LEKI MOCZOPĘDNE

Wydalanie wody z organizmu

• w ciągu doby powstaje w organizmie około 180 litrów moczu pierwotnego

• w ciągu doby z tej ilości organizm opuszcza około 1,5 litra moczu ostatecznego

• głównym jonem odpowiedzialnym za zatrzymanie wody w organizmie jest sód

• leki moczopędne zwiększają wydalanie NaCl i wody przez nerki (stąd nazwa saluretyki)

Leki moczopędne - główne grupy

• diuretyki pętlowe → hamują wymianę jonów Cl-Na-K w części wstępującej pętli Henlego

• tiazydowe i leki tiazydopodobne → hamują aktywną wymianę jonów Cl-Na w korowym odcinku części wstępującej pętli nefronu

• diuretyki oszczędzające potas → hamują reabsorpcję jonów Na w kanaliku dystalnym oraz w kanaliku zbiorczym

Leki moczopędne

• leki modyfikujące transport kanalikowy

• o wysokiej efektywności ( do 25-30%) → diuretyki pętlowe ( furosemid, torasemid, bumetanid, piretanid, kwas etakrynowy)

• o umiarkowanej efektywności (do 15%), diuretyki korowego odcinka nefronu

• pochodne benzotiadiazyny = tiazydy moczopędne (chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd)

• związki tiazydopodobne ( chlortalidon, indapamid, klopamid)

• o śladowej efektywności (<5%)

• leki moczopędne oszczędzające potas (spironolakton, triamteren, amilorid)

• inhibitory anhydrazy węglanowej (acetazolamid)

• inne leki moczopędne

• diuretyki osmotyczne (mannitol)

• środki pochodzenia roślinnego

Środki moczopędne pochodzenia roślinnego

• działanie diuretyczne zależy głównie od zwiększania przesączania kłębuszkowego

• rośliny o działaniu moczopędnym: kłącza perzu, korzeń wilżyny, korzeń lubczyka, liść pokrzywy, owoc pietruszki, ziela skrzypu, świeże liście brzozy

• preparaty: Fitolizyna, Terpinex, Urogran, Urosan

• stosowane głównie w profilaktyce kamicy nerkowej

Diuretyki osmotyczne

• przedstawiciel → Mannitol

• właściwości:

• nieaktywny farmakologicznie polihydroksylowy alkohol cukrowy

• swobodnie przesączany i nie wchłaniany zwrotnie w nerce

• utrudnia wchłanianie zwrotne wody w nerce

• zwiększa objętość płynów w układzie naczyniowym

• wskazania:

• stany z obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi (np. hipowolemia) i ostrym zmniejszeniem przesączania kłębuszkowego

• zapobiega ostrej niewydolności nerek

• zapobiega obrzękowi mózgu (inna metoda - hiperwentylacja)

• redukuje ciśnienie wewnątrzgałkowe (przed zabiegami okulistycznymi

• stosowany do płukania jelit w zatruciach doustnych i wymuszania diurezy w zatruciach

• p/wskazania:

• bezmocz

• obrzęk płuc

• czynne krwawienie wewnątrzczaszkowe

• ciężkie odwodnienie

• nasilająca się niewydolność serca (↑ objętości wewnątrznaczyniowej → obrzęk płuc)

• DN:

• obrzęk płuc u chorych z niewydolnością serca, bóle w klatce piersiowej

• bóle i zawroty głowy, zaburzenia świadomości, drgawki

• nudności, wymioty, odwodnienie

• gorączka, zapalenie żyły, zakrzepica, kwasica

Inhibitory anhydrazy węglanowej

• przedstawiciel grupy → Acetazolamid (Diuramid)

• budowa sulfonamidowa; słabe diuretyki → maksymalna efektywność 2-4%

• zahamowanie anhydrazy węglanowej w kanaliku bliższym → niedobór jonów HCO₃^- oraz H⁺

• brak wymiany Na⁺/H⁺ → ↑ wydalania wody, Na⁺ i HCO₃^- → kwasica metaboliczna

• ↑ Na⁺ w kanaliku dalszym → nasilona wymiana i utrata K⁺

• najgroźniejsze działanie niepożądane → hipokalemia

• szczyt działania (wydalania HCO₃^-) ok. 2 h po podaniu doustnym, utrzymuje się przez 12 h

• po kilku dniach stosowania działanie moczopędne ustaje → uaktywnienie przez kwasicę metaboliczną mechanizmów wytwarzania jonów H⁺ bez udziału anhydrazy

• wskazania:

• bardzo rzadko w celach moczopędnych

• leczenie jaskry

• alkalizacja moczu → zwiększa wydalanie substancji kwaśnych (kwasu moczowego, ASA)

• leczenie alkalozy metabolicznej (NS z masywnymi obrzękami, serce płucne itp.)

