LEKI ANTYARYTMICZNE

Kanał Kr - lepiej, żeby lek antyarytmiczny nie miał na niego wpływu → duże ryzyko arytmii.

Patomechanizmy zaburzeń rytmu

• nasilony automatyzm w zakresie komórek podległych spontanicznej diastolicznej depolaryzacji (SDD) i powstały automatyzm w komórkach niemających zależności od SDD

• depolaryzacje następcze (automatyzm wyzwolony) → wczesne i późne

• re-entry na podłożu anatomicznym i czynnościowym

• bloki przewodzenia

• jednoczesne zaburzenia powstawania i przewodzenia impulsów (parasystolia, zablokowanie 4 fazy AP)

Metody rejestracji zaburzeń rytmu

• EKG

• rejestracja potencjałów w toku sztucznie indukowanych zaburzeń rytmu (z różnych obszarów serca) → rzadko, przez zabiegami inwazyjnymi

Główne cele leczenia zaburzeń rytmu

• eliminacja objawów (kołatanie serca, zawroty głowy, zasłabnięcia, bóle w klatce piersiowej, duszność, osłabienie, zaburzenia lękowe i inne mniej typowe) - klasyka to kontrola rytmu komór przy arytmii nadkomorowej

• korekta zaburzeń hemodynamicznych i zapobieganie zgonom w przypadku arytmii bezpośrednio zagrażającym życiu

• zapobieganie konsekwencjom tzw. złośliwych arytmii

Głównym zagrożeniem stosowania leków antyarytmicznych jest ich działanie proarytmiczne!

Badanie CAST (1991) → enkainid i flekainid zwiększały śmiertelność w grupie pacjentów z przedwczesnymi pobudzeniami komorowymi po zawale serca (zgon w mechanizmie arytmii lub NZK).

Badanie SWORD (1996) → D-sotalol zwiększał śmiertelność w grupie pacjentów po zawale serca z EF < 40% (zgon w mechanizmie arytmii).

Czynniki proarytmiczne

1. glikozydy nasercowe

2. metyloksantyny

3. leki moczopędne

4. sympatykomimetyki (w tym β2)

5. leki znieczulające miejscowo

6. erytromycyna, fluorochinolony, pentamidyna, niektóre leki p/wirusowe (efawirenz), worykonazol, flukonazol

7. neuroleptyki, np. tiorydazyna, zyprazydon, rysperydon, kwetiapina, haloperydol

8. TLPD, SSRI, wenlafaksyna, trazodon

9. tryptany

10. metadon, celekoksyb

11. prednizon

12. cyzapryd

13. leki p/histaminowe, famotydyna

14. takrolimus

Niemal wszystkie leki antyarytmiczne mają potencjał indukcji

• pobudzeń ektopowych

• komorowych zaburzeń rytmu serca

• torsade de pointes

• bradykardii

• zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego

Leki klasy II (β-adrenolityki, z wyjątkiem sotalolu - ma też właściwości leku klasy III) nie są proarytmiczne, choć mogą powodować bradykardię czy bloki przedsionkowo-komorowe.

Częstość polekowych proarytmii → 1-15% po różnych lekach antyarytmicznych.

• klasa Ic > Ia >>> Ib → arytmie komorowe

• klasy Ia i III → torsade de pointes

• Ia → zatrzymanie czynności serca

• Ia, Ic, amiodaron → proarytmie przedsionkowe

• Ic > Ia > III > II → proarytmie komorowe

Ryzyko polekowych proarytmii zależy od

• typu leczonej arytmii

• obecności strukturalnego uszkodzenia serca

• długości odstępu QT

• wcześniejszych zaburzeń rytmu

• wcześniejszych zaburzeń przewodzenia

• wieku chorego

• LVEF < 40% → największe ryzyko polekowego NZK

Klasyfikacja Vaughan-Williamsa i Harrisona

IA	IB	IC	II	III	IVA	IVB (V)
chinidyna prokainamid dizopiramid ajmalina prajmalina	lidokaina fenytoina meksyletyna tokainid aprindyna moricyzyna	flekainid enkainid propafenon	atenolol bisoprolol esmolol metoprolol propranolol timolol	amiodaron dronedaron bretylium D-sotalol wernakalant ibutylid dofetylid anizylid nibentan	werapamil diltiazem bepridil	adenozyna ATP digoksyna MgSO4
	amiodaron werapamil	ajmalina prajmalina moricyzyna amiodaron	sotalol prajmalina propafenon amiodaron	chinidyna prokainamid dizopiramid flekainid	amiodaron propafenon

