fakultet 48

536 R. WYSOKIŃSKI

Rys. 5. Prawdopodobne struktury związków koordynacyjnych zcisplatyną: A — produkty jedno-micjscowej wymiany, B — chclaty wcwnątrzniciowc, C — kompleksy międzyniciowe [5]

dzo powoli. Zauważono ponadto, że fragmenty DNA zawierające wiązania wewnątrzniciowe (ang. 1,2 intr astr and cross-linking) usuwane są z tą samą szybkością zarówno w komórkach wrażliwych, jak i opornych na działanie leku. Szybko też eliminowane są jednopodstawione addukty lek-DNA (ok. 75% zostaje usunięte w pierwszych 24 godzinach po podaniu leku [3]). Uwzględnienie kluczowej roli mechanizmów naprawczych DNA w uzyskiwaniu odpowiednich efektów leczniczych predystynuje, jako wiodącą, hipotezę, że to właśnie sieciowanie międzyniciowe (rys. 5C) jest głównie odpowiedzialne za cytotoksyczność cisplatyny. Jak dotąd, żadna z tych hipotez nie znalazła ostatecznego potwierdzenia, żadna też nie została definitywnie odrzucona.

Skutkiem koordynacji cisplatyny do DNA jest lokalne zaburzenie w strukturze podwójnej helisy DNA. Zmianie ulega m.in. specyficzne oddziaływanie występujące między równolegle ułożonymi zasadami azotowymi, tzw. stacking. Selektywność w atakowaniu przez cisplatynę komórek nowotworowych częściej niż komórek normalnych jest tłumaczona zaburzeniami pewnych enzymów naprawczych w komórkach transformowanych nowotworowo. Zasadniczym efektem leczenia tym preparatem jest wstrzymanie syntezy DNA w komórkach nowotworowych [13].

EFEKTY UBOCZNE. NEFROTOKSYCZNOŚC

Testy przeprowadzone na zwierzętach doświadczalnych oraz wyniki badań klinicznych wykazały znaczące, niekorzystne efekty uboczne stosowania cisplatyny. Stwierdzono, że c/s-DDP zaburza prawidłową funkcję nerek oraz narządu słuchu, powoduje ponadto nudności i wymioty [5]. Lek działa również niekorzystnie na układ krwiotwórczy [4], Z powodu tych szkodliwych działań ubocznych podjęto próby ustalenia korelacji między strukturą związku a jego własnościami terapeutycznymi oraz toksycznością.

Reszty naturalnych aminokwasów mogą zawierać trzy różne formy dono- , ra siarkowego: donor tiolowy (sulfhydrylowy) występujący w cysteinie, donor [