higiena2

88 Podstawy ekotoksykologii

Końcowym etapem rozwoju nowotworu jest progresja, czyli „zczłośliwienic komórek'’.

Przedmiotem niniejszego rozdziału będą różnorodne substancje chemiczne wpływające mutagennie na komórki organizmu ludzkiego, zwiększając liczbę komórek nieprawidłowych, a więc potencjalnych „ognisk” nowotworu. Są one zarazem kan-cerogenami chemicznymi. Przedstawione zostaną również przypuszczalne mechanizmy ich kancerogennego działania oraz substancje chemiczne o działaniu antymuta-gennym i antykancerogcnnym.

W środowisku życia człowieka powszechne są czynniki kancerogenne natury chemicznej. Środowisko w tym kontekście dotyczy zarówno gleby, wody i powietrza, jak i płodów rolnych oraz żywności, a także sposobu życia, ekspozycji zawodowej oraz praktycznie wszystkich aspektów życiowej relacji człowieka z otoczeniem. Rzadko zdarza się. że człowiek jednorazowo przyjmuje dużą dawkę kanccrogenu, znacznie częściej natomiast jest narażony na działalność kilku tego rodzaju czynników jednocześnie. Ponadto pewne substancje rakotwórcze są kumulowane w organizmie.

^f~~—......

Aby zminimalizować prawdopodobieństwo wystąpienia choroby nowotworowej, należy z jednej strony poznać substancje kancerogenne - czynniki zdolne do przekształcenia komórki prawidłowej w nowotworową, z drugiej zaś czynniki przeciwdziałające jej.

Chemiczne czynniki mutagenne mogą modyfikować DNA bezpośrednio lub po przekształceniach metabolicznych w komórce, powodując błędy w replikacji DNA, (oddziałują na aparat rcplikacyjny).

Do czynników odpowiedzialnych za wywołanie mutacji w cząsteczce DNA i w konsekwencji do zainicjowania procesu kanccrogcnczy należą takie substancje chemiczne, jak: metale ciężkie, węglowodory wielopierścieniowe (np. bcnzo(a)pircn, antracen),pochodne organiczne chloru (czterochlorek węgla, chloroform, chlorek winylu, pestycydy - np. DUT),pochodne azotowe (naftyloamina. nitrozoaminy), wolne rodniki tlenowe.

Tlen cząsteczkowy w różnych układach biologicznych komórki może być przekształcony do jego reaktywnych form-wolnych rodników tlenowych (OT rodnik ponadtlenkowy, OH’ - rodnik wodorotlenkowy (hydroksylowy). H₂0₂ - nadtlenek wodoru). Sąonc odpowiedzialne za toksyczne działanie tlenu w komórce. Uszkodzenia wewnątrzkomórkowe spowodowane obecnością reaktywnych form tlenu dotyczą ich utleniającego działania na DNA i lipidy. Wolne rodniki tlenu zapoczątkowują kaskadową pcroksydację lipidów. F.fcktcm tego procesu jest tworzenie wiciu organicznych wolnych rodników, a także aldehydu dimalonowcgo, reagującego z. aminokwasami wielu białek strukturalnych i enzymatycznych. Wolne rodniki tlenowe indukują również uszkodzenia w cząsteczce DNA. Liczne związki chemiczne, poprzez aktywację układów enzymatycznych, biorą udział w tworzeniu aktywnych form tlenu w komórce, np. znany kanccrogcn B(a)P ulega szeregowi przemian, któremu towarzyszy m m wytwarzanie wolnych rodników.