KLASA I

• antagoniści kanałów Na

• łączą się z kanałami Na w stanie inaktywacji i blokują napływ w fazie 0 potencjału czynnościowego

• 
  działanie zależne od częstości rytmu serca - tzw. blok zależny od częstotliwości

• działanie silniej wyrażone w częstoskurczach

• zwiększają próg pobudliwości komórek, energię potrzebną do defibrylacji

• skuteczne w arytmiach nadkomorowych (IA, IC) i komorowych (IA-C), jednak zastępowane we wszystkich wskazaniach lekami innych klas ze względu na lepszy profil bezpieczeństwa

• podział na podklasy zależy od szybkości dysocjacji od kanałów Na, mierzonej tzw. stałą ustąpienia bloku - τ-recovery, oznaczającą czas potrzebny do odwrócenia bloku w 63%

• klasa IB → τ-recovery << 1 s

• klasa IC → τ-recovery > 10 s

• klasa IA → τ-recovery - wartości pośrednie

Klasa IA

• pośredni czas asocjacji i dysocjacji od kanałów Na

• umiarkowanie blokują kanały K - wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego

• zmniejszają przewodnictwo impulsów zatokowych i przedwczesnych

• wydłużają okres refrakcji i repolaryzacji

• mają aktywność cholinolityczną: dizopiramid > chinidyna > prokainamid

• chinidyna i prokainamid ↓ opór obwodowy, dizopiramid ↑ opór obwodowy

• w Polsce zarejestrowana tylko chinidyna

• DN - bardzo liczne i bardzo niebezpieczne; chinidyna - 25-50% leczonych; podobnie dizopiramid czy prokainamid

• ↑ częstości i ciężkości epizodów arytmii, zwłaszcza o charakterze re-entry po zawale serca

• bloki zatokowy i AV

• ↑ częstości komór u osób z migotaniem/trzepotaniem przedsionków - więcej pobudzeń przechodzi przez węzeł AV

• zaburzenia czynności skurczowej LK

• objawy z pp: nudności, biegunka, wzdęcia, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej

• działanie cholinolityczne: suchość w j. ustnej, zaparcia, zatrzymanie moczu

• reakcje na podłożu immunologicznym: wysypka, gorączka, anemia hemolityczna, ciężkie upośledzenia hematopoezy → pancytopenia, thrombocytopenia, leukopenia, agranulocytoza, uszkodzenie wątroby, anafilaksja, polekowy zespół SLE-like (p/ciała p/jądrowe u prawie wszystkich pacjentów, zwłaszcza wolnych acetylatorów, objawy u 15-20%)

• hipoglikemia - dizopiramid

• nasilenie zwiotczenia mm. szkieletowych po pochodnych kurary

Chinidyna

• działa także bezpośrednio inotropowo (-) i naczyniorozszerzająco

• działanie cholinolityczne (+ odruchowe pobudzenie układu współczulnego) → w pierwszej fazie działania może powodować tachykardię

• ↓ TPR

• dobrze wchłania się z pp, wiąże się silnie z białkami (70-95%), krótki T1/2 - konieczne częste podawanie

• metabolizowana w wątrobie, wydalana przez nerki w postaci niezmienionej (15-40%) lub metabolitów (60-80%)

• wskazania

• profilaktyka napadowego AF, AFl i niemiarowości komorowych

• AF, AFl, napadowe tachyarytmie nadkomorowe

• zespół WPW

• p/wskazania

• blok II i III stopnia

• ciężka NS

• niemiarowość spowodowana digoksyną

• DN

• tachyarytmie komorowe (torsade de pointes) → omdlenia, zgon

• nudności, wymioty, biegunka

• szum w uszach, zawroty głowy

• idiosynkrazja → wysypka, gorączka, trombocytopenia, hemoliza, ciężkie uszkodzenie wątroby (zalecane podanie dawki próbnej w celu uniknięcia powikłań)

