Cholinolityki

• Atropina

• Skopolamina

• Metyloskopolamina

• Butyloskopolamina

• Homatropina

• Ipratropium

• Oksyfenonium

• Pirenzepina

leki blokujące rec. M = antagoniści rec.M blokują przewodnictwo w AUN =parasympatykolityki

Budowa chemiczna i farmakokinetyka

A. Pochodzenie i budowa chemiczna

► atropina(hioscyjamina)

► skopolamina (hioscyna) -w lulku czarny

► III-rzędowe pochodne zastosowanie na oko i OUN.

► IV-rzędowymi(aminy)obwodowy efekt większy, na OUN nie działają, bo w małym stopniu przenikają do OUN

B. Wchłanianie

► dobrze wchłaniają się z jelita i bł.śluzowych(naturalne i III-rzędowe) - IV-rzędowe tylko 10-30% doustnie(bo słabo rozpuszczają się w lipidach)

► skopolamina - wchłania się przez skorę

C. Dystrybucja

► atropina i III-rzędowe leki są w dużym zakresie dystrybuowane w organizmie

► znaczące stężenia osiągane są w OUN po 0,5-1h

► skopolamina szybko i całkowicie przenika do OUN - wywiera silniejsze działanie p/muskarynowe

D. Metabolizm i wydalanie

► eliminacja atropiny z krwi ma przebieg dwufazowy: ● t_1/2 szybkiej fazy = 2 godziny, a fazy powolnej = 13 godzin.

► 50% dawki jest wydalane z moczem niezmienione

► wpływ leku na ukł.przywspołczulny gwałtownie słabnie we wszystkich narządach z wyjątkiem oczu(źrenice i mm.rzęskowy t > 72h )

Farmakodynamika

Mechanizm działania

► atropina powoduje odwracalną blokadę działania cholinomimetycznego zależnego od rec.M - blokadę tę przełamuje duża dawka ACh

► “asparaginian w III segmencie przezbłonowym heptahelikalnego receptora tworzy wiązanie jonowe z atomem N ACh”

► atropina + rec.M → brak uwalniania IP₃ i hamowania cyklazy adenylanowej (procesy powodowane przez agonistow muskarynowych)

► rec.M wykazują aktywność konstytutywną i większość leków blokujących działania ACh jest odwrotnymi agonistami zakłocającymi rownowagę nieaktywnego stanu receptora

► leki blokujące rec.M będące odwrotnymi agonistami: atropina, pirenzepina, triheksyfenidyl, AF-DX 116, 4-DAMP, ipratropium, glikopirolan oraz metyloskopolamina (tab. 8-1)

► skuteczność lekow p/muskarynowych zależy od rodzaju tkanki oraz pochodzenia agonisty:

● atropina nalepiej działa na: gruczoły ślinowe, oskrzelowe i potowe; najsłabiej na wydzielanie kw.żołądkowego(kom.okładzinowe)

► związki antymuskarynowe blokują działanie egzogennie podanych agonistow skuteczniej niż endogennie uwalnianą ACh

► atropina lepiej działa na rec.M niż rec.N - lecz nie jest selektywna wobec podtypow rec.M_1-3

► tab. 8-1) !!!!

► syntetyczne leki przeciwmuskarynowe są mniej selektywnie niż atropina oddziałuje na receptory niemuskarynowe - IV-rzędowe aminy przeciwmuskarynowe mają silne działanie blokujące zwoje nerwowe lub rec.H

