fakultet 45

NOWF. LEKI NA BAZIF. CISPLATYNY 533

tostatykami o odmiennym działaniu ubocznym (winblastyna, cyklofosfamid, bleomycyna) [5].

W kwadratowym kompleksie ds-DDP (rys. 1A) można wyróżnić dwa różne typy ligandów: inertne ligandy aminowe oraz labilne ligandy anionowe. Wpływ ligandów anionowych na aktywność biologiczną leku badano dla związków typu ris-Pt(NH₃)₂X₂. Podstawienie wielu różnych ligandów pozwoliło ułożyć je w szereg względnej labilności:

NO3 > H_zO > CP > Br" > I" > Ni > SCN“ > NOi-

Najlepsze efekty lecznicze uzyskano dla kompleksów o umiarkowanie la-bilnych ligandach: Cl^-, Br^-. Ligandy bardziej labilne (NOi, H₂0) tworzą związki bardziej toksyczne, silniej związane ligandy natomiast, np. SCN^-, dostarczają kompleksów nieaktywnych. Warunek umiarkowanej labilności jest logiczny, lek bowiem powinien być w takim stopniu inertny, by nie został związany przed dotarciem do miejsca przeznaczenia, i dostatecznie labilny, by mógł reagować z odpowiednim receptorem. Wpływ ligandów obojętnych badano na dichlorkowych kompleksach typu ds-PtCl₂Am₂, gdzie Am to: aminy alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne oraz heterocykliczne. Wydaje się, że ta grupa ligandów wywiera decydujący wpływ na działanie biologiczne, gdyż niekiedy nawet niewielka zmiana w strukturze aminy powoduje drastyczny skok w aktywności antynowotworowej lub toksyczności związku [3].

Podsumowując, należy stwierdzić, że w celu uzyskania pożądanego efektu konieczne wydaje się utrzymanie geometrii cis dwóch ligandów aminowych (symetrycznych lub niesymetrycznych, chelatujących lub jednomiejscowych) mających przynajmniej jedną grupę NH. Wymagana jest ponadto obecność umiarkowanie związanego liganda anionowego, wykazującego, w porównaniu z aminą, słabszy efekt trans [6, 7],

DYSTRYBUCJA LEKU W ORGANIZMIE.

RECEPTORY

Podawana w iniekcjach dożylnych cisplatyna powinna, ze względu na wysokie stężenie jonów chlorkowych w osoczu (ok. 0,1 M), wykazywać odpowiednią bierność. Jednak część wprowadzonego leku, ulegając reakcjom hydrolizy (rys. 2) i deprotonacji, wiąże się z białkami surowicy i w znacznym stopniu jest usuwana z organizmu (do 70% w ciągu pierwszych 24 h) [3] (rys. 3). Pozostała część, w nie zmienionej formie transportowana przez krew, przenika w transporcie biernym (kompleks obojętny) przez błony komórkowe różnych organów, w tym również komórek nowotworowych [8]. Czas retencji leku jest różny dla poszczególnych organów i obniża się w kolejności: nerki > wątroba > płuca > narządy płciowe > śledziona > pęcherz > nadnercza > okrężni-ca > serce > trzustka > jelito cienkie > skóra > żołądek > mózg [9].