• interakcje

• ↑ działanie leków porażających mm. poprzecznie prążkowane

• ↑ stężenie digoksyny

• rezerpina i diuretyki ↑ jej toksyczność

• sole glinu i magnezu ↓ wchłanianie

Prokainamid

• wchłania się dobrze z pp, wiąże się słabo z białkami osocza (15%)

• metabolizowany w wątrobie do czynnego N-acetyloprokainamidu - zmienność osobnicza działania

• wydalany przez nerki w postaci niezmienionej (50%) i metabolitu (7-24%)

• wskazania: ektopowe zaburzenia rytmu (wielokształtne, przedwczesne, zwłaszcza R/T, pary i salwy) oprócz tych wywołanych przez glikozydy

• p/wskazania: blok AV, ↑ QRS, ciężka RF

• DN

• utrata łaknienia, nudności, biegunka

• szybkie podanie i.v. → NS, blok przewodzenia, niemiarowość

• długotrwałe stosowanie → zespół SLE-podobny (30%)

• rzadko: wysypki skórne, agranulocytoza, zaburzenia z OUN

Dizopiramid

• czas refrakcji: ↑ w przedsionkach i komorach, ↓ w AVN

• dobrze wchłania się z pp, słabo metabolizowany w wątrobie; lepiej tolerowany niż chinidyna

• wskazania: ostre i przewlekłe komorowe i nadkomorowe zaburzenia rytmu, zapobieganie nawrotom AF

• p/wskazania: wstrząs kardiogenny, obrzęk płuc, zaawansowana NS, blok całkowity serca

• DN: głównie działanie cholinolityczne i wywoływanie NS

Ajmalina

• mniej toksyczna od chinidyny

• pochodna: prajmalina - ma lepszą biodostępność

• wskazania: AF, niemiarowości pochodzenia komorowego i wywołane zatruciem glikozydami

• p/wskazania: ciąża, blok AV; NS, niedawno przebyte zapalenie mięśnia sercowego, uszkodzenie wątroby

Klasa IB

• najszybsza asocjacja i dysocjacja od kanałów Na

• blokują głównie kanały Na w komórkach zdepolaryzowanych

• hamują przewodnictwo skurczów dodatkowych i przewodnictwo w tkance niedokrwionej

• nie przedłużają refrakcji, skracają repolaryzację

• lidokaina kiedyś stosowana w resuscytacji, obecnie wyparta przez amiodaron

• DN:

• powikłania neurologiczne - najczęściej łagodne objawy zależne od dawki, ustępują po odstawieniu leku: drżenia, bezsenność, zawroty głowy, dyzartria, niewyraźna mowa, ataksja, depresja, pobudzenie, zaburzenia narządów zmysłów, zmiany osobowości, oczopląs, halucynacje, zaburzenia pamięci, labilność emocjonalna

• powikłania ze strony układu krążenia w zasadzie nie występują - najbezpieczniejsza podklasa klasy I

• dolegliwości z pp

Lidokaina

• ↑ napływ jonów K⁺ do komórek → ↓ automatyzmu kardiomiocytów i komórek przewodzących

• nie zmienia szybkości przewodzenia impulsów

• podawana iv.

• M w 70% w wątrobie, jeden z metabolitów ma działanie p/arytmiczne i drgawkotwórcze

• E przez nerki w postaci niezmienionej (3%) i metabolitów

• wskazania

• ostre, ciężkie, zagrażające życiu niemiarowości komorowe

• niemiarowości spowodowane przez glikozydy

• p/wskazania:

• blok II i III stopnia

• skłonność do drgawek, miastenia

• ciężkie uszkodzenie wątroby

• DN → u chorych z niewydolnością serca lub wątroby mogą wystąpić już po dawkach terapeutycznych!