Atropina

występuje w roślinach:wilcza jagoda, lulek czarny, bieluń dziędzierzawa

DZIAŁANIE: Inhibicja rec. M

Obwodowe	ośrodkowe
Układ sercowo-naczyniowy. ►↑ HR, rozszerzenie naczyń - przez His -> ↓RR ► blokada węzła Z-P przez atropinę powoduje: tachykardię przez blokowanie spowalniającej impulsacji n.X(początkowe niskie dawki dają bradykardię , prze blokowanie presynaptycznych rec.M w pozazwojowych włóknach n.X - ograniczają uwalnianie ACh) ► w węźle P-K przy dużym napięciu n.X, atropina blokuje rec.M W przypadku → ↓interwał PR(w EKG) ► blokowanie m.przedsionkowego - w trzepotaniu i migotaniu przedsionków(komory w mniejszym stopniu, bo mniejsza kontrola n.X.) ► nn.krwionośnych (bez tych w kl.piersiowej i jamie brzusznej) nie jest bezpośrednio unerwiana przez ukł.przywspołczulny ● (+)ukł.przywspołczulnego → rozszerza tt.wieńcowe ● (+)ukł.wspołczulnego → wazodylatacja łożyska naczyniowego mięśni szkieletowych(atropina i inne leki ją blokują) ► działania sercowo-naczyniowe są w łatwy sposob odwracane po podaniu bezpośrednio działających agonistow muskarynowych.	Działanie p-wymiotne Niepokój, Pobudzenie ► atropina działa wolno, b.słabo rdzeniowo - dłużej utrzymujące się działanie sedatywne na mózg.
Przewód pokarmowy ► ↓ perystaltyki pp: ↓ częstości, ↓ amplitudy (Zaparcia) ► pełna blokada muskarynowa nie jest w stanie całkowicie znieść aktywności narządow w pp, bo działają tu też hormony i pozacholinergiczne neurony jelitowego ► powodują ↓wydzielania ślinianek(suchość w ustach) np. u pacjentow stosujących te leki w ch.Parkinsona lub w schorzeniach drog moczowych ► ↓V kwasu, pepsyny i mucyny - tylko duże dawki atropiny ► pirenzepina i telenzepina powodują (-)wydzielania kw.żołąd. rzadziej niż atropina - efekt blokady rec.M1-2(n.błędny) (tab. 8-1), lecz karbachol (+)wydziealnie kwasu przy braku tych receptorów ► Atropina - niewielki wpływ na wydzielanie trzustkowe i jelitowe(tu głównie działają hormony) - n.błędny kontroluje tylko mm.żołądka i okręż.(np.biegunka przy przedawkowaniu) ►↓ napięcia mm. gładkich dróg żółciowych	► skopolamina działa lepiej ośrodkowo - senność, amnezja(dawki zalecane/wrażliwi), pobudzenie, niepokój, halucynazje, śpiączka(dawki toksyczne) ● powodują ↓drżenia w ch.Parkinsona (spowodowana nadaktywnością cholinergiczną i niedoaktywności dopaminergicznej w prążkowiu) ● skojarzenie leku przeciwmuskarynowego z lewodopą(prekursor dopaminy) - stosowane na ch.Parkinsona(razem działają lepiej) ● ch. lokomocyjna (muskarynowa transmisja cholinergiczna)
Układ moczowo-płciowy ► zwiotczenie mm.gładkich moczowodów i ściany pęcherza moczowego - spowalnia jego oprożnianie - jest to skuteczne w leczeniu stanów spastycznych(zapalenie/chirurgia/ch.neurologiczne); może przyspieszać retencję moczu u ♂z przerostem prostaty ►↓ napięcia mm. gładkich dróg żółciowych, moczowych	Omamy
zmniejszenie wydzielania gruczołów: żołądka, oskrzelowych, ślinowych, potowych (hamuje termoregulację - atropina blokuje wł.współczulne i rec.M (u dzieci przy przedawkowaniu dochodzi do “gorączki atropinowej”)	Dyskinezy, Drgawki
Układ oddechowy ► mm.gładkie i oddechowe gruczoły wydzielnicze są unerwiane przez n.błędny(rec.M) - podanie atropiny powoduje: ● rozszerzenie oskrzeli oraz ↓sekrecji - ograniczone leczenie POChP, bo zablokowanie autoinhibicyjnych rec.M, zazwojowych n.przywspołczulnych może stanowić przeciwwagę dla skurczu oskrzeli powodowanego blokadą receptorow M3 w oddechodych mm.gładkich ► leki przeciwM - często stosowane przed podaniem wziewnych anestetykow, by ↓gromadzenie wydzielin w tchawicy i uniknięcia skurczu krtani	Śpiączka, śmierć
OKO ► m.zwieracz źrenicy - zależny od akt.rec.M --> blokowane atropiną i III-rzędowych leków przeciwM → nieograniczone rozszerzenie źrenicy (ryc. 8-3). ► podajemy atropinę → osłabienie kurczliwości m.rzękowego lub cykloplegia → utrata zdolności akomodacji(złe widzenie z bliska) - może powstać jaskra ► zmniejszenie sekrecji gruczołw łzowych(“uczucie piasku w oczach”)