Spośród innych, reakcją do powstawania endogennych mutagenów i kanccroge-nówjest reakcja między drugorzędowymi aminami oraz azotynami, zachodząca i/i vivo w kwaśnym środowisku żołądka. Powstające N-nitrozopochodnc stanowią grupę kan-

Mutagenne i kancerogenne działanie ksenobiotyków 89

cerogenów, spośród których przetestowano 300. Stwierdzono, żc ponad 90% z nich wywołuje nowotwory u 40 gatunków zwierząt, w tym u naczelnych. Jest dobrze udokumentowane narażenie ludzi na czynniki nitrujące, takie jak azotyny, azotany i tlenki azotu (NO_x) znajdujące się w pożywieniu, dymie papierosowym i wodzie pitnej Związki te mogą być równocześnie syntetyzowane endogennie w reakcjach w komórkach bakteryjnych i zaktywowanych makrofagach. W konsekwencji endogenna reakcja nitrowania może wystąpić w wielu miejscach organizmu, tj. w jamie ustnej, żołądku, pęcherzu moczowym; np. reakcja NO_x z aminozwiązkami w płucach oraz synteza nitrozopo-chodnych w tych miejscach, gdzie ma miejsce infekcja lub stan zapalny.

Na etapie inicjacji procesu kancerogcnezy chemicznej dużą rolę odgrywa metabolizm wprowadzonej do organizmu substancji chemicznej. Pod wpływem enzymów (głównie systemu monooksygenaz) może nastąpić przekształcenie związku niekance-rogennego w kancerogenny metabolit lub może dochodzić do jego unicczynnienia w procesach detoksykacji.

Do chwili obecnej zidentyfikowano i skatalogowano ponad 13 min różnych wyprodukowanych substancji chemicznych. Tylko dla niewielu z nich prowadzono badania toksykologiczne: dla 30 wykazano, iż mogą zwiększać tyzyko chorób nowotworowych u człowieka. Trzeba wobec tego mieć świadomość, że większość wiadomości na temat rakotwórczości substancji chemicznych pochodzi z badań na zwierzętach i chociaż mogą one wskazywać na potencjalne zagrożenie dla człowieka, to jednak dokładne rozeznanie w tym względzie jest bardzo trudne. Wynika to z tego. że obserwuje się wyraźne zróżnicowanie nawet między poszczególnymi gatunkami zwierząt. Ponadto wicie prokanccro-genów wymaga metabolicznej aktywacji do tworzenia się rakotwórczego metabolitu -ostatecznej substancji rakotwórczej. Jeżeli u przedstawicieli jakiegoś gatunku nic ma systemu enzymatycznego aktywującego prokanccrogen. nic stanie się on rakotwórczy dla tego gatunku, aczkolwiek może on slanowąć silny czynnik rakotwórczy dla przedstawicieli innego gatunku. Obserwuje się także różnice stopnia rakotwórczości - substancje silnie oddziałujące na ludzi okazująsię słabymi kancerogcnami dla zwierząt (np. związki arsenu lub ich pochodne).

W Polsce nowotwmry złośliwe są przyczyną ok 18-20% wszystkich zgonów. Co najmniej od trzydziestu lat obserwuje się stale rosnącą zachorowalność na nowotwory wśród mężczyzn; ryzyko zachorowania na nowotwór, które w okresie powojennym było jednakowe u obu płci. jest obecnie o ok. 70% większe u mężczyzn Szczególnie szybki wzrost zachorowań w ostatnim trzydziestoleciu dotyczył raka pluć. który jest obecnie przyczyną 1/3 wszystkich zgonów na nowotwory wśród mężczyzn. Równolegle postępował wzrost zachorowań na raka krtani, pęcherza moczowego i trzustki podobnie jak raka płuc - w znacznym stopniu uwarunkowanych paleniem tytoniu W Polsce, podobnie jak w innych krajach, obserwuje się dość znaczne różnice regionalne w zachorowalności na nowotwory złośliwe. Szczególnie wysokie wskaźniki obserwuje się tu w województwach nadmorskich i w Polsce południowo-zachodniej. a najniższe - w rolniczych terenach Polski zachodniej. Przyczyny tego rodzaju zróżnicowania nic są znane; obok stylu życia (palenie papierosów, dicta, obyczajowość seksualna) istotne znaczenie może mieć stop.cń uprzemysłowienia, a także skażenia środowiska naturalnego.