• drgawki

• blok serca

• podciśnienie

• porażenie ośrodka oddechowego

Fenytoina

• ↓ czynność elektryczną komórek przewodzących serca → wygasza pobudzenia ektopowe i po glikozydach

• nie wpływa na pobudliwość i czas refrakcji, może ↑szybkość przewodzenia

• działa inotropowo (-) (słabiej niż chinidyna lub prokainamid) i naczyniorozszerzająco

• M w wątrobie (95%), T1/2 zależny od stężenia, różnice osobnicze w kinetyce; podawana i.v. lub p.o.

• wskazania: zatrucie glikozydami (monitorować stężenie)

• DN

• oczopląs, ataksja, stan przedśpiączkowy

• znaczny ↓ RR, blok serca lub VF, zatrzymanie akcji serca

• zatrzymanie oddechu

Meksyletyna

• dobrze wchłania się z pp, podawana p.o., rzadko i.v. (bradykardia, hipotensja)

• stosowana zapobiegawczo po opanowaniu niemiarowości komorowych lub zatrucia glikozydami

• podobne działanie - tokainid; mają bardzo ograniczone zastosowanie

Klasa IC

• najwolniejsza asocjacja i dysocjacja od kanałów Na

• nasilony efekt proarytmiczny - silnie zmniejszają przewodnictwo impulsów zatokowych i przedwczesnych

• mały wpływ na czas trwania potencjału czynnościowego, repolaryzacji i refrakcji

• propafenon ma silne działanie β-adrenolityczne

• DN:

• ciężkie proarytmie

• zaburzenia przewodzenia

• działanie inotropowe (-)

• działania niepożądane ze strony OUN

• zaburzenia hematopoezy

• ze strony układu oddechowego - propafenon, bo jest β-adrenolitykiem (astma, POChP, rozedma)

Enkainid

• zależność działania od drogi podania:

• i.v. → ↑ QRS, brak wpływu na czas przewodzenia w AVN i czas refrakcji

• p.o. → ↓ przewodzenia w AVN i pęczku Hisa, ↑ czasu refrakcji

• biotransformowany w wątrobie do 2 aktywnych metabolitów

• wskazania: arytmie komorowe i nadkomorowe, zespół WPW

• DN: nudności, bóle i zawroty głowy, osłabienie, nasilenie niemiarowości

Flekainid

• silne działanie p/arytmiczne, dodatkowo inotropowe (-)

• dobrze wchłania się z pp, wiąże się z biakami w 50%, T1/2 = 11-22 h, słabo metabolizowany w wątrobie

• wskazania: niemiarowości nadkomorowe, zapobieganie AF

Propafenon

• ↑ czas refrakcji; też słabe działanie klas Ia, II i IV

• β-bloker

• wskazania: VT i VF, którym nie udało się zapobiec innymi lekami, objawowe tachyarytmie nadkomorowe

• DN

• brak łaknienia, nudności, wymioty

• zaburzenia widzenia

• ↓ RR, działanie inotropowe (-)

KLASA II

• β-adrenolityki → wszystkie jednakowo skuteczne jako leki antyarytmiczne

• blokowanie wpływu katecholamin na serce - znoszą proarytmiczne działanie hiperaktywacji współczulnej, jak w zawale serca, po przedawkowaniu glikozydów nasercowych, po resuscytacji krążeniowo-oddechowej, wysiłku, znieczuleniu halotanem, w nadczynności tarczycy, w pheo

• wskazane w niemiarowościach komorowych będących powikłaniem ChNS

• blokują układ bodźcoprzewodzący - zwalniają automatyzm i przewodnictwo

• zmniejszają szybkość depolaryzacji diastolicznej, dodatkowo wydłużają AP i czas refrakcji

• zapobiegają hipokaliemii indukowanej przez katecholaminy

• w słaby sposób blokują kanały Na

• działanie inotropowe (-)

• sotalol jest unikalny - ma właściwości klasy III, wydłuża czas trwania potencjału czynnościowego

• stabilizacja błony - nieistotny wpływ kliniczny w zaburzeniach rytmu

• zmniejszają ryzyko zgonu, w tym nagłego zgonu sercowego, u osób po zawale serca i z przewlekłą niewydolnością serca

• mechanizm nie jest jasny (↑ progu migotania komór?)