Zastosowanie:

• rozszerzenie źrenicy - porażenie akomodacji, ustalanie wad refrakcji (tylko i dzieci - nawet od 2 t.ż.)

• tropikamid - podstawowy lek, najczęściej używany do badania dna oka, najkrótszy czas działania

• homatropina

• Cyklopentolat

• POCHP (w astmie nie stosowane, bo nieoczywiste efekty):

• ipatropium

• tiotropium

• Aklidyna

• wrzody trawienne (leki mało stosowane ze względu na działania niepożądane):

• pirenzepina

• Telenzepina

• nadreaktywność pęcherza - leki pierwszego wyboru!

• oksybutynina - słabo tolerowana przez pacjentów

• tolterodyna - nieselektywna

• fesoterodyna - nieselektywna

• darifenacyna - rec. m2

• solifenacyna - receptory m2 i m3 z preferencją m3

• (toksyna botulinowa) - ostatni rzut

• Biegunka (w połączeniu z opioidami - difenoksylatem)

• kurczowe bóle brzucha (działanie spazmolityczne):(z lekami przeciwbólowymi i spazmolitykami)

• butylobromek hioscyny (buscopan)

• bromek oksyfenonium (spazmophan)

• adyfenina (vegentalgin)

• zespoły parkinsonowskie (z dominującym objawem drżenia - na to pomagają, za to powodują też sedację i pogorszenie funkcji poznawczych):

• biperiden (akineton)

• triheksyfenidyl (parkopan)

• benzatropina, procykidyna - niedostępne w polsce

• Kardiologia, anestezjologia: premedykacja, znoszenie rzadkoskurczu, bloku a/v, bradykardia (po glikozydach)

• w profilaktyce ch. lokomocyjnej

• element mieszanek lekowych przy leczeniu kolek żółciowej, nerkowej

• w zatruciach zw. Fosforoorganicznymi

• Hiperhydroza (nadmierne pocenie się) niekiedy jest możliwa do opanowania za pomocą lekow przeciwmuskarynowych

WSZYSTKIE

1. Choroby OUN

1. Choroba Parkinsona

2. Choroba lokomocyjna (skopolamina stosowana w ch.morskiej - postać: iniekcja, doustna, plastry (t=2-3dni) - dają DN: znaczącą sedacja oraz suchość w j.ustnej)

B. Choroby oftalmologiczne

► podajemy leki przeciwmuskarynowe w postaci kropli/maści ocznych w celu ułatwienia przez okulistę wykonania badania - rozszerzenie źrenicy/małe dzieci(uwaga zatrucie); u dorosłych stosuje się leki o krótszym czasie działania (tab.8-2)

► lek przechodzi z worka spojowkowego przez przewod nosowo-łzowy do nosogardzieli,(dlatego krople są lepsze)

► nie podawać leków przeciwM w celu rozszerzenia źrenicy, gdy wymagana jest cykloplegia lub przedłużone działanie

► zapobieganie zrostom (adhezji) podczas stanu zapalnego błony śluzowej oka lub tęczowki(homatropina)