• wspomagająco w padaczce i ciężkich postaciach hiperfosfatemii

• zapobieganie ostrej chorobie górskiej

• objawy: ból głowy, brak łaknienia, nudności, bezsenność

• błędne koło chorobowe: hipoksja → hiperwentylacja → alkaloza oddechowa → ↓ hiperwentylacji → hipoksja

• acetazolamid przyspiesza proces aklimatyzacji

• p/wskazania: nadwrażliwość, marskość wątroby

• DN:

• kwasica metaboliczna (rzadko → mechanizmy samoograniczające)

• hipokaliemia, zwłaszcza przy kojarzeniu z innymi lekami moczopędnymi

• duże dawki → senność, parestezje

• nadwrażliwość → gorączka, wysypki, zahamowanie szpiku, zapalenie śródmiąższowe nerek

• ↓ wydalania amoniaku → ryzyko encefalopatii w chorobach wątroby

Diuretyki pętlowe

• inhibitory symportera Na⁺/K⁺/2Cl^-

• furosemid, bumetanid (pochodne sulfonamidowe)

• torasemid (pochodna sulfonylomocznika)

• kwas etakrynowy (pochodna kwasu fenoksyoctowego)

• mechanizm działania

• symporter Na⁺/K⁺/2Cl^- zlokalizowany jest na luminalnej powierzchni komórek nabłonka cewek grubościennej części ramienia wstępującego pętli Henlego

• blokowanie symportera dokonuje się przez łączenie z miejscem wiązania Cl^- do symportera (odwracalne blokowanie białka nośnikowego w miejscu wiązania Cl^-)

• hamowanie resorpcji zwrotnej Cl^- we wstępującym odcinku pętli nefronu i wtórnie wchłaniania Na⁺

• blokowany jest także transport (reabsorpcja) Mg²⁺ i Ca²⁺

• słabe działanie jako inhibitory anhydrazy węglanowej → ↑ wydalania HCO₃^- oraz fosforanów

• ↑ wydalania K⁺ oraz związków o charakterze kwaśnym (H⁺)

• ↓ wydalania kwasu moczowego

• mechanizm działania pozanerkowego:

• bezpośrednie działanie naczyniowe → ↓ powrotu żylnego → ↓ ciśnienia napełniania LV

• efekt zależny od udziału PG

• wpływ na hemodynamikę nerek

• ↑ RBF (przy odpowiedniej podaży płynów), redystrybucja przepływów w nerce (głównie do kory)→ rola PG??

• ↑ uwalniania reniny (↑ ARO)

Furosemid

• pochodna sulfonamidowa kwasu antranilowego

• najsilniejszy lek moczopędny o maksymalnej efektywności dochodzącej nawet do 25-30%

• ↑ wydalania jonów Na, K, Ca, Mg, H, Cl, fosforanów, wody

• przedawkowanie → hipotensja, odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe

• wzmaga działanie innych leków hipotensyjnych

• początek działania 2-5 min od podania i.v. (subiektywna poprawa stanu pacjenta), działanie diuretyczne po ok. 15 min

• czas działania 4-6 h → podawać 2-3 razy na dobę

• lek pierwszego wyboru w stanach nagłych → podawany i.v. 20-40 mg w bolusie + wlew kroplowy max 4 mg/min, dawka całkowita 20-400 mg/d

• wskazania:

• ostra niewydolność LV → obrzęk płuc

• ciężka postać przewlekłej niewydolności serca wymagająca szybkiego odwodnienia chorego (najskuteczniejsze; przy oporności dodać tiazydy)

• ciężka niewydolność nerek z obrzękami

• nadciśnienie tętnicze (gdy nieskuteczne tiazydy)

• ostra niewydolność nerek z oligurią - w początkowym okresie, czasem z mannitolem