• skuteczne w arytmiach spowodowanych przez leki antyarytmiczne klasy I

Klasa III

• antagoniści kanałów K

• wydłużają repolaryzację i czas trwania AP (silniej w bradyarytmii); skracają we włóknach Purkinjego

• 
  skuteczne w arytmiach nadkomorowych i komorowych

• ↓ próg defibrylacji, ↑ kurczliwość mięśnia serca

• dostępni są też selektywni antagoniści podtypów kanałów K, np. dofetilid, ibutilid, anizilid - antagoniści I_KR; nie wpływają na refrakcję AVN = odstęp PR

• DN - znacznie częściej u kobiet (powód niejasny); amiodaron - 15% w pierwszym roku stosowania i 50% podczas długoterminowej terapii, konieczność zaprzestania terapii z powodu ciężkich DN → ok. 20%

• ze strony serca: bradykardia, blok AV, ↑ QT → proarytmie (bardzo mała częstość)

• ze strony płuc (odpowiedzialne za większość powikłań śmiertelnych stosowania amiodaronu) - różne typy zmian śródmiąższowych, najczęściej przewlekle śródmiąższowe zapalenie płuc

• niedoczynność i nadczynność tarczycy

• uszkodzenia wątroby

• depozyty w rogówce, neuropatia n. wzrokowego

• fotosensytyzacja (25-75%), szare przebarwienia skóry (10%)

• liczne inne: ze strony pp, układu moczowego, neurologiczne, zaburzenia lipidowe

Amiodaron

• budowa podobna do tyroksyny; podawany p.o. lub i.v.

• jest też w komórkach niedokrwionych antagonistą kanałów Na i Ca; działanie klas: I, II i IV

• opóźnia repolaryzację w komorach, skraca lub nie wpływa na repolaryzację w komórkach Purkinjego

• wchłania się w różnym stopniu, kumuluje się w organizmie (w tym w rogówce), T1/2 = ok. 30 dni

• stosowany w arytmiach różnego pochodzenia (w tym VF), opornych na inne leki, jednak zastosowanie komplikuje niekorzystny profil DN

• może być stosowany w ciężkiej NS

• w resuscytacji (VF/VT) → po 3 nieskutecznych defibrylacjach 300 mg w 20 ml 5% glukozy i.v. w ciągu 10 min (nie rezygnować z kolejnych prób defibrylacji

• p/wskazania: bradykardia, zaburzenia przewodzenia

• interakcje: z warfaryną, digoksyną, chinidyną, prokainamidem, aprindyną

• DN

• zaburzenia z pp

• nadwrażliwość na światło

• zaburzenia z OUN: bezsenność, zaburzenia pamięci, drżenia, ataksja, zaburzenia widzenia

• torsade de pointes

• długotrwałe stosowanie → niedoczynność/nadczynność tarczycy, śródmiąższowe zapalenie płuc

Sotalol

• 2 formy racemiczne, forma D nie blokuje receptorów β

• blokuje szybką fazę opóźnionego prądu K, nie wpływa na przepływ Na i Ca → wydłuża AP (kom. Purkinjego > komory)

• działa w arytmiach komorowych (tachykardie), słabiej w nadkomorowych, ale im zapobiega (AF, AFl)

Toluenosulfonian bretylium

• wydłuża AP w komorach, nie zmienia w przedsionkach, słabo wydłuża w obszarach niedokrwionych (gdzie AP jest i tak wydłużony) → wyrównuje różnice w długości AP zapobiegając VF

• nie zmienia szybkości przewodzenia, ↑ czas refrakcji, w początkowej fazie może powodować uwolnienie NA → działanie inotropowe (+), potem je hamuje

• wskazania: zapobieganie i leczenie arytmii komorowych niewrażliwych na inne leki

• DN: gwałtowna hipotensja; podany szybko i.v. → nudności, wymioty; długotrwale → obrzęk i ból ślinianki przyusznej

Dofetilid

• ↑ AP i czasu refrakcji, hamowanie przebiegu pobudzenia zwrotnego; nie działa inotropowo (-)

• działa silniej w bradykardii

• wskazania: utrzymywanie rytmu zatokowego po przerwaniu długotrwałego AF, kardiowersja farmakologiczna w AF