C. Choroby układu oddechowego

► atropina/skopolamina(iniekcje) była stosowana podczas podawania eteru jako anestetyku - powodował skurcz oskrzeli(↑sekrecja)

► skopolamina powoduje amnezję - pożądane DN(operacja/ciąża) + niepożądane(retencja moczu i ↓kurczliwośći PP)

► ipratropium i tiotropium - syntetyczne analogii atropiny - wziewne leki w POChP

● tiotropium wykazuje dłuższe działanie bronchodylatacyjne, podawane x1/24h(powolna dysocjacją od receptorow); t_1/2=5-6dni

● stan równowagi po 25dniach, powoduje ↓zaostrzeń POChP(dobra toleracja na WF)

► astma - skurcz oskrzeli zachodzący za pośrednictwem n.błędnego(rec.M) występujących w mm.gładkich oskrzeli

D. Choroby układu sercowo-naczyniowego

► nadmierne (+) n.błędnego lub “zespół ciasnego kołnieża” → ból zawały(atak wazowagalny) → upośledza działanie węzła Z-P i P-K → ↓CO

● podajemy dożylnie atropinę U takich

► w idiopatycznej kardiomiopatii rozstrzeniowej i ch.Chagasa(T.cruzi), ch.Gravesa(nadczynność tarczycy) stwierdzono krążące auto-Ig skierowane przeciw rec.M₂(w sercu) → auto-Ig wykazują działanie parasympatykomimetyczne → migotanie przedsionków(blokujemy to podając atropinę)

E. Choroby przewodu pokarmowego

► dawniej w ch. wrzodowej

► dają ulgę w leczeniu biegunki podrożnych, a także łagodnych stanów nadmiernej kurczliwości jelit(+opiodowe leki przeciwbiegunkowe)

F. Choroby układu moczowego

► atropina były stosowane w leczeniu nagłego parcia na mocz wywołanego drobnymi stanami zapalnymi pęch.moczowego (tab. 8-3)

► w p.moczowy są rec.M₂(hamowanie relaksacji przez NA i A) i M₃

► rec.dla acetylocholiny są w: nabł.dróg moczowych, wł.aferentnych, m.wypierającym pęcherz

● oksybutynina (rec.M₃) - łagodzi skurcz pęcherza po prostatektomii, ↓mimowolne oddawania moczu u dzieci z przepukliną oponowo-rdzeniową(ch.neurologiczne), ↑Vpęcherza oraz zdolność do utrzymania moczu, ↓ podatność na infekcje i uszkodzenie nerek;

→ podawana doustnie, docewnikowo, transdermalnie

● trospium(nieselektywny antagonista), darifenacyna i solifenacyna(rec.M₃) - ↑t_1/2, podawane x1/24h

●tolterodyna i fesoterodyna (blokery rec.M₃) - dla dorosłych z nietrzymaniem moczu (tabletki o przedłużonym uwalnianiu)

► nowe leki to mniej DN(suchość w ustach)

► w terapii opornego na leczenie nietrzymania moczu stanowią iniekcje toksyny botulinowej A do pęcherza moczowego → ↓nietrzymanie moczu przez miesiące przez wpływ na współuwalnianie ATP i neuronalnej ACh

● imipramina(przeciwdepresyjny, przeciwM) - stosowana do redukcji nietrzymania moczu u pacjentow w starszym wieku w domach opieki - duże DN z OUN, teraz nowszy lespszy - propiweryna

Zatrucia cholinergiczne

► zatrucia głównie na wsi i lasy lub gaz bojowy - insektycydy (inhibitory cholinoesterazy) i dziko rosnące grzyby

1. Terapia przeciwmuskarynowa

► w celu odwrocenia efektow muskarynowych(ze strony OUN i AUN) obwodowych inhibitorow fosforoorganicznych(pration, gazy bojowe), muszą być stosowane leki będące aminami III-rzędowymi (nie czwartorzędowymi!!!)