• hiperkalcemia (jednocześnie furosemid i 0,9% NaCl, dla zapobieżenia odwodnieniu)

• leczenie zatruć (diureza forsowana)

• DN:

• hipowolemia

• ↓ Na, Ca, K, Mg (zaburzenia rytmu serca)

• hiperglikemia, hiperlipidemia: ↓ HDL, ↑ TG i LDL

• hiperurykemia

• zapalenie trzustki

• zmniejszenie łaknienia, nudności, wymioty, zaparcia lub biegunki

• alergiczne reakcje skórne, nadwrażliwość na światło

• zaburzenia widzenia, odwracalne zaburzenia słuchu, głuchota

• w morfologii krwi - przemijająca leukopenia i trombocytopenia

• nasila nefrotoksyczność cefalosporyn

• nasila ototoksyczność aminoglikozydów oraz kwasu acetylosalicylowego

• przeciwwskazania:

• ciężkie upośledzenie czynności wątroby i nerek (GFR < 15 ml/min)

• ciężkie zaburzenia elektrolitowe (↓ K, Na)

• uczulenie na sulfonamidy

• ciąża i okres karmienia

Kwas etakrynowy

• bardziej toksyczny od furosemidu; często nieodwracalne uszkodzenia słuchu, szpiku i zaburzenia z pp

• stosowany wyłącznie w zastępstwie furosemidu przy uczuleniu na sulfonamidy

Torasemid

• stosunkowo nowy diuretyk pętlowy o mechanizmie działania zbliżonym do furosemidu, ale zdecydowanie odmiennej kinetyce (diuretyk pętlowy o wskazaniach zbliżonych do tiazydów)

• biodostępność 50-90% → bardziej stała niż furosemidu (11-90%), niemodyfikowana przez pokarm

• T1/2 = 3 h wyraźnie dłuższy niż furosemidu (0,5-1 h), nie ulega przedłużeniu w NN

• działanie moczopędne utrzymuje się 8 -12 h (furosemidu do 4h)

• w niewydolności serca i nerek skuteczność zbliżona do furosemidu

Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne

• inhibitory symportera Na⁺/Cl^-

• działają w końcowym, korowym odcinku części wstępującej pętli nefronu oraz w początkowej części kanalika dalszego

• hamują zwrotne wchłanianie jonu Cl^- → zatrzymanie w kanaliku Na⁺ i H₂O (odwracalne blokowanie białka nośnikowego w miejscu wiązania jonów Cl^-)

• ↓ wydalania jonu Ca²⁺, ↑ wydalania jonów K⁺ i Mg²⁺

• nieskuteczne przy wielkości filtracji < 30 ml/min

• rozkurczają mięśniówkę gładką naczyń

• niektóre leki z tej grupy mają słabe działanie inhibitorów anhydrazy węglanowej

• farmakokinetyka:

• o umiarkowanej efektywności (do 15%) zwane również diuretykami korowego odcinka pętli nefronu

• pochodne benzotiadiazyny czyli tiazydy moczopędne (chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd)

• związki tiazydopodobne (chlortalidon, indapamid, klopamid)

• budowa sulfonamidowa

• dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego (stosować tylko p.o.)

• różne wiązanie z białkami dla poszczególnych preparatów

• czas działania: hydrochlorotiazyd, chlortiazyd 6-12 h, chlortalidon 48-72 h, indapamid 36 h

• ogólnoustrojowe działanie tiazydów

• ↑ wydalania z moczem: Na⁺, Cl^-, K⁺, wody, HCO₃^- (w zależności od budowy)

• ↓ objętości płynów w organizmie → ↓ ciśnienia tętniczego (↓ SV)

• ↓ GFR

• wskazania:

• niewydolność serca (II NYHA, w cięższej lepiej diuretyki pętlowe)

• obrzęki pochodzenia wątrobowego i nerkowego

• nadciśnienie tętnicze samoistne → zwłaszcza izolowane nadciśnienie skurczowe i u osób rasy czarnej

• hipokalcemia

• hiperkalciuria

• zwiększają reabsorpcję Ca²⁺ w kanaliku dystalnym

• zabezpieczają przed ↑ wydalaniem Ca²⁺ prowadzącym do tworzenia kamieni w przewodach nerkowych

• 50-100 mg hydrochlortiazdu zapobiega tworzeniu kamieni nerkowych w 3-letniej obserwacji