• DN: ciężkie komorowe zaburzenia rytmu - torsade de pointes (kontrola EKG), uszkodzenie nerek (kontrola kreatyniny)

• anizilid - działa podobnie, dodatkowo słabo hamuje przepływ Na i Ca

Dronedaron

• nie ma jodu w cząsteczce (nie wpływa na tarczycę)

• ma działanie praktycznie każdej klasy leków antyarytmicznych

• wydłuża AP i czas refrakcji, nie ma wpływu na odstęp QT

• działa chronotropowo i inotropowo (-), naczynirozszerzająco, ↓ RR, nie ↓ LVEF

• dobrze wchłania się z pp, zwłaszcza z pokarmem, max stężenie po 3-6 h, wiąże się prawie całkowicie z białkami osocza

• silnie metabolizowany przez CYP3A4 → biodostępność ok. 15%; T1/2 = 25-30 h

• wskazania: zapobieganie nawrotom AF lub zwolnienie częstości rytmu komór u dorosłych, stabilnych klinicznie pacjentów z przebytym lub trwającym obecnie nieutrwalonym AF

• p/wskazania:

• nadwrażliwość, ciąża, laktacja

• blok II i III stopnia, zespół chorego węzła zatokowego

• bradykardia < 50/min, QTc > 500 ms

• ciężka niewydolność serca, wątroby, nerek

• jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4

• DN

• ↑ kreatyniny

• ↑ QTc, bradykardia

• zaburzenia z pp, ↑ wskaźników wątrobowych

• wysypki, świąd, rumień, nadwrażliwość na światło, zapalenie skóry

• zaburzenia smaku

• rzadko piorunujące uszkodzenie wątroby

Wernakalant

• lek w trakcie badań klinicznych

• blokuje przejściowy prąd potasowy I_to1 i kanały Na

• skuteczniejszy przy szybkim rytmie serca, wydłuża odstęp QT

• wlewy i.v. w krótkotrwałych epizodach AF → kardiowersja farmakologiczna

KLASA IV

• antagoniści kanałów Ca - blokują 2 fazę AP

• blokują komórki układu bodźcotwórczego i bodźcoprzewodzącego

• zmniejszają przewodnictwo AV, wydłużają refrakcję w tym drodze dodatkowej

• stosowane tylko w arytmiach nadkomorowych

• podobny efekt mają werapamil, diltiazem i bepridil, pochodne dihydropirydyny nie działają antyarytmicznie!

• DN

• hipotonia, bradykardia, bloki AV (nie łączyć z β-adrenolitykami)

• upośledzenie funkcji skurczowej lewej komory

• zaparcie po werapamilu

Werapamil

• działa też inotropowo (-) i naczyniorozszerzająco

• dobrze wchłania się z pp, silnie M w wątrobie, T1/2 = 4-7 h

• DN - zwykle po podaniu i.v.

• bradykardia, blok serca, hipotensja, NS

• nie podawać łącznie z glikozydami i β-blokerami

KLASA IVB

Adenozyna

• lek ultra-krótkodziałający (T1/2 ok. 5-10 s), do stosowania w postaci bardzo szybkich wstrzyknięć i.v.

• łączy się z receptorami A1 (w SAN, AVN, przedsionkach i naczyniach wieńcowych) → aktywuje kanały K → ↑ przewodnictwa K przez błonę → hiperpolaryzacja → ↓ napływu Ca do komórki → skrócenie AP

• ↓ działania katecholamin na syntezę cAMP → hamowanie węzłów

• skuteczna w kardiowersji nadkomorowych częstoskurczów, zwłaszcza napadowego częstoskurczu węzłowego

• 60% odpowiedzi na lek w dawce 3-6 mg

• 90% odpowiedzi na lek w dawce 12 mg

• lek z wyboru u kobiet w ciąży i dzieci z ww. arytmiami

• DN - krótkotrwałe

• zaczerwienienie twarzy, uczucie gorąca

• kołatanie serca, ból w klp

• hipotonia

• przejściowa bradykardia (lub krótkotrwała asystolia)

• zaburzenia oddychania

8

---