● atropina(siarczan - 1-2mg dożylnie co 5-15min do momentu ustąpienia zwężenia źrenic i suchości w ustach)

b) Związki będące regeneratorami cholinoesterazy

► leczenie zatruć związkami fosforoorg.- stosuje się pochodne oksymów zdolne do regeneracji aktywnego enzymu z kompleksu związek fosforoorganiczny-cholinoesteraza

● oksymy: pralidoksym (PAM) - dożylnie 1-2g co 15-30min, monooksym diacetylu(tylko ten przenika do OUN!!!), obidoksym

► zw.fosforoorg. powodują fosforylację gr.-OH seryny w aktywnym miejscu cholinoesterazy - gr.oksymowa (=NOH) ma powinowactwo do fosforu, konkurując z grupą OH seryny

c) Preleczenie odwracalnymi inhibitorami acetylocholinesterazy

► w celu zapobiegania wiązaniu nieodwracalnych inhibitorow fosforoorganicznych z acetylocholinesterazą

● pirydostygmina + atropina- podawane przy ryzyku wojny chemicznej(trucizny grzybów)

Zatrucia atropiną (samobójcy) - halucynacje, suchość w ustach, zwężenie źrenic, tachykardia, gorąca i zaczerwieniona skora, podniecenie i delirium, ↑T - „suchy jak pieprz, ślepy jak nietoperz, czerwony jak burak i niespokojny jak tygrys w klatce” xD, brak objawów OUN

● podajemy bardzo małe, powolne dawki dożylne fizostygminy(toksyczna) lub neostygmina

Dz.N:

• Tachykardia

• Zaburzenia widzenia - rozszerzenie źrenic i upośledzenie akomodacji, światłowstręt

• Suchość błon śluzowych

• Halucynacje, niepokój, dezorientacja - pobudzenie OUN

• Zaczerwienienie - stymulacja uwalniania histaminy → rozszerzenie naczyń

• Gorąco, suchość - blok gruczołów potowych

• Zwolnienie perystaltyki pp, niedrożność

• Słabe rozszerzenie oskrzeli

• Zablokowanie oddawania moczu

• Obniżenie wydzielania: potu, śliny, śluzu (też w oskrzelach)

• DN przy leczeniu przeciwM dla ↓sekrecji i kurczliwości PP →zwężenie źrenicy i cykloplegia

P.W.

• nadpobudliwość muskarynowa (spowodowana inhibitorami cholinoesterazy) - leczona atropiną

• Zwężenie szyi pęcherza

• Tachykardia

• ChNS

• przerost prostaty

• Jaskra

• z wrzodami żołądka(spowalnia opróżnianie żoładka)

--------------------------------------------------------------------------

Leki z działaniem cholinolitycznym

• Neuroleptyki (chlorpromazyna, klozapina)

• Trójcykliczne leki p-depresyjne (Imipramina Amitryptilina)

• Leki antyarytmiczne (chinidyna Dysopiramid)

Antagoniści nikotynowi α-BUNGAROTOKSYNA - blok płytki ale nie działa na zwoje

MEKAMYLAMINA (NN) - nie działa na płytkę

PRESYNAPTYCZNE HAMOWANIE UKŁADU CHOLINERGICZNEGO

SYNTEZA: HEMICHOLINA (BLOKOWANIE TRANSPORTU CHOLINY)

ZATRZYMYWANIE ACH W PĘCHERZYKACH: WESAMIKOL

UWALNIANIE: TOKSYNA BOTULINOWA

STYMULACJA PRESYNAPTYCZNYCH RECEPTORÓW HAMUJĄCYCH (ALFA 2, 5-HT, NPY)

W PŁYTCE N-M: AMINOGLIKOZYDY, TETRACYKLINY

TOKSYNA BOTULINOWA - rozszczepia białka SNAP25 - uniemożliwia połączenie pęcherzyków synaptycznych z błoną komórkową i uwolnienie neurotransmiterów

• nadreaktywność pęcherze moczowego z nietrzymaniem moczu u dorosłych - przez cewnik

• kurcz powiek, połowiczny twarzy, kręcz karku (dystonia szyjna) inne kurcze...

• ogniskowe przykurcze (spastyczność) - z różnych powodów

• przewlekła migrena (utrzymująca się > 15 dni) - różna skuteczność

Leki blokujące zwoje

► blokują działanie:(są nieselektywne → dużo DN)

● ACh i podobnych agonistow na rec.N zwojów AUN(współczulny i przywspółczulny)

● kanał jonowy bramowany przez rec.N

Budowa chem i farmakokinetyka

► Tetraetyloamonium (TEA) ma niski czas działania

► Heksametonium(„C6”) - pierwszy lek skuteczny w opanowaniu nadciśnienia. (rycinia 8-6)

► Dekametonium (“C10”) - powodującym depolaryzacyjnę blok nerwowo-mięśniowy.

► Mekamylamina - lepszy stopnia i zasięg wchłaniania z PP

► Trimetafan ma niski czas działania, jest nieaktywny po podaniu doustnym(stosuje się dożylnie)

Farmakodynamika

A. Mechanizm działania

► zwojowe rec.N podalegają blokadom depolaryzacyjnym i niedepolaryzacyjnym

► nikotynal, karbamylocholina, ACh (podana z inhibitorem cholinoesterazy) → depolaryzacyjny blok zwojowy

► heksametonium powoduje blokadę przez zajmowanie miejsc w lub na nikotynowym kanale jonowym, a nie samym receptorze

► trimetafan blokuje rec.N, a nie światło kanału - blokadę przełamuje podanie ACh

B. Działania na narządy i układy

1. OUN

► Mekamylamina przenika przez barierę k-m i łatwo wnika do OUN.

► powoduje sedacja, drżenie, ruchy pląsawicze oraz zaburzenia psychiczne

2. Oko.

► leki powodują cykloplegię z utratą zdolności akomodacyjnych (bo mm.rzęskowy jest przywspoł.), rozszerzenie źrenicy(przywspołczulny)

3. Układ sercowo-naczyniowy(współczulny)

► blokada zwojów powoduje ↓napięcia motorycznego tętnic i żył → ↓R_obw., ↓powrotu żylnego → ↓ciśnienia (ryc. 6-7)

► hipotensja(ortostatyczna) jest nasilona w pozycji stojącej - bo zahamowane są odruchy posturalne normalnie zapobiegające zastojowi żylnemu

► ↓kurczliwości serca (węzeł Z-P - przywspółczulnie) → tachykardia??? A nie bradykardia?

4. Przewod pokarmowy

► ↓sekrecji, zahamowanie motoryki(zaparcia)

5. Inne układy

► zaburzenia w oddawaniu moczu, silna retencja moczu(u ♂ z przerostem prostaty), upośledzenie erekcji i ejakulacji

► hamują termoregulacyjny proces pocenia się(ale jest wazodylatacja, więc nie jest to groźne)

6. Odpowiedź na leki autonomiczne

► zablokowanie zwojów są w pełni uwrażliwia na leki działające na rec.M oraz α i β-adrenergiczne, bo efektory rec.kom. nie są zablokowane → narmierna/odrwócona odpowiedź (np. dożylne podanie NA spowoduje raczej tachykardię niż bradykardię)

Zastosowanie kliniczne i działania niepożądane

► dekamylamina blokuje ośrodkowe rec.N - była dodawana jako środek wspomagający do transdermalnych plastrow nikotynowych

► trimetafan - stosowany do leczenia nadciśnienia(powoduje hipotensję) i rozwarstwiającego tętniaka aorty, dla ↓krwawienia w miejscu neurochirurgicznym

---