaruszony film łzowy)

3. Dostarczają do nabłonka rogówki niezbędne substancje odżywcze oraz inne składniki niezbędne do procesów metabolizmu i wzrostu komórek

(łzy zawierają również lipidy dla budowy i stabilności filmu łzowego)

B. Fizjologia filmu łzowego

Skład filmu łzowego w obszarze przedrogówkowym:

• Powłoka lipidowa (wydzielane przez gruczoły Meiboma na powiekach)

• powłoka wodna (wydzielane przez główne i pomocnicze gruczoły łzowe)

• warstwa mucynowa (wydzielana przez komórki kubkowe)

Właściwości filmu łzowego:

• Stale tworzony i niszczony

• Mruganie odnawia film łzowy gdy dojdzie do jego przerwania

• Nieprawidłowości w obrębie 3 warstw (lub ich składników) mogą powodować zespół suchego oka.

C. Zespół suchego oka

Rozpoznanie: najczęściej rozpoznawany na podstawie typowych objawów: uczucie suchości, piasku w oczach, drapania, pieczenia, czas przerwania filmu łzowego (ALE) poniżej 10 sekund (prawidłowy ~20 sekund), zabarwienie filmu łzowego barwnikiem fluoresceinowym i obserwacja.

Cele leczenia: odnawianie lub zachowanie filmu łzowego (postępowanie objawowe)

W większości przypadków, ulgę przynosi stosowanie kropli 2-6 x dziennie (nie ma możliwości wyleczenia).

D. Preparaty sztucznych łez

W większości leki ogólnodostępne (OTC, sprzedawane bez recepty). Brak doskonałego preparatu sztucznych łez Różnią się składem.

Schorzenia mogące powodować suchość oka: niedobór łez, obrzęk rogówki, alergiczne zapalenie i podrażnienie oka, zanieczyszczenie środowiska i zaprószenie oka.

Wskazania zatwierdzone przez FDA:

• Sucha postać zapalenia spojówek i rogówki

• Zespół Sjögrena

• Suche oko u pacjentów w podeszłym wieku

Preparaty sztucznych łez sklasyfikowane są na podstawie swoich właściwości biochemicznych i biofizycznych. Na ogół różnią się one (lub producent stara się to osiągnąć) pod względem jednego lub więcej parametrów: Ciśnienie osmotyczne/ toniczność; napięcie powierzchniowe; zwilżalność/ lepkość; parowanie

Składniki

• Woda 97-99% składu preparatów sztucznych łez Substancje buforowe (stabilizujące) oraz elektrolity są niezbędne do utrzymania stałego pH oraz toniczności roztworu

• Elektrolity i substancje buforowe (stabilizujące): utrzymanie osmolarności i toniczności. Istotne dla metabolizmu w obrębie nabłonka.

• Substancje łagodzące: tworzenie filmu łzowego chroniącego oko. Naturalne lub syntetyczne. Polimery, alkohole poliwinylowe, pochodne glikolu etylenowego (środek powierzchniowo czynny o właściwościach niejonizujących), polikarbofile (lepkość), inne. Dodanie boranu do łez powoduje tworzenie żelu - stosowane w stosowanym raz dziennie żelu tymololowym.

Wady: może przenikać do miękkich soczewek kontaktowych i zmieniać ich parametry. Przenikanie to zależne jest od masy cząsteczkowej - dobór substancji łagodzących zależny od właściwości stosowanych soczewek.

• Lipidy: wosk stosowany często do produkcji bardzo lepkich lubrykantów - na ogół podawanych pacjentom przed snem.

Wady: z powodu lepkości problemem jest rozmyte widzenie (jeśli zatem decydujemy się na stosowanie żelów w ogóle, należy robić to ostrożnie) Dwa nowe preparaty sztucznych łez mają postać emulsji, a nie zawiesiny lipidowej; można stosować je w ciagu dnia (nazwy handlowe na rynku amerykańskim: Refresh Endura Lubricant Eye Drops oraz Soothe Emollient Eyd Drops).

• Składniki Odżywcze

Woda jest często głównym składnikiem odżywczym preparatów sztucznych łez.

Inne zawierają również: Pochodne witaminy A i B, dekstrozę, mleczan sodu oraz cytrynian sodu.

E. Postępowanie terapeutyczne w zespole suchego oka

Najczęściej stosuje się leczenie skojarzone.

• Preparaty sztucznych łez/ krople nawilżające.

• Doksycyklina w postaci doustnej (tetracyklina - zmienia metabolizm kwasów tłuszczowych w gruczołach Meiboma). Musi być stosowana przez okres kilku miesięcy, aby uzyskać odpowiedź na leczenie.

• Kwasy tłuszczowe Omega-3: olej rybny i lniany

• Akcesoria zatykające przewód nosowo łzowy

Postępowanie w przypadku zapalenia powierzchni oka (spowodowanego suchym okiem)

Konieczne w celu uniknięcia uszkodzeń rogówki

• Leki Przeciwzapalne

• Kortykosteroidy (patrz: Układ Odpornościowy 1 - Zapalenie): roztwór okulistyczny ebotanianu loprednolu

• Cyklosporyna - emulsja okulistyczna

• Leki powodujące obkurczanie naczyń krwionośnych - nie zaleca się

Zasadnicze koncepty farmakologii schorzeń oczu

Preparaty sztucznych łez Strona 8 z 8

Carol L. Beck, Pharm.D., Ph.D.

Zasadnicze koncepty farmakologii schorzeń oczu

Preparaty sztucznych łez Strona 7 z 8

Carol L. Beck, Pharm.D., Ph.D.

---