WSTĘP

1. Definicja bólu

Ból - subiektywne przykre i negatywne wrażenie zmysłowe i emocjonalne powstające pod wpływem bodźców uszkadzających tkankę (tzw. nocyceptywnych) lub zagrażających ich uszkodzeniem. Należy podkreślić, że ból jest odczuciem subiektywnym, dlatego jest nim wszystko to, co chory w ten sposób nazywa, bez względu na obiektywne objawy z nim związane.

2.Rodzaje bólu

• Ból nocyceptywny - inaczej ból kliniczny, pojawiający się w odpowiedzi na uszkodzenie tkanki

• Ból psychogenny - o nieswoistej etiologii, związany jest z procesem myślenia, stanem emocjonalnym, zaburzeniami psychicznymi

• Ból neuropatyczny - powstaje w wyniku uszkodzenia nerwów obwodowych, korzeni tylnych rdzenia kręgowego, samego rdzenia czy tez okolic mózgu

Ból nocyceptywny wynika z pobudzenia obwodowych receptorów bólu (receptorów nocyceptywnych). Możemy wyróżnić dwa typy nocyceptorów: somatyczne (w skórze, tkance podskórnej, powięzi, okostna, śródkostna, torebki stawowe, mięśniach i stawach) oraz trzewne ( w narządach trzewnych i otaczającej je tkance łącznej.). Ból somatyczny pacjent zwykle może łatwo opisać i zlokalizować - jest ostry, tępy i dobrze umiejscowiony. Ból trzewny zwykle jest trudny do zlokalizowania z powodu tendencji rzutowania do innych, zdrowych, obszarów ciała. Zjawisko to jest spowodowane dopływem do pojedynczego neuronu rdzeniowego informacji czuciowej z różnych struktur organizmu- ze skóry, organów wewnętrznych, mięśni i szkieletu. Jest więc słabo umiejscowiony, głęboki, gniotący, ściskający, może promieniować do odległych obszarów skóry.

3.Jak powstaje ból?

Stymulacja nocyceptorów (np. przez substanje SP, kininy, prostaglandyny) w obwodowym układzie nerwowym generuje powstanie sygnałów, które są przewodzone przez dwa rodzaje włókien nerwowych- szybkie, zmielinizowane aksony A delta i wolne, niezmielinizowane włókna C. Pobudzenie włókien C wyzwala ból stopniowo narastający, tępy lub piekący. Pobudzenie włókien A delta odpowiada za powstanie bólu kłującego.

Droga przewodzenie bólu składa się z 3 neuronów.

• Neuron pierwszy rozpoczyna się na obwodzie (skóra, mięsnie) odpowiednimi receptorami (wolnymi zakończeniami nerwowymi)

• Włókna te łączą się w nerwy czuciowe, które wnikają do rdzenia kręgowego przez korzenie tylne

• Komórki są dwubiegunowe a ich ciała leżą w kanale kręgowym w zwojach międzykręgowych

• Po wniknięciu do rdzenia kręgowego w rogach tylnych kończy się pierwszy neuron

• Tworzy on synapsę z leżącą tam komórką drugiego neuronu

• Wypustki osiowe tych komórek przechodzą na drugą stronę rdzenia kręgowego do bocznej części substancji białej (do jądra właściwego rogów tylnych) Aksony przebiegają po stronie przeciwnej (prawa/lewa połowa ciała) w stosunku do strony z której przybył impuls

• Tutaj kierują się do góry i tworzą boczną drogę rdzeniowo-wzgórzową

• Reasumując przechodzą więc wzdłuż rdzenia kręgowego, pnia mózgu i dochodzą do wzgórza ( głownie do jądra brzusznego tylnego, ale także do jąder środkowych i śródblaszkowych)

• We wzgórzu zaczyna się trzeci neuron, którego wypustki dochodzą do kory mózgu

Ze wzgórza bodźce bólowe przekazywane są do kory mózgowej bezpośrednio (droga specyficzna) lub pośrednio (rozlana projekcja)

Po drodze do wzgórza szlaki rdzeniowo-wzgórzowe (głównie przyśrodkowy)oddają odgałęzienia do tworu siatkowatego. Pobudzenie neuronów tego tworu powoduje:

• występowanie objawów ze strony układu autonomicznego takich jak: rozszerzenie żrenicy, pocenie się, wstrząs

• wzrost napięcia mięśni (przykurcze) w okolicach uszkodzonych tkanek

Więc ból oprócz bycia sygnałem alarmowym dla organizmu może doprowadzić do wielu niekorzystnych dla organizmu objawów.

4. Układ endogennych opioidów:

Narkotyczne leki przeciwbólowe działają przez naśladowanie substancji endogennych - endogennych peptydów opioidowych

Rola tego układu:

• hamuje odpowiedź na bodźce bólowe (układ czuciowy)

• produkuje enzymy układu pokarmowego, wydzielania wewnętrznego, układ autonomiczny

• wpływa na emocje

• moduluje uczenie i pamięć

Układ endogennych opioidów jest złożony i precyzyjny. Tworzą go endogenne ligandy - substancje peptydowe (różnorodne, ponad 12) i 4 receptory opioidowe.