• moczówka prosta

• DN:

• bezpośrednio po zastosowaniu leku:

• reakcje alergiczne, nadwrażliwość na światło

• hamowanie czynności szpiku

• śródmiąższowe zapalenie nerek

• martwicze zapalenie skóry

• po dłuższym stosowaniu:

• ↓ K⁺: ↑ wymiany na Na⁺ w kanaliku zbiorczym, ↓ objętości płynów zwiększa uwalnianie aldosteronu

• ↓ Na⁺, Mg²⁺, Cl^- → alkaloza hipochloremiczna

• ↑ Ca²⁺

• hiperurykemia → bezpośrednia konkurencja z kwasem moczowym o miejsce transportu w kanaliku bliższym

• hiperglikemia: ↓ uwalnianie insuliny (związek ze ↓ K⁺) → ↑ ryzyka powikłań naczyniowych cukrzycy)

• hiperlipidemia (↑ TG i TC, ↓HDL)

• zapalenie wątroby, pęcherzyka żółciowego, trzustki

• ↑ mocznika i kreatyniny - (terapia skojarzona z diuretykami oszczędzającymi K⁺)

• impotencja

• rzadko: zawroty i bóle głowy, parestezje, widzenie na żółto, osłabienie, brak łaknienia, nudności, wymioty, biegunka, skurcze mięśniowe

• interakcje:

• NLPZ

• sole litu, glikozydy naparstnicy, diuretyki pętlowe (nasilenie)

• doustne antykoagulanty, pochodne sulfonylomocznika, insulina (osłabienie)

Chlortalidon

• T1/2 = 24-55 h, może być stosowany raz na dobę lub co drugi dzień

• DN jak tiazydów, zależne od dawki

Indapamid

• T1/2 = 14-18 h

• dodatkowo hamuje transport jonów Ca²⁺ w komórkach mięśni gładkich

• stosowany głównie w NT pierwotnym (z towarzyszącą cukrzycą) i NS z obrzękami

• konkuruje o wiązanie z białkami z jodem → p/wskazany w zaburzeniach czynności tarczycy

Klopamid - T1/2 = 2,5-9h.

ALLHAT BP Trial Design and Initial Findings

• 5 year efficacy trial of antihypertensive drug regimens in 42,418 participants

• regimens designed to be similar except for double blinded treatment with chlorthalidone (C), amlodipine (A), lisinopril (L) or doxazosin

• doxazosin comparison stopped prematurely due to difference in CVD events

• baseline characteristics similar in 33,357 C, A and L participants

• strong representation of important subgroups

• excellent adherence to assigned study drugs

• the three regimens differed slightly but significantly in BP control, Sr. Cholesterol, Sr. Potassium and fasting blood sugar

• no difference in the primary outcome for C vs. A or C vs. L

• C was better than A for HF

• C was better than L for stroke, combined CVD events and HF. There was a significant C vs. L treatment X race interaction for the stroke outcome

• the ALLHAT findings suggest thiazide-type diuretics are the preferred first-step antihypertensive drug therapy unless there is a contraindication to their use

Diuretyki oszczędzające potas

Inhibitory kanałów sodowych komórek nabłonka cewek nerkowych

• pseudoantagoniści aldosteronu na błonach luminalnych w kanaliku dalszym i cewkach zbiorczych

• mała efektywność (około 2%)

• ↓ przepuszczalności błony dla Na⁺ → ↓ wydalanie K⁺, H⁺, Ca²⁺, Mg²⁺

• nie wpływają na krążenie nerkowe

• przedstawiciele: amilorid, triamteren

• wchłanianie z pp: amilorid ok. 15-25%, triamteren ok. 50%, długi T1/2

• eliminacja: amilorid - nerki, triamteren - metabolizm w wątrobie do aktywnych metabolitów

Kompetytywni antagoniści receptora mineralokortykoidowego

• mała efektywność (około 2%)

• hamują bezpośrednio lub pośrednio w kanaliku dalszym wymianę jonów Na⁺/K⁺ oraz wydalanie H⁺

• budowa zbliżona do budowy aldosteronu

• kompetytywnie blokują receptory komórkowe aldosteronu w cewce krętej dalszej i cewce zbiorczej

• nie należy ich łączyć z preparatami potasu oraz ACE-I

• przedstawiciele: spironolakton, eplerenon, kanrenon, kanreonat potasu

• ↓ śmiertelność w NS - w przeciwieństwie do diuretyków klasycznych

Spironolakton

• mechanizm działania:

• antagonista aldosteronu

• zmiana funkcji receptora dla aldosteronu

• zapobiega zmianom konformacyjnym receptora dla aldosteronu → hamuje działanie aldosteronu

• farmakokinetyka

• 70% absorpcji w pp, duży stopień wiązania z białkami osocza

• duży stopień metabolizmu podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, metabolity w 100% wydalane z moczem

• T1/2 = 1,6 h, początek działania po 2-4 h, szczyt po 2-3 dobach

• czynny metabolit: kanrenon (T1/2 = 16,5 h)

• indukuje enzymy mikrosomalne wątroby

• ma właściwości antyandrogenne

• wskazania:

• hiperaldosteronizm pierwotny i wtórny (100-400mg/dobę)

• obrzęki u osób z marskością wątroby (ograniczyć podaż wody i soli), obrzęki w chorobach nerek

• III lub IV klasa NYHA, bądź LVEF < 40% i klinicznie jawna niewydolność serca (12,5-25 mg/dobę)

• nadciśnienie tętnicze (w skojarzeniu z diuretykami działającymi w początkowym odcinku kanalika nerkowego), zwłaszcza po zawale serca

• p/wskazania:

• hiperkaliemia

• kwasica metaboliczna i stany zagrożenia kwasicą (zdekompensowana cukrzyca, krańcowa niewydolność wątroby)

• ciąża i okres karmienia

• niewydolność nerek

• DN:

• hiperkaliema (↑ryzyka przy równoczesnej terapii indometacyną, ACE-I, pseudoantagonistami aldosteronu)

• ginekomastia, zaburzenia erekcji

• przerost i bolesność gruczołu piersiowego oraz zaburzenia miesiączkowania u kobiet

• hirsutyzm

• ryzyko agranulocytozy, trombocytopenii, eozynofilii - bardzo rzadko

• bóle głowy, senność, niezborność ruchowa

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wrzody żołądka

• pogorszenie kontroli glikemii w cukrzycy

• ryzyko osteoporozy

• reakcje alergiczne: wysypka plamkowogrudkowa lub rumieniowa, zespół toczniopodobny, liszaj płaski, wypadanie włosów, gorączka polekowa

• działanie rakotwórcze w badaniach na zwierzętach

Eplerenon (Inspra)

• pierwszy selektywny antagonista receptorów dla mineralokortykoidów

• pozbawiony działań niepożądanych (ginekomastia)

• skuteczny lek hipotensyjny (badanie hipotensyjne 4E)

• dlaczego lepszy od spironolaktonu? → ma 1000x mniejsze powinowactwo do receptorów androgenowych i 100x mniejsze do progesteronowych, co zapewnia praktycznie brak takich zaburzeń jak:

• ginekomastia,

• zaburzenia wzwodu,

• zaburzenia miesiączkowania

Objawy hipoandrogenizacji obserwowane podczas stosowania spironolaktonu

• ↓ popęd płciowy

• zaburzenia erekcji lub całkowita impotencja

• ciągłe przygnębienie (depresja) i/lub podenerwowanie (drażliwość)

• mniejsza wydajność pracy

• przewlekłe zmęczenie; zmniejszenie masy mięśniowej i spadek siły mięśni (mimo ćwiczeń)

• powiększenie piersi (ginekomastia)

• rozrost tkanki tłuszczowej

• osteoporoza i kruchość kości, wadliwa postawa.

• zagrożenie chorobą wieńcową

Główny problem przy stosowaniu leków moczopędnych → hipokaliemia

Zapobieganie:

• dieta bogatopotasowa

• równoległe stosowanie pseudoantagonisty aldosteronu

• podawanie potasu przy jego niedoborach (< 3,0 mmol/l) - p.o., r-ry lub tabletki (uwaga na nadżerki w pp, zwłaszcza przy stosowaniu razem ze środkami cholinolitycznymi)

• zagrożenie hiperkaliemią przy suplementacji i jednoczesnym przyjmowaniu: diuretyków oszczędzających potas, ACE-I, NLPZ, suksametonium, apoetyny

6

---