5.Endogenne peptydy opioidowe:

• POMC (propiomelanokortyna)

• Endorfiny (END) - beta, alfa, gamma a także ACTH, B-MSH, B-LPH

(Najsielniej działa beta-endrofina, jej źródłem jest przysadka, w której produkowane jest białko POMC. Propiomelanokortyna ulega rozbiciu na 2 peptydy. W skład pierwszego wchodzi ACTH, w skład drugiego beta-lipoproteina B-LPH. Fragment ten ulega dalszemu rozszczepieniu do beta-endorfiny i gamma-lipoproteiny)

Rozmieszczenie w o.u.n

• Przednia i środkowa część przysadki

• Jądro pasma samotnego rdzenia przedłużonego

• Jądro łukowate podwzgórza

ENDORFINY TO AGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO MI (u)

• Proenkefalina

- Enkefaliny (ENK) : leuenkefalina LENK (enkefalina leucylowa)

metenkefalina MENK (enkefalina metioninowa)

Rozmieszczenie w o.u.n:

• Między mózgowie, śródmózgowie

• Móżdżek, hipokamp

• Gałka blada, most

ENKEFALINY TO AGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO DELTA

• Prodynorfina

-Dynorfina A i B

-Neodynorfina alfa i beta

Rozmieszczenie w o.u.n:

• Rdzeń kręgowy, przysadka

• Śródmózgowie, prążkowie

• Ciało migdałowate

• Jądro przegrody

DYNORFINY TO AGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO KAPPA

6. Działanie opioidów w organizmie:

-wywierają działanie przeciwbólowe typowe dla egzogennych opioidów typu morfiny. Działanie to tłumaczy się hamowaniem reakcji wzbudzenia powstającej w komórkach istoty szarej okołokanałowej w odpowiedzi na bodźce bólowe, jak i aktywacja zstępujacych rdzeniowych neuronów serotoninergicznych. Neurony te wywierają tonicznie hamujący wpływ na czynność neuronów czuciowych korzeni tylnych rdzenia.

-hamują one presynaptyczne uwalnianie SP, będącej jednym z neuroprzekaźników w pierwszym neuronie drogi czuciowej

-odgrywają rolę w reakcji stresowej

-działają przeciwlękowo

-regulują czynność hormonalną podczas stresu

-niektóre endorfiny mają hamujący wpływ na procesy uczenia

7. Cechy opioidów:

Ligandy endogenne mają wspólną sekwencję na N-koncu: tyr-gly-gly-phe-met lub leu

Powstaja w oun na skutek rozpadu dużych cząsteczek białka pod wpływem działania enzymów proteolitycznych. Są magazynowane w swoistych neuronach. Uwalniane są pod wpływem pobudzenia nerwowego. Są szybko rozkładane do postaci nieaktywnych pod wpływem: enzymu konwertującego angiotensynę, aminopeptydaz, karboksylaz.

Za działanie przeciwbólowe odpowiedzialne jest:

-pobudzenie receptorów mi w mózgowiu (neurony enkefalinowe, endorfinowe, dynorfinowe)

-pobudzenie receptorów delta i kappa w rdzeniu kręgowym (neurony enkefalinowe i dynorfinowe)

Endogenne peptydy oddziałują na poziomie mózgowia i rdzenia.

• w rogach tylnych rdzenia kręgowego występują krótkie neurony zawierające enkefaliny, które działają hamująco na przekazywanie bólu

• w mózgowiu szlak grzbietowy tworzony jest przez substancję szarą wodociągową i podwzgórze

(?? Z wykładu, nie do końca zrozumiałe zdanie) szlaki te biegną do podwzgórza gdzie modulują działanie receptorów 5-HT i Ach a one wpływają na przekazywanie bólu.

7. Receptory opioidowe:

Wyróżniamy 5 typów receptorów: mi, delta, kappa, sigma, epsilon

Swoistość wobec opioidów wykazują receptory: mi ( mi 1 i mi 2), delta (delta 1 i 2), kappa (kappa 1,2,3) oraz receptor nocyceptywny/orfaniny FQ, który nie wchodzi w reakcje z żadnym znanym ligandem, ale ma znaczną homologię z pozostałymi receptorami.

Receptory delta i mi są dośc podobne jeśli chodzi o efekty pobudzenia.

Pobudzenie receptora kappa prowadzi do powstanie dysforii. (jeden z objawów występujących w zaburzeniach psychicznych (np. w charakteropatiach, w depresji, w niektórych odmianach padaczki (tzw. padaczka skroniowa i inn.), który polega na wyolbrzymianiu pewnych sytuacji oraz innych bodźców, co powoduje reakcje gniewne, złość lub wręcz agresję chorego. Ogólna drażliwość, wybuchowość)

Receptory są związane z białkiem Gi - hamują aktywność cyklazy adenylowej, zmniejszając stężenie cAMP, poziomu wapnia, uwalnianie neuroprzekaźników

Pobudzenia receptora mi i delta powoduje otwieranie kanałów potasowych i wzrost przepływu potasu na zewnątrz komórki, co nasila polaryzacje błony (hiperpolaryzacja). W tym przypadku trudniej jest osiągnąć depolaryzacje, która warunkuje przekazywanie impulsów

Pobudzenie receptorów kappa może powodować zamykanie zależnych od potencjału kanałów dla wapnia(głownie typu N) co zmniejsza stężenie wapnia i zmniejsza uwalnianie neuroprzekaźników

Pobudzany receptor	Lokalizacja	Efekt
Mi	Mózgowie	Przeciwbólowo
Delta, kappa	Rdzeń kręgowy	Przeciwbólowo
Mi2, delta	Jądro pasma samotnego	Depresja ośrodka oddechowego
Delta	Układ limbiczny, jądra podstawy mózgu	Zaburzenia psychiczne
Delta	Okolice miejsca sinawego	Zaburzenia sercowo-naczyniowe

8. Szczegółowe efekty pobudzenia:

Reakcja organizmu	Typ receptora i jego agoniści endogenni
		Receptor mi Agonista: beta-endorfina	Receptor delta Agonista: enkefaliny	Receptor kappa Agonista: dynorfiny
Analgezja (zniesienie czucia bólu)	Nadrdzeniowa (mi1) Rdzeniowa (mi2)	Rdzeniowa nadrdzeniowa	Rdzeniowa (kappa1) Nadrdzeniowa (kappa2)
Efekty behawioralne	Euforia Sedacja Katalepsja Wzrost spożycia pokarmu	Drgawki Wzrost aktywności ruchowej Wzrost spożycia pokarmu	Dysfora Sedacja Wzrost spożycia pokarmu
Uzależnienie i tolerancja	Zależnośc (mi2) Tolerancja(mi1)	tolerancja	tolerancja
Ośrodek oddechowy	Hamowanie (mi2)	hamowanie	hamowanie
Reakcja źrenicy	zwężenie		zwężenie
Perystaltyka jelit	Zmniejszenie (mi2)		Zmniejszenie
bradykardia	Mi2
hipotermia	Mi 1	Dodatkowo hipotonia
Endokrynologiczne efekty	Wzrost stężenia hormonu wzrostu (mi 2) Wzrost stężenia prolaktyny (mi1)	Wzrost stężenia hormonu wzrostu

9.Ligandy egzogenne czyli opioidowe leki przeciwbólowe:

Ich działanie przeciwbólowe uwarunkowane jest działanie na poziomie mózgowia, wpływają na receptory dla opioidów. Modulują szlaki zstępujące, które wpływają na przekaźnictwo bodźców na poziomie rdzenia przedłużonego i kręgowego. Pobudzenie receptorów opioidów oprócz efektu przeciwbólowego daje również:

• hamowanie ośrodka oddechowego - mi 2 i delta

• zaburzenia układu sercowo naczyniowego - delta

• zaburzenia psychiczne - delta

Dlatego najkorzystniejsze jest pobudzanie receptorów mi1 i kappa

Egzogenne opioidy wykazują największe powinowactwo do receptora mi i ze względu na to dzielimy je na:

PODZIAŁ LEKÓW P/BÓLOWYCH

1. Leki przeciwbólowe niebędące opoidami

2. Leki opioidowe

1. leki agonistyczne

1. fenantrenowe alkaloidy opium i ich półsyntetyczne pochodne

• MORFINA i jej pochodne: DIONINA, HYDROMORFON, OKSYMORFON, HEROINA

• KODEINA i jej pochodne: DIHYDROKODEINA, OKSYKODON

2. syntetyczne pochodne

• pochodne morfinianu: LEWORFANOL, DEKSTRORFAN

• pochodne piperydyny: PETYDYNA, DIFENOKSYLAT, LOPERAMID, TILIDYNA

• pochodne heptanonu: METADON, NORMETADON, LEWOMETADYL

• pochodne pentanolu: PROPOKSYFEN, LEWOPROPOKSYFEN

• pochodne fenantylu: ALFENTANYL, FENTANYL, LOFENTANYL, SUFENTANYL, RAMIFENTANYL

leki agonistyczne o słabych właściwościach antagonistycznych

leki antagonistyczne o słabych właściwościach agonistycznych

leki antagonistyczne

NARKOTYCZNE LEKI P/BÓLOWE O DZIAŁANIU AGONISTYCZNYM

MORFINA

Działanie morfiny

1. Ośrodkowe

1. przeciwbólowe

• w bólach ostrych i przewlekłych, skuteczniejsza w zwalczaniu bólu ciągłego (np. nowotworowego); oporne na działanie morfiny są bóle neuropatyczne i wzgórkowe

• nasilenie działania przeciwbólowego jest proporcjonalne do zastosowanej dawki:

bóle o miernym nasileniu zanoszone są przez dawki 5-10mg

bóle dokuczliwe, wymagają większych dawek 15-20mg

• działanie swoiste - występuje bez utraty świadomości i braku zaburzeń innego rodzaju czucia np. dotyku, czucia ciepła, zimna

2. przeciwkaszlowe

Działanie jest wynikiem depresyjnego wpływu morfiny na ośrodek kaszlu rdzenia przedłużonego (między działaniem na ośrodek oddechowy i kaszlu nie ma związku)

Wykorzystywanie działania przeciwkaszlowego jest ograniczone do nielicznych przypadków suchego kaszlu, zwłaszcza uporczywie się utrzymującego o charakterze odruchowym (zranienie opłucnej przy złamaniu żeber)

3. przeciwlękowe, uspokajające

Działanie to objawia się poprzez: senność, utrudnienie koncentracji, spowolnienie procesów myślenia, zmniejszenie aktywności fizycznej, w sprzyjających okolicznościach może wystąpić sen, przy zastosowaniu dużych dawek występuje stan zbliżony do znieczulenia ogólnego.

Na działanie uspokajające rozwija się tolerancja, stąd u osób uzależnionych jest ono słabo zaznaczone.

4. euforyzujące i wywołujące dysforię

DYSTROFIA - stan obniżonego nastroju przebiegający z agresywnością i podwyższonym poziomem lęku; oprócz uczucia niepokoju, występują nudności i wymioty towarzyszące początkowym dawkom morfiny;

EUFORIA - stan nieuzasadnionego dobrego samopoczucia z podwyższeniem nastroju, zmniejszeniem zdolności odbierania przykrych bodźców oraz zaostrzeniem doznań zmysłowych; występuje po jednorazowym podaniu u osób przewlekle chorych lub przy wielokrotnym podawaniu

Euforia występuje przy podaniu morfiny pozajelitowo gdy następuje szybki wzrost stężenia morfiny i jej dostęp do mózgu. Po podaniu doustnym euforia nie występuje (brak uzależnienia!).

5. depresyjnie na ośrodek oddechowy

Depresja ośrodka oddechowego spowodowana jest obniżeniem wrażliwości neuronów ośrodka oddechowego na ciśnienie dwutlenku węgla. Pod wpływem opoidów czynność oddechowa się zwalnia i spłuca.

Działanie depresyjne na czynność oddechową występuje już w dawkach leczniczych, jeśli jednak nie współistnieją inne czynniki to staje się ono widoczne dopiero w dawkach toksycznych.

Ból antagonizuje depresję oddechową. Podczas znoszenia bólu znoszone jest także jego działanie antagonistyczne na depresję oddechową co powoduje porażenie ośrodka oddechowego w dawkach leczniczych.

6. wymiotnie i p/wymiotnie

Działanie dwufazowe:

1. przy pierwszorazowym podaniu dochodzi do pobudzenia ośrodka wymiotnego z wystąpieniem nudności i wymiotów

2. w późniejszym okresie stosowania dochodzi do zahamowania ośrodka wymiotnego. W tym okresie wywołanie wymiotów zarówno odruchowych jak i wskutek bezpośredniego pobudzenia ośrodka wymiotnego jest utrudnione.

Zjawisko dwufazowego działania morfiny jest wykorzystywane w praktyce następująco: podaje się wstępną dawkę leku: zbyt małą, aby wywarła działanie wymiotne ale dawka ta po pewnym czasie działa hamująco na ośrodek wymiotny, stąd zapobiega nudnościom i wymiotom mogącym towarzyszyć właściwej dawce p/bólowej.

7. obniżenie progu drgawkowego

-- mechanizm tego działania związany jest z hamowaniem przekaznictwa GABA-ergicznego

-- działanie to występuje przy: stosowaniu bardzo dużych dawek, czynnikach sprzyjających (osoba chora na padaczkę)

-- metabolity opioidów działają silnej niż ich związki macierzyste.

8. działanie na układ neuroendokrylny

wzrost: hormonu antydiuretycznego (ADH, wazopresyna)

prolaktyna

spadek: GnRH: folikulostymulina (FSH), hormon luteunizujący (LH), tyreotropina (TSH)

CRH: ACTH

Morfina w sposób złożony wpływa na uwalnianie ACTH: hamuje uwalnianie ACTH pod wpływem czynników stresowych, natomiast w czasie wymiotów wywołanych podaniem opioidów wydzielanie ACTH jest nasilone

9. zwężanie źrenicy

-- Działanie to ma charakter ośrodkowy - pobudzenie jądra dodatkowego nerwu okołoruchowego.

-- Nie rozwija się tolerancja (charakterystyczne zwężenie źrenic u osób uzależnionych)

2. Obwodowe

1. wzrost napięcia mięśni gładkich

Dochodzi do wzrostu napięcia mięśni gładkich, z wyjątkiem mięśni gładkich naczyń krwionośnych i macicy:

• skurcz odźwiernika - przedłużone przebywanie treści pokarmowej w żołądku

• zwiększenie napięcia mięśni okrężnych jelit - zahamowanie czynności propulsacyjnej i występowanie zaparć spastycznych. Ten rodzaj działania wykorzystuje się w leczeniu biegunek.

• skurcz zwieracza bańki wątrobowo-trzustkowej - wzrost ciśnienia w drogach żółciowych. W kolkach wątrobowych zastosowanie samej morfiny jest przeciwwskazane. Działanie to częściowo znosi atropina lub inne silne leki spazmolityczne

• skurcz zwieracza pęcherza, mięśni moczowodu - utrudnione oddawanie moczu. Ograniczenia takie same jak do kolek wątrobowych.

Wszystkie leki opioidowe wywierają działanie zapierające na drodze

• pośredniej -- hamowanie przekaznictwa cholinergicznego w mięśniach podłużnych (dokładniej w zwojach śródściennych) przewodu pokarmowego na drodze zmniejszania ilości acetylocholiny uwalnianej z synaps cholinergicznych. Powoduje to osłabienie lub zniesienie skurczów podłużnych perystaltycznych i zaparcie

• bezpośredniej -- pobudzenie receptora μ powoduje jednocześnie nasilenie skurczów mięśni okrężnych i nadaje zaparciu po opioidach charakter spastyczny, czasami może dojść nawet do bolesnych skurczów jelit.

1. wzrost uwalniania histaminy

Uwalnianie histaminy powoduje skurcz oskrzeli, nieznaczne rozszerzenie naczyń i obniżenie ciśnienia tętniczego, odczyny skórne (świąd, pokrzywka)

2. zmniejszenie skurczów macicy, przedłużenie porodu

Opioidy hamują czynność skurczową, wydłużając poród. Przenikają przez barierę łożyskową, wywołując depresję oddechową noworodków.

Objawy niepożądane

• osłabienie czynności oddechowej

• dysforia

• nudności, wymioty

• zawroty głowy, zaburzenia orientacji

• wzrost ciśnienia w drogach żółciowych i moczowych

• zaparcia

• drgawki

• świąd i przekrwienie w miejscu podania

• pocenie się, suchość w jamie ustnej

• depresja - późny objaw uboczny

Przeciwwskazania

• dzieci i niemowlęta - nie w pełni sprawna bariera krew - mózg

• osoby ze zmniejszoną wydolnością oddechową (rozedma, dychawica oskrzelowa)

• upośledzenie czynności wątroby

• wrzodziejące zapalenie jelita grubego

• kolba wątrobowa, nerkowa

• przerost gruczołu krokowego - może powodować ostry bezmocz

• niewydolność kory nadnerczy i niedoczynność tarczycy

• chorzy z zaburzeniami emocjonalnymi, chorzy na nerwice - duże ryzyko uzależnienia

• chorzy z urazami głowy

• kobiety w ciąży i w okresie laktacji (środki łagodzące bóle porodowe - hamują czynność porodową i łatwo przenikają przez łożysko)

Wskazania

• zwalczanie bólu: bóle ostre i przewlekłe o znacznym nasieleniu

• ostry obrzęk płuc

• bóle towarzyszące zawałowi mięśnia sercowego

• bóle nowotworowe

Farmakokinetyka morfiny

• WCHŁANIANIE:Wchłania się z przewodu pokarmowego ( wchłanianie niepełne i powolne ) na drodze dyfuzji biernej ( wchłanianie zależne od ilości wolnej morfiny ). Duże różnice osobnicze-wchłanianie od 15 do 70 % ( lepiej wchłaniają się pochodne morfiny np. kodeina )

• CZAS DZIAŁANIA: Zależny od drogi podania.

- dożylnie- po 20-30 min się objawia się efekt, trwa do 2 h

- podskórnie lub domięśniowo- 60-90 min, trwa 4-5 h

- podpajęczynówkowo, nadtwardówkowo, międzykręgowo- można stos. znacznie mniejsze dawki, efekt utrzymuje się długo ( 12-48h albo dłużej )

- doustnie- podaje się rzadko, z uwagi na słabe i niepewne działania i konieczność stosowania dużych dawek ( 8-10 x wieksze niż dla pozajelitowego ) z powodu efektu pierwszego przejscia wątrobowego i jelitowego i kumulacji metabolitów

• BIOTRANSFORMACJA: W wątrobie, sprzęgana z kwasem glukuronowym do dwóch metabolitów: 3-glukuronidu(nieczynny) i 6-glukuronidu ( silniejsze właściwości p/bólowe niż morfina, ulega kumulacji co jest wykorzystywane w podaniu doustnym u osób z bólami nowotworowymi ), wydalane z moczem

TOLERANCJA- zmniejszenie wrażliwości organizmu na kolejne dawki substancji uzależniającej, trzeba stosować coraz większe dawki; Rozwija się najpóźniej po 3 tyodniach ciągłego podawania. Rozwój tolerancji na działanie p/bólowe hamują antagoniści receptora glutaminergicznego NMDA.

• Tolerancja rozwija się SZYBKO na : działanie euforyzujące, p/bólowe, p/kaszlowe

• Tolerancja rozwija się WOLNO na: działanie depresyjne na ośrodek oddechowy

• Tolerancja NIE rozwija się na : działanie zwężające źrenicę, kurczące mięśnie gładkie

ZALEŻNOŚCI PSYCHOFIZYCZNE

• Zależność fizyczna- przymus stosowania leku w celu zapobieżenia zespołowi abstynencji, organizm przyzwyczaja się, przestawia metabolizm. Zdolność do wywoływania uzależnienia fizycznego przez dany lek zależy od : zdolności do wywoływania euforii, szybkości rozwoju tolerancji na działanie euforyzujące,toksyczne, zdolności do zapobiegania objawom abstynencji, właściwości fizykochemicznych substancji i farmakokinetycznych.

• Zależność psychiczna- niepohamowane pragnienie euforii, u chorych-występuje rzadko

ZESPÓŁ ABSTYNENCJI- rozwija się u osób uzależnionych po nagłym odstawieniu leku lub też zastosowaniu farmakologicznego antagonisty

OBJAWY : bezsenność, dysforia, łzawienie, katar, biegunki, roszerzenie źrenicy, uporczywe ziewanie, podwyższenie ciśnienia tętniczego, ból i drżenie mięśniowe, majaczenie, drgawki,, zapaść, gęsia skórka. Nieleczony- śmierć.

SYNTETYCZNE POCHODNE

	DZIAŁANIE I ZASTOSOWANIE	FARMAKOKINETYKA, DAWKOWANIE	OBJAWY NIEPOŻĄDANE
LEWORFANOL	właściwości farmakologiczne pokrywają się z właściwościami morfiny p/bólowo	lepiej niż morfina wchłania się z przewodu pokarmowego dawka przeciwbólowa równoważna 10mg morfiny wynosi 2mg leworfanolu przy podaniu pozajelitowym
DEKSTROFAN	p/kaszlowo	dawka 15-20mg, podawany doustnie
PETIDYNA	-- działanie ośrodkowe - jak morfina -- działanie obwodowe - różnice wypływające z właściwości cholinolitycznych: słabsze działanie kurczące mięśnie gładkie dlatego: nie powoduje znacznego podwyższenia ciśnienia w drogach żółciowych - może być stosowana do zwalczania bólów w kolkach żółciowej i nerkowej nie ma silnego działania zapierającego, nie jest stosowana jako lek p/biegunkowy Brak hamującego wpływu na czynność skurczową macicy w czasie porodu, nie wydłuża czasu trwania porodu Słabe działanie p/kaszlowe Nie kurczy źrenic (poza ciężkim przedawkowaniem), u osób uzależnionych występuje rozszerzenie źrenic znoszenie bólu we wszystkich przypadkach w których istnieją wskazania do podawania opioidów (bóle nowotworowe, urazy, obrzęk płuc, kolka wątrobowa i nerkowa); najczęściej jako lek p/bólowy w bólach okołoporodowych i podczas zabiegów chirurgicznych	Dobrze wchłania się z podania podskórnego i domięśniowego, działanie p/bólowe występuje po ok.10-15 minutach, efekt przeciwbólowy utrzymuje się ok.2-4 godzin słabo przenika przez łożysko depresja oddechowa noworodków jest słaba, może być stosowana w łagodzeniu bólów porodowych ulega kumulacji nie może być stosowana długotrwale, kumulacje norpetidyny wywołujące drgawki
DIFENOKSYLAT	-- silne działania zapierające (silniejsze od morfiny) -- może wywierać działanie ośrodkowe jeśli zostaną przekroczone dobowe dawki w objawowym leczeniu biegunek p/biegunkowo	bardzo słabo rozpuszcza się w wodzie ale mimo to lek częściowo wchłania się z przewodu pokarmowego słabo przenika do ośrodkowego układu nerwowego małe prawdopodobieństwo wywołania depresji oddechowej u dzieci dobowe dawki w leczeniu biegunek 5-20 mg/24h	istnieją przypadki uzależnienia (dodaje się siarczanu atropiny, który powoduje po przyjęciu zbyt dużej ilości leku objawy niepożądane (zamglone widzenie, suchość) i to ma zniechęcić do nadużywania leku
LOPERAMID	-- silne działania zapierające (40-50 razy silniejsze od morfiny) -- tolerancja na działanie zapierające rozwija się bardzo wolno p/biegunkowo (leczenie biegunki ostrej i przewlekłej, choroby zapalne jelit)	bardzo słabo rozpuszcza się w wodzie, upośledzone wchłanianie leku z przewodu pokarmowego bardzo słabo przenika do ośrodkowego układu nerwowego małe prawdopodobieństwo wywołania depresji oddechowej u dzieci dobowe dawki 4-8mg, maksymalna 16mg/24h	bolesne skurcze jelit; nie istnieje prawdopodobieństwo wywołania zależności (u ludzi bardzo duże dawki, większe od terapeutycznych nie wywołują euforii)
TILIDYNA	silne działanie przeciwbólowe	działanie przeciwbólowe utrzymuje się 3-5 godzin	wywołuje zależność fizyczną, stosowany w preparatach z naloksonem (zabezpieczenie przed pozajelitowym nadużywaniem)
METADON	--właściwości farmakologiczne pokrywają się z właściwościami morfiny; -- stosując doustnie metadon nie dopuszcza się do wystąpienia objawów abstynencji, jednocześnie zostaje zniesione euforyzujące działanie morfiny podanej dożylnie przejście z zależności niekontrolowanej na kontrolowana zależność metadonową -- nie upośledza procesów poznawczych ze względu na rozwój tolerancji na jego działanie sedatywne leczenie zależności morfinowej i heroinowej, p/bólowo (leczenie drugiego rzutu w bólach okołooperacyjnych i nowotworowych)	dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego działanie przeciwbólowe równie silne po podaniu doustnym i pozajelitowym silnie wiąże się z białkami osocza krwi, ma długi okres półtrwania (55h) i przy wielokrotnym podawaniu wykazuję tendencję do kumulacji wykorzystywane w leczeniu zespołu abstynencji u osób uzależnionych od opioidów
LEWOMETADYL	leczenie zależności morfinowej i heroinowej	długi okres półtrwania wykorzystywane w leczeniu zespołu abstynencji u osób uzależnionych od opioidów, podawany raz na 3 dni powolny rozwój działania trudności w początkowym okresie leczenia
NORMETADON	lek przeciwkaszlowy		niebezpieczeństwo wystąpienia zależności większe niż w przypadku kodeiny
PROPOKSYFEN	-- odmiana prawoskrętna - słabe p/bólowe (90-120 mg odpowiada 60mg kodeiny) -- odmiana lewoskrętna - p/kaszlowe	stosowany wyłączenie doustnie ze względu na nasilone miejscowe działanie drażniące po podaniu pozajelitowym wykazuje synergizm z NLPZ i paracetamolem	niewielkie niebezpieczeństwo wystąpienia zależności fizycznej
FENTANYL	-- bardzo silne działanie i krótkotrwałe działanie p/bólowe (równoważne dawki ok.80-krotnie mniejsze od dawek morfiny) -- nie uwalnia histaminy stosowany w anestezjologii, stosowany w dużych dawkach powoduje pełną analgezję i utratę świadomości; stosowany jako przeciwbólowy w zawale mięśnia sercowego	gwałtownie zachodzące procesy dystrybucji działanie przeciwbólowe po podaniu pozajelitowym pojawia się bardzo szybko biologiczny okres półtrwania wynosi 3,5h ale działanie przeciwbólowe utrzymuje się krótko 30-60 minut; po wielokrotnym podaniu lub po bardzo dużych dawkach wydłuża się czas działania przeciwbólowego (z jednoczesnym wydłużeniem okresu depresji czynności oddechowej i dz.uspakajającego) szybko --- 30-60 minut	łączony z: NALOKSONEM (zniesione działanie depresyjne i euforyzujące, zniesiona sztywność mięśniowa) DROPERIDOL (zmniejszenie dawek fentanylu, działanie p/wymiotne) krótkotrwała depresja ośrodka oddechowego, działanie euforyzujące (jak morfina), zazwyczaj nie powoduje zaburzeń ze strony układu krążenia, sztywnowność mięśniowa (niekiedy wymagająca środków zwiotczających)
ALFENTANYL	-- bardzo silne działanie p/bólowe (słabszy od fentanylu, w stosunku do fentanylu równoważne dawko p/bólowe są 3-4 krotnie większe) -- nie uwalnia histaminy środek przeciwbólowy stosowany w chirurgii (średnie oraz krótkotrwałe zabiegi chirurgiczne)	gwałtownie zachodzące procesy dystrybucji i redystrybucji szybko i bardzo krótko działający po podaniu dożylnym alfentanyl gwałtownie zanika z surowicy krwi co tłumaczy krótkie okresy półtrwania mała objętość dystrybucji wynikająca z małej litofilności kilka minut --- kilkanaście minut	depresja czynności oddechowej (30-50 minut), zwolnienie czynności serca, obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego (na skutek zmniejszenia oporu obwodowego w dużym krążeniu) przy jednoczesnym wzroście ciśnienia i oporów w małym krążeniu, zwiększenie stężenia STH, ADH, kortyzolu, noradrenaliny, adrenaliny
SUFENTANYL	-- działanie p/bólowe (szybkie i krótkotrwałe) (silniejszy od fentanylu, w stosunku do fentanylu równoważne dawko p/bólowe są 5-10 krotnie mniejsze) -- nie uwalnia histaminy -- przeciwdziała zwyżkom ciśnienia w czasie trwania zabiegu, przy stosowaniu leku rzadziej zachodzi konieczność stosowania leków hipotensyjnych; wywiera zróżnicowane działanie na wywołane zabiegiem chirurgicznym zmiany w wydzielaniu wewnętrznym: przeciwdziała zwiększeniu stężeń hormonu wzrostu, antydiuretycznego, natomiast zwiększa stężenie noradrenaliny, adrenaliny i dopaminy (działania te utrzymują się w czasie zabiegu jak i po operacji) lek znieczulający; uśmierzanie bólu po operacjach na klatce piersiowej, ortopedycznych, cesarskim cięciu; pomocniczo w znieczulaniu przedoperacyjnym	silna lipofilność, podlega gwałtownej dystrybucji do tkanek i narządów szybko - 15-30 minut	depresja czynności oddechowej, nie wpływa na układ krążenia, opóźnia opróżnianie żołądka, podnosi ciśnienie w drogach żółciowych, długotrwałe stosowanie prowadzi do pełnej zależności psychofizycznej
LOFENTANYL	-- bardzo silne działanie przeciwbólowe (silniejszy od fentanylu, w stosunku do fentanylu równoważne dawko p/bólowe są 20- krotnie mniejsze) zwalczanie bólów nowotworowych	silna lipofilność, podlega gwałtownej dystrybucji do tkanek i narządów, w tym również do tkanki mózgowej działanie przeciwbólowe występuje bardzo szybko (w ciągu kilkunastu sekund) i ze względu na powolną redystrybucję utrzymuje się długotrwale (do 20 godzin) b.szybko (kilka sekund) --- do 20godzin
REMIFENTANYL	-- p/bólowo -- pod względem farmakodynamicznym ma wszystkie zalety (silne działanie przeciwbólowe) jak i wady (przede wszystkim depresyjny wpływ na czynność oddechową) idealny analgetyk śródoperacyjny - podtrzymanie znieczulenia ogólnego podczas zabiegów chirurgicznych	Bardzo szybki okres osiągania „równowagi stężeń” we krwi i kompartymencie docelowym (1-1,5 minuty) - bardzo szybkie występowanie działania. Równie krótki okres półtrwania, niezależny od dawki i czasu trwania wlewu - zaprzestanie wlewu 10 minut przed planowanym zakończeniem zabiegu powoduje pełny powrót do świadomości i czucie bólu.

NARKOTYCZNE LEKI P/BÓLOWE O DZIAŁANIU ANTAGONISTYCZNYM

Leki czysto antagonistyczne: pozbawione są działania przeciwbólowego i depresyjnego wpływu na czynność oddechową. Znoszą one objawy przedawkowania grupy 1 i 2.
NALOKSON	NALMEFEN
Znosi objawy przedawkowania alkaloidów fenantrenowych opium oraz pochodnych benzomoranu Nie wchłania się z przewodu pokarmowego i musi być stosowany pozajelitowo Znosi depresję oddechową wywołaną przez inne leki niż opioidy Nie powoduje dysforii i objawów psychomimetycznych Nie wywołuje zależności fizycznej Stosowany jest również w zwalczaniu depresji oddechowej noworodków i w zwalczaniu wymiotów apomorfinowych W dużych dawkach hamuje przewodnictwo Gaba-ergiczne co powoduje obniżenie progu pobudliwości drgawkowej Zwiększa stężenie FSH, LH, ACTH	Pochodna naloksanu Ma względnie długi okres półtrwania eliminacji 10-11 godzin Po domięśniowym i podskórnym podaniu niemal całkowicie się wchłania, c max występuje po 2,3 godzinach, a stężenie terapeutyczne po 5-15 minutach W przeciwieństwie do naloksanu wchłania się również po podaniu doustnym W 45 % wiązany jest z białkami, metabolizm zachodzi w wątrobie Zastosowanie - podobne do naloksanu

NARKOTYCZNE LEKI P/BÓLOWE O DZIAŁANIU MIESZANYM

LEKI AGOANTAGONISTYCZNE

Są agonistami receptorów opioidowych.

Działanie antagonistyczne warunkuje mniejsze właściwości uzależniające niż opioidów, które są czystymi agonistami oraz ograniczenie siły działania p/bólowego i depresyjnego na ośrodek oddechowy, które po przekroczeniu pewnej dawki dla każdego preparatu nie ulegają nasileniu.

Działania niepożądane: takie jak pochodne alkaloidów opium. Stosowane w dawkach leczniczych wywołują ponadto:

• Objawy psychomimetyczne ( omamy, niepokój ) z wyj. Buprenorfiny- te objawy nasilaja się przy dużych dawkach

Jednak wystapienie zależności fizycznej po stosowaniu leków tej rupy jest wielokrotnie mniejsze niż przy stosowaniu czystych agonistów!!!

PODZIAŁ:

• POCHODNE BENZMORFANU

• PENTAZOCYNA- słabo antagonistycznie (receptor kappa i mi), działa słabiej niż morfina

- p/bólowo doustnie i pozajelitowo

- efekt pułapki

- zwiększa wydz. amin katecholowych - zwiększa ciśnienie i czynność serca

- objawy niepożądane jak morfina z wyj: hamowania czynności porodowej i słabiej kurczy mięśnie gładkie

- bardzo słabe właściwości uzależniające

- po przedawkowaniu tylko NALOKSON

• POCHODNE FENANTRENU

• BUPRENORFINA- silnie p/bólowo ( silniej niż morfina ), silny antagonista ( 3x silniej na receptor mi niż nalokson- to działanie nie jest wykorzystywane)

- przy podaniu pozajelitowym depresja ośrodka oddechowego nie ulega pogłębieniu po zastosowaniu dawki > niż 0,2 mg

- przy podaniu doustnym w dużych dawkach znosi działanie euforyzujące

- stosowana w połączeniu z naloksonem w leczeniu uzależnień od heroiny i innych opioidów

- nie powoduje objawów psychomimetycznych

• BUTORFANOL- silniej p/bólowo niż morfina

- słabo wchłania się z przewodu pokarmowego dlatego stosowany wyłącznie pozajelitowo

- stosowany w premedykacji i jako środek znieczulenia ogólnego

• NALBUFINA- p/bólowo, w stopniu zbliżonym do morfiny

- stosowana wyłącznie pozajelitowo jako lek p/bólowy w umiarkowanych i silnych bólach i podczas operacji

• TRAMADOL- p/bólowo podobnie do pentazocyny ( słabo )

- doustnie i pozajelitowo w umiarkowanych, silnych i przewlekłych bólach i w premedykacji

- działa silnie uspokajająco

- nie hamuje perystaltyki i znikome ryzyko uzależnienia

LEKI ANTAGOAGONISTYCZNE

- działanie p/ bólowe nie wykorzystywane ze względu na silne dysforyczne i psychomimetyczne działanie dawek niezbędnych do uzyskania analgezji

- właściwości antagonistyczne są wykorzystywane w lecznictwie w celu: znoszenia depresji ośrodka oddechowego, znoszenia zaburzeń świadomości, czynności oddechowej u noworodków,nudności i wymiotów- powodowanych przez opioidy, ponadto mają działanie p/kaszlowe, uspokajające

- mogą powodować ciężki zespół odstawieniowy u uzależnionych

Są to :

• NALORFINA

• LEWALORFAN

• NALTREKSON- działa podobnie do naloksonu, długi okres działania,stosowany w celu leczenia uzależnień po heroinie,morfnie i alkoholu

pośrednio

bezpośrednio

Droga rdzeniowo - wzgórzowa

Szlak boczny i przyśrodkowy

Przełączenie na 2 neuron

Schemat z wykładu:

Neuron czuciowy

Rogi tylne rdzenia kręgowego

Drugi koniec rdzenia kręgowego

Wzgórze

-gównie jądra brzuszne

-także do jąder środkowych i śródblaszkowych

Kora mózgowa

Jak wyżej

